PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Torisel 30 mg, koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje temsirolimusum 30 mg.

Po prvním zředění koncentrátu 1,8 ml rozpouštědla má vzniklý roztok koncentraci temsirolimusum 10 mg/ml (viz bod 4.2).

Pomocné látky se známým účinkem Ethanol

•  Jedna lahvička koncentrátu obsahuje 474 mg ethanolu, což odpovídá 394,6 mg/ml (39,46% w/v).
•  1,8 ml dodaného rozpouštědla obsahuje 358 mg ethanolu, což odpovídá 199,1 mg/ml (19.91% w/v).

Propylenglykol  Jedna lahvička koncenrátu obsahuje 604 mg propylenglykolu, což odpovídá 503,3 mg/ml (50,33% w/v).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, bez viditelných částic. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý až žlutý roztok, bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Renální karcinom

Přípravek Torisel je určen jako lék první volby k léčbě dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (renal cell carcinoma, RCC), kteří mají alespoň 3 ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů (viz bod 5.1).

Lymfom z plášťových buněk

Přípravek Torisel je určen k léčbě dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL), u kterých došlo k relapsu onemocnění a/nebo kteří jsou refrakterní na léčbu (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Tento léčivý přípravek musí být podáván pod dohledem lékaře zkušeného v používání protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování Pacientům se má podat intravenózně 25 mg až 50 mg difenhydraminu (nebo podobného antihistaminika) přibližně 30 minut před podáním každé dávky temsirolimu (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Torisel má pokračovat, dokud trvá klinicky příznivý účinek léčby nebo dokud se nedostaví nepřijatelné toxické účinky. Renální karcinom Doporučená dávka temsirolimu při léčbě pokročilého RCC je 25 mg podaných intravenózní infuzí během 30-60 minut, jednou za týden. Léčba případných nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení a/nebo snížení dávkování při léčení temsirolimem. Pokud daný nežádoucí účinek není zvládnutelný opožděným podáním dávky, může být dávka temsirolimu snižována o 5 mg/týden. Lymfom z plášťových buněk Doporučený režim dávkování temsirolimu při léčbě MCL je 175 mg podaných v průběhu 30-

až 60minutové infuze jednou za týden, po dobu 3 týdnů, s následným podáváním dávek 75 mg jednou

týdně v průběhu 30- až 60minutové infuze. Počáteční dávka 175 mg byla spojena se signifikantním výskytem nežádoucích účinků a vyžadovala u většiny pacientů snížení/odložení dávek. V současné době není známo, jak se podílí podávání počátečních dávek 175 mg na výsledné účinnosti.

Léčba nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení a/nebo snížení dávky temsirolimu podle pokynů v následujících tabulkách. Pokud reakce není zvládnutelná odložením dávek a/nebo optimálním léčebným postupem, měla by být snížena dávka temsirolimu podle níže uvedené tabulky „Úrovně snižování dávky“.

Úrovně snižování dávky

aV klinické studii u MCL bylo povoleno snížení dávky až o dvě úrovně na pacienta.

Úpravy dávek temsirolimu v závislosti na týdenním ANC a počtech trombocytů

a Po obnovení na ANC ≥1,0 x 109/l (1000 buněk/mm3) a na počet trombocytů ≥50 x 109/l (50 000 buněk/mm3), mají být dávky upraveny na nejbližší nižší úroveň dávky podle tabulky výše. Pokud se ANC po zavedení pacienta na novou nižší úroveň dávky neudrží na ANC >1,0 x 109/l a počet trombocytů na >50 x 109/l, příští nižší dávka má být podána až po úpravě jejich počtu. Zkratky: ANC = celkový počet neutrofilů.

Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není třeba žádná specifická úprava dávkování. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není doporučena úprava dávky. Temsirolimus se má používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Porucha funkce jater

Temsirolimus má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U pacientů s RCC a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje dávku upravovat. U pacientů s RCC a s těžkou poruchou funkce jater, kteří mají základní počet trombocytů

100 x 109/l, je doporučená dávka 10 mg intravenózně jednou týdně, podávaná infuzí během 30 až 60 min. (viz bod 5.2). U pacientů s MCL a lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje dávku upravovat. Temsirolimus se nesmí používat u pacientů s MCL a středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití temsirolimu u dětských pacientů pro indikace RCC a MCL. Temsirolimus nemá být podáván dětským pacientům k léčbě neuroblastomu, rhabdomyosarkomu nebo gliomu vysokého stupně malignity vzhledem k obavám o účinnost na základě dostupných údajů (viz bod 5.1). Způsob podání Přípravek Torisel je určen výhradně k intravenóznímu podání. Zředěný roztok musí být podáván intravenózní infuzí. Lahvička koncentrátu se musí nejprve zředit 1,8 ml dodaného rozpouštědla, abychom dostali koncentraci temsirolimu 10 mg/ml. Je třeba natáhnout požadované množství směsi temsirolimu a rozpouštědla (10 mg/ml) a poté jej rychle injikovat do injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Návod na ředění a přípravu léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na temsirolimus, na jeho metabolity (včetně sirolimu), na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání temsirolimu u pacientů s MCL se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Incidence a závažnost nežádoucích účinků jsou závislé na dávce. Pacienti, kteří dostali počáteční dávku 175 mg na týden k léčbě MCL, musí být pozorně sledováni pro následné rozhodnutí o snížení/odložení dávek.

Pediatrická populace Temsirolimus se nedoporučuje podávat dětským pacientům (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Starší pacienti Na základě výsledků studie fáze 3 u RCC mohou mít starší pacienti (věk 65 let) vyšší pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně edému, průjmu a pneumonie. Na základě výsledků studie fáze 3 u MCL mohou mít starší pacienti (věk 65 let) vyšší pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně pleurální efuze, úzkosti, deprese, insomnie, dyspnoe, leukopenie, lymfopenie, myalgie, artralgie, ztráty chuti, závratí, infekce horních cest dýchacích, mukozitidy a rýmy. Porucha funkce ledvin/selhání ledvin Protože vylučování temsirolimu ledvinami je zanedbatelné, nebyly provedeny žádné studie u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2 a 5.2). Temsirolimus také nebyl studován u pacientů, kteří jsou na hemodialýze.

• U pacientů s pokročilým RCC, léčených temsirolimem, a/nebo s již existující renální insuficiencí, bylo pozorováno renální selhání (včetně fatálních následků), (viz bod 4.8). Porucha funkce jater

Temsirolimus má být u pacientů s poruchou funkce jater podáván s opatrností. Temsirolimus je vylučován především játry. V otevřené studii fáze 1 se zvyšováním dávek u 110 osob s pokročilými malignitami a buď s normální nebo s poruchou funkce jater koncentrace temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu byla zvýšena u pacientů se zvýšenou hladinou aspartátaminotransferázy (AST) nebo hladinou bilirubinu. Doporučuje se provést vyhodnocení hladin AST a bilirubinu před zahájením podávání temsirolimu a pravidelně poté. Zvýšený výskyt fatálních příhod byl pozorován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Fatální příhody zahrnovaly případy způsobené progresí onemocnění; avšak příčinnou souvislost nelze vyloučit.

Na základě studie fáze 1 se nedoporučuje upravovat dávku temsirolimu u RCC pacientů s výchozím počtem trombocytů 100 x 109/l a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin až trojnásobek horní hranice normálu [ULN] s jakoukoliv abnormalitou AST nebo podle definice třídy A nebo B podle Child-Pughovy klasifikace). Pro pacienty s RCC a s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3 krát ULN s jakoukoliv abnormalitou AST nebo podle definice třídy C podle Child-Pughovy klasifikace) je doporučená dávka pro osoby s výchozí hodnotou trombocytů 100 x 109/l 10 mg intravenózně jednou týdně, podávaná infuzí v průběhu 30 až 60 min (viz bod 4.2).

Intracerebrální krvácení

Pacienti s nádory centrálního nervového systému (CNS), (primární nádory CNS nebo metastázy) a/nebo pacienti, kteří jsou léčeni antikoagulancii při současném léčení temsirolimem, mohou mít zvýšené riziko rozvoje intracerebrálního krvácení (včetně fatálních následků).

Trombocytopenie, neutropenie a anemie

• V klinické studii s MCL byla pozorována trombocytopenie a/nebo neutropenie 3. a 4. stupně (viz bod 4.8). Pacienti léčení temsirolimem, u nichž došlo k rozvoji trombocytopenie, mohou mít zvýšené riziko krvácivých příhod, včetně epistaxe (viz bod 4.8). Pacienti s úvodní neutropenií, léčení temsirolimem, mohou být ohroženi rozvojem febrilní neutropenie. U pacientů s RCC a MCL byly hlášeny případy anemie (viz bod 4.8). Před zahájením terapie temsirolimem a pravidelně poté se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz. Infekce

Pacienti mohou mít sníženou imunitu, a proto mají být pečlivě sledováni na výskyt infekcí, včetně oportunních infekcí. U pacientů s MCL, léčených temsirolimem 175 mg/týden, byl podstatně vyšší výskyt infekcí (včetně infekcí 3. a 4. stupně) v porovnání s nižšími dávkami a v porovnání s běžnou chemoterapií. U pacientů léčených temsirolimem, z nichž bylo mnoho léčeno rovněž kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními přípravky, byly hlášeny případy zánětu plic vyvolaného Pneumocystis jiroveci (PCP), některé s fatálními následky. U pacientů, u nichž je potřeba souběžné užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků na základě současných standardů léčby, by měla být zvážena profylaxe PCP.

Katarakta

• U některých pacientů, kterým byl podáván temsirolimus a interferon-alfa (IFN-α), byla pozorována katarakta. Hypersenzitivita/reakce na infuzi

Hypersenzitivita/reakce na infuzi (včetně život ohrožujících a vzácných fatálních reakcí), včetně a nejen zrudnutí, bolesti na hrudi, dyspnoe, hypotenze, apnoe, ztráty vědomí, hypersenzitivity a anafylaxe, byly spojovány s podáváním temsirolimu (viz bod 4.8). Tyto reakce se mohou vyskytnout velmi časně při první infuzi, ale mohou se také vyskytnout při následných infuzích. Pacienti mají být monitorováni časně v průběhu infuze a má být dostupná vhodná podpůrná péče. U všech pacientů se závažnou infuzní reakcí má být infuze temsirolimu přerušena a má být zahájena přiměřená terapie. U pacientů se závažnou nebo život ohrožující reakcí má být před pokračováním terapie temsirolimem vyhodnocen poměr rizika a prospěšnosti.

Pokud se u pacienta i přes premedikaci rozvine hypersenzitivní reakce v průběhu infuze temsirolimu, musí být podávání infuze zastaveno a pacient musí být pozorován nejméně 30 až 60 minut (v závislosti na závažnosti reakce). Po zvážení lékaře se pak může v léčbě pokračovat po podání antagonisty H1-receptorů (jako např. difenhydramin nebo podobné antihistaminikum) a antagonisty H2-receptorů (intravenózně famotidin 20 mg nebo intravenózně ranitidin 50 mg), přibližně 30 minut před pokračováním infuze temsirolimu. Může se uvažovat o podání kortikosteroidů; avšak účinnost léčby kortikosteroidy v takovém léčebném postupu nebyla stanovena. Podávání infuze pak může být znovu obnoveno, v pomalejší rychlosti (až 60 minut) a má být dokončeno do 6 hodin od doby, kdy byl temsirolimus poprvé přidán do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Vzhledem k tomu, že se doporučuje podání H1 antihistaminik před samotnou intravenózní infuzí temsirolimu, je třeba opatrnosti při podávání temsirolimu u pacientů se známou přecitlivělostí na antihistaminika nebo u pacientů, kterým se antihistaminika nedají podat z jiných zdravotních důvodů.

Hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a hypersenzitivní vaskulitidy byly spojovány s perorálním podáním sirolimu.

Hyperglykemie/glukózová intolerance/diabetes mellitus Pacienti mají být poučeni, že léčba temsirolimem může být spojena se zvýšenými hladinami glukózy v krvi u diabetických a nediabetických pacientů. V klinické studii RCC (klinické studii fáze 3 zkoumající RCC) uvádělo 26 % pacientů jako nežádoucí účinek hyperglykemii. 11% pacientů v klinické studii fáze 3 u MCL uvádělo hyperglykemii jako nežádoucí účinek. Toto může vést ke zvýšení dávky, resp. k zahájení inzulinové terapie a/nebo podávání perorálních antidiabetik. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili nadměrnou žízeň nebo jakékoli zvýšení objemu nebo frekvence močení. Intersticiální plicní onemocnění

• U pacientů, kteří dostávali každý týden intravenózně temsirolimus, se objevily případy nespecifické intersticiální pneumonitidy, včetně fatálních hlášení. Někteří pacienti byli asymptomatičtí nebo měli minimální symptomy a pneumonitida byla diagnostikována na CT nebo RTG plic. Jiní měli příznaky jako dyspnoe, kašel a horečka. U některých pacientů bylo třeba přerušit léčbu temsirolimem nebo léčbu kortikosteroidy a/nebo antibiotiky, jiní pacienti pokračovali v léčbě bez další intervence. Doporučuje se, aby pacienti podstoupili základní radiografické vyšetření plic RTG nebo CT před zahájením léčby temsirolimem. Mělo by být zváženo pravidelné sledování. Doporučuje se pacienty sledovat pro výskyt klinických respiračních symptomů a pacienti mají být poučeni, aby ihned nahlásili nové nebo zhoršující se respirační symptomy. Jestliže se klinicky významné respirační symptomy vyvíjejí, je možné vysadit podávání temsirolimu do doby, než nastane zlepšení symptomů a výsledků radiografických vyšetření plic souvisejících s pneumonitidou. Při diferenciální diagnóze je potřeba zvážit oportunní infekce, jako např. PCP. Může se uvažovat o empirické léčbě kortikoidy a/nebo antibiotiky. U pacientů, u nichž je potřeba souběžné užívání kortikosteroidů, je třeba zvážit profylaxi PCP na základě současných standardů léčby. Hyperlipidemie Použití temsirolimu bylo spojeno se zvýšenými hladinami sérových triglyceridů a cholesterolu.

• V klinické studii 1 u RCC byla hyperlipidemie hlášena jako nežádoucí účinek u 27 % pacientů.

• V klinické studii MCL byla hyperlipemie hlášena jako nežádoucí účinek u 9,3% pacientů. To může vyžadovat zahájení podávání hypolipidemik nebo zvýšení jejich dávek. Před zahájením léčby temsirolimem a v jejím průběhu mají být měřeny hladiny sérového cholesterolu a triglyceridů. Známá souvislost temsirolimu s hyperlipidemií může pacienta predisponovat k infarktu myokardu. Komplikace hojení ran

Použití temsirolimu bylo spojeno s abnormálním hojením ran; proto je třeba zvýšené opatrnosti při podávání temsirolimu během peroperační fáze.

Malignity Důsledkem imunosuprese může být případný rozvoj lymfomu a jiných malignit, zejména kůže. Jak je obvyklé u pacientů se zvýšeným rizikem maligního nádorového onemocnění kůže, je třeba omezit expozici slunečnímu a ultrafialovému (UV) záření nošením ochranného oděvu a používáním opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem. Současné podávání temsirolimu a sunitinibu Kombinace temsirolimu a sunitinibu vedla k toxicitě, která byla limitována dávkou. U 2 ze 3 pacientů léčených v první kohortě studie fáze 1 dávkou 15 mg temsirolimu na týden intravenózně a dávkou 25 mg sunitinibu na den perorálně (1-28 dní, následovaných 2týdenní přestávkou) byly pozorovány toxicity limitované dávkou (erytematózní makulopapulózní exantém stupně 3/4, dna/celulitida vyžadující hospitalizaci) (viz bod 4.5).

Současné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo blokátorů kalciových kanálů

Při současném podávání temsirolimu s inhibitory ACE (např. ramiprilem) a/nebo blokátory kalciových kanálů (např. amlodipinem) je třeba zvýšené opatrnosti. U pacientů léčených současně temsirolimem a inhibitory ACE a/nebo blokátory kalciových kanálů existuje zvýšené riziko vzniku angioneurotického edému (včetně opožděných reakcí vyskytujících se 2 měsíce po zahájení terapie), (viz body 4.5 a 4.8).

Látky indukující metabolizmus CYP3A Látky jako karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná jsou silnými induktory CYP3A4/5 a mohou snížit složenou expozici léčivým látkám, temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu. U pacientů s RCC je proto třeba se vyhnout současnému podávání léků majících indukční potenciál na CYP3A4/5 po delší dobu než 5-7 dnů. U pacientů s MCL se doporučuje vyhnout se současnému podávání induktorů CYP3A4/5 kvůli vysoké dávce temsirolimu (viz bod 4.5). Látky inhibující CYP3A metabolizmus Látky jako proteázové inhibitory (nelfinavir, ritonavir), antimykotika (např. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) a nefazodon jsou silnými inhibitory CYP3A4 a mohou zvyšovat koncentrace léčivých látek, temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu v krvi. Je proto třeba vyloučit současné podávání látek se silným inhibičním potenciálem na CYP3A4 . Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. aprepitant, erytromycin, flukonazol, verapamil, grapefruitový džus) mají být podávány pouze se zvýšenou opatrností u pacientů léčených současně 25 mg temsirolimu, a u pacientů léčených dávkami vyššími než 25 mg temsirolimu je třeba se jim vyhnout (viz bod 4.5). Je třeba také zvážit alternativní léčbu látkami, které nemají inhibiční potenciál na CYP3A4 (viz bod 4.5). Látky ovlivňující P-glykoprotein Souběžné užívání inhibitorů mTOR společně s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) může zvýšit hladiny inhibitoru mTOR v krvi. Při souběžném podávání temsirolimu s přípravky, které inhibují Pglykoprotein, je třeba postupovat opatrně. Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky temsirolimu (viz bod 4.5). Vakcinace Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. V průběhu léčení temsirolimem může být očkování méně účinné. Doporučuje se vyhnout podávání živých vakcín v průběhu léčby temsirolimem. Mezi živé vakcíny patří např. vakcína proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální forma vakcíny proti dětské obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, varicele a TY21a vakcína proti tyfu. Informace o pomocných látkách Ethanol Po prvním ředění koncentrátu s 1,8 ml dodaného rozpouštědla směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje 35 objemových % ethanolu (alkohol), tj. až 0,693 g na 25 mg dávky temsirolimu, což je ekvivalentní 18 ml piva, nebo 7 ml vína v dávce. Pacienti s MCL, kterým je podávána při zahájení léčby vyšší dávka 175 mg temsirolimu, mohou obdržet až 4,85 g ethanolu (což odpovídá 122 ml piva nebo 49 ml vína v dávce). Příklad expozice ethanolu založený na maximální jednotlivé denní dávce (viz bod 4.2) je následující:

 Podání vyšší dávky 175 mg temsirolimu při zahájení léčby MCL dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 69,32 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alhoholu v krvi přibližně o 11,5 mg/100 ml.

Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi přibližně 50 mg/100 ml.

Množství ethanolu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých a dospívajících, a jeho účinky u dětí pravděpodobně nebudou patrné. Může mít některé účinky, například somnolence u novorozenců a malých dětí.

Obsah ethanolu v tomto léčivém přípravku má být důkladně zvážen u následujících skupin pacientů, kteří mohou být vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků souvisejících s ethanolem:

•  Těhotné nebo kojící ženy (viz bod 4.6)
•  Alkoholici

Je nutno vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo s epilepsií. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky dalších léků.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou kapacitou.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může snížit schopnost při řízení motorových vozidel nebo obsluhoze strojů (viz bod 4.7).

Propylenglykol Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol (viz bod 2). Příklad expozice propylenglykolu založený na maximální jednotlivé denní dávce (viz bod 4.2) je následující: Podání vyšší dávky 175 mg temsirolimu při zahájení léčby MCL dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici propylenglykolu 50,33 mg/kg/den.

U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, kteří dostávají ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu, se vyžaduje klinické sledování, včetně měření osmolárního a/nebo anionového okna. Byly hlášeny různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a jaterní dysfunkce.

Dlouhodobější podávání přípravků obsahujících propylenglykol a rovněž současné podávání s dalšími substráty alkoholdehydrogenázy (např. ethanolem) zvyšuje riziko akumulace a toxicity propylenglykolu, zejména u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Dávky propylenglykolu ≥ 1 mg/kg/den mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců, zatímco dávky ≥ 50 mg/kg/den mohou vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let a smí se podávat pouze individuálně.

Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu těhotným nebo kojícím ženám má být posuzováno pouze individuálně (viz bod 4.6).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Současné podávání temsirolimu a sunitinibu

Kombinace temsirolimu a sunitinibu vedla k toxicitě, která byla limitována dávkou. U 2 ze 3 pacientů léčených v první kohortě studie fáze 1 dávkou 15 mg temsirolimu týdně intravenózně a dávkou 25 mg sunitinibu denně perorálně (1-28 dní, následovaných 2týdenní přestávkou) byly pozorovány toxicity limitované dávkou (erytematózní makulopapulózní exantém stupně 3/4, dna/celulitida vyžadující hospitalizaci) (viz bod 4.4).

Současné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo blokátorů kalciových kanálů.

• U pacientů léčených současně temsirolimem nebo jinými inhibitory mTOR v kombinaci s inhibitory ACE (např. ramiprilem) a/nebo blokátory kalciových kanálů (např. amlodipinem) byla pozorována zvýšená incidence angioneurotického edému (včetně opožděných reakcí vyskytujících se 2 měsíce po zahájení terapie), (viz body 4.4 a 4.8). Látky indukující metabolizmus CYP3A

Současné podávání temsirolimu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá signifikantní účinek na maximální koncentraci (Cmax) temsirolimu ani na plochu pod křivkou koncentrace vs. časová křivka (AUC) po intravenózním podání, ale snižuje Cmax sirolimu o 65% a AUC sirolimu o 56% v porovnání s podáváním samotného temsirolimu. Je proto třeba se vyhnout současnému podávání látek, které indukují aktivitu CYP3A4/5 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná), (viz bod 4.4).

Látky inhibující metabolizmus CYP3A Současné podávání temsirolimu 5 mg s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, nemělo signifikantní účinek na Cmax temsirolimu ani na jeho AUC; avšak AUC sirolimu se zvýšila 3,1- násobně a AUCsum (temsirolimus+sirolimus) se zvýšila 2,3násobně v porovnání s podáváním samotného temsirolimu. Účinek na koncentraci volného sirolimu nebyl hodnocen, ale dá se očekávat, že je větší než účinek na koncentraci v plné krvi v důsledku vazby na erytrocyty. Účinek může být ještě více zvýrazněn u dávky 25 mg. Proto látky, které jsou silnými inhibitory aktivity CYP3A4 (např. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) zvyšují koncentrace sirolimu v krvi. Je třeba se vyhnout současnému podávání temsirolimu s těmito látkami (viz bod 4.4). Současná léčba se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, klarithromycin, erythromycin, aprepitant, amiodaron) je možná pouze při zvýšené opatrnosti u pacientů léčených 25 mg, a měla by být vyloučena u pacientů léčených temsirolimem v dávkách vyšších než 25 mg. Kanabidiol (inhibitor P-gp) Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny jiných inhibitorů mTOR v krvi. Souběžné podávání kanabidiolu s jiným perorálně podávaným inhibitorem mTOR ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo v důsledku inhibice intestinálního efluxu P-gp kanabidiolem ke zvýšení expozice inhibitoru mTOR přibližně 2,5krát jak pro Cmax, tak pro AUC. Bylo prokázáno, že temsirolimus je in vitro substrátem P-gp. Při současném podávání kanabidiolu a temsirolimu je třeba dbát opatrnosti. Je třeba pečlivě sledovat nežádoucí účinky a podle potřeby upravit dávku temsirolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP2D6 nebo CYP3A4/5 Po současném podání 25 mg temsirolimu a desipraminu 23 zdravým subjektům nebyla ovlivněna koncentrace desipraminu, substrátu CYP2D6. U 36 pacientů s MCL, včetně 4 pomalých metabolizátorů, byla zkoumána inhibice CYP2D6 po podání jednotlivých dávek 175 mg a 75 mg temsirolimu. Populační farmakokinetická analýza při použití omezeného počtu vzorků neprokázala žádný klinicky významný účinek interakce na AUC a CmaxCYP2D6 substrátu desipraminu. Žádný klinicky významný účinek se nepředpokládá po současném podávání temsirolimu s látkami, které jsou metabolizovány CYP2D6. Účinek temsirolimu v dávce 175 nebo 75 mg na substráty CYP3A4/5 nebyl studován. Avšak na základě in vitro studií lidských jaterních mikrosomů s následným farmakokinetickým modelováním na fyziologickém základě se ukazuje, že dosažené koncentrace lidských jaterních mikrosomů by po podání dávky 175 mg temsirolimu pravděpodobně vedly k odpovídající inhibici CYP3 A4/5 (viz bod

• 5.2). Proto je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání temsirolimu v dávce 175 mg s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány převážně pomocí CYP3A4/5, a které mají úzký terapeutický index. Interakce s léčivými přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu

• V in vitro studiích inhiboval temsirolimus transport substrátů P-glykoproteinu (P-gp) s hodnotou IC50 ve výši 2μmol. Účinnost P-gp inhibice in vivo nebyla zkoumána v klinické lékové interakční studii, avšak poslední předběžné údaje z kombinované studie fáze 1 lenalidomidu (dávka 25 mg) a temsirolimu (dávka 20 mg) podporují výsledky in vitro a naznačují zvýšené riziko nežádoucích účinků. Proto v případě, kdy je temsirolimus podáván spolu s jinými léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, vinkristin, kolchicin, dabigatran, lenalidomid a paklitaxel), je třeba důsledně sledovat nežádoucí účinky vztahující se k souběžně podávaným léčivým přípravkům. Amfifilní látky

Temsirolimus byl spojován s fosfolipidózou u potkanů. Fosfolipidóza nebyla pozorována u myší ani opic, léčených temsirolimem, ani nebyla dokumentována u pacientů, léčených temsirolimem. Třebaže fosfolipidóza není považována za riziko pro pacienty, léčené temsirolimem, je možné, že současné podávání temsirolimu a jiných amfifilních látek, jako jsou amiodaron nebo statiny, by mohlo vést ke zvýšenému riziku amfifilní plicní toxicity.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a u žen

Kvůli neznámému riziku souvisejícímu s možnou expozicí během časného stadia těhotenství, ženy v reprodukčním věku musí být poučeny, aby neotěhotněly během léčby přípravkem Torisel.

Muži s partnerkami ve fertilním věku mají po dobu léčby přípravkem Torisel používat vhodnou antikoncepci (viz bod 5.3).

Těhotenství Nejsou dostupné adekvátní údaje ohledně podávání temsirolimu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech temsirolimus vyvolal embryotoxicitu a fetotoxicitu, které se projevily v mortalitě a snížené hmotnosti plodu (spojené s opožděním skeletální osifikace) u potkanů a králíků. Teratogenní účinek (omfalokéla) byl pozorován u králíků (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Torisel se nesmí užívat v období těhotenství, ledaže by riziko pro embryo ospravedlnil očekávaný přínos pro matku.

Obsah ethanolu v tomto přípravku se má vzít v úvahu u těhotných žen (viz bod 4.4). Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol (viz bod 4.4). Nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo člověka, ale může se dostat do plodu. Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu těhotným ženám má být posuzováno pouze individuálně. Kojení

Není známo, zda se temsirolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování temsirolimu do mléka nebylo sledováno u zvířat. Avšak sirolimus, hlavní metabolit temsirolimu, se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Kvůli potenciálu nežádoucích účinků temsirolimu na kojené děti se doporučuje nekojit po dobu léčení. Obsah ethanolu v tomto přípravku se má vzít v úvahu u kojících žen (viz bod 4.4).

Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol (viz bod 4.4). Nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo člověka, ale byl nalezen v mléce a může být perorálně absorbován kojeným dítětem. Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu kojícím ženám má být posuzováno pouze individuálně. Fertilita

Bylo zjištěno snížení fertility a částečné reverzibilní snížení počtu spermií u sameců potkanů, (viz bod

• 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Temsirolimus nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje na základě dostupných údajů.

U pacientů léčených pro MCL vyšší dávkou 175 mg temsirolimu intravenózně může množství alkoholu v léčivém přípravku snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích po podání temsirolimu jsou hypersenzitivita/reakce na infuzi (včetně život ohrožujících a vzácných fatálních reakcí), hyperglykemie/glukózová intolerance, infekce, intersticiální plicní choroba (pneumonitida), hyperlipidemie, intrakraniální hemoragie, renální selhání, perforace střev, komplikované hojení ran, trombocytopenie, neutropenie (včetně febrilní neutropenie), plicní embolie.

Nežádoucí účinky (všech stupňů závažnosti), které prodělalo alespoň 20 % pacientů s RCC a MCL, v registračních studiích zahrnují anemii, nauzeu, vyrážku (včetně exantému, svědivé vyrážky, makulopapulózní vyrážky a pustulózní vyrážky), snížení chuti k jídlu, edém, astenii, únavu, trombocytopenii, průjem, horečku, epistaxi, mukozitidu, stomatitidu, zvracení, hyperglykemii, hypercholesterolemii, dysgeuzii, pruritus, kašel, infekci, pneumonii, dyspnoe.

U některých pacientů léčených kombinací temsirolimu a IFN- byla pozorována katarakta. Na základě výsledků studie fáze 3 může být výskyt některých nežádoucích účinků u starších pacientů pravděpodobnější, včetně otoku obličeje, pneumonie, pleurálního výpotku, úzkosti, deprese, insomnie, dyspnoe, leukopenie, lymfopenie, myalgie, artralgie, ageuzie, závratí, infekce horních cest dýchacích, mukozitidy a rinitidy. Závažné nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s temsirolimem u pacientů s pokročilým RCC, avšak nezjištěné v klinických studiích s temsirolimem u pacientů s MCL, zahrnují: anafylaxi, zhoršené hojení ran, selhání ledvin s fatálním zakončením a plicní embolii.

Závažné nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s temsirolimem u pacientů s MCL, avšak nezjištěné v klinických studiích s temsirolimem u pacientů s pokročilým RCC, zahrnují: trombocytopenii a neutropenii (včetně febrilní neutropenie).

Další informace týkající se závažných nežádoucích účinků, včetně nezbytných opatření, která je třeba přijmout při výskytu specifických reakcí, viz bod 4.4.

Výskyt nežádoucích účinků po dávce 175 mg temsirolimu/týden u pacientů s MCL, např. infekce 3. nebo 4. stupně nebo trombocytopenie, je spojen s vyšší incidencí, než která byla pozorována, buď u pacientů léčených dávkou 75 mg temsirolimu/týden, nebo u pacientů léčených konvenční chemoterapií.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s RCC a MCL v klinické studii fáze 3, jsou uvedeny níže (tabulka 1) podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti (NCI-CTCAE). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u RCC (studie 3066K1-304) a u MCL(studie 3066K1-305)

• a: Jeden fatální případ

• b: V rameni studie MCL s nízkou dávkou (175/25 mg) došlo v jednom případě k fatálnímu pleurálnímu výpotku

• *Většina účinků stupně 3 a více podle NCI-CTC pozorovaných v klinických studiích s temsirolimem

• u MCL

• ** Většina účinků všech stupňů podle NCI-CTC pozorovaných v klinických studiích s temsirolimem

• u MCL

*** Všechny účinky stupně 1 a 2 podle NCI-CTC pozorované v klinických studiích s temsirolimem u MCL

**** Intersticiální plicní onemocnění je definováno skupinou onemocnění vztahující se k preferovaným termínům: intersticiální plicní onemocnění (n = 6), pneumonitidaa(n = 7), alveolitida (n = 1), alergická alveolitida (n = 1), plicní fibróza (n = 1) a eozinofilní pneumonie (n = 0).

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže (tabulka 2).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků Postmarketingové zkušenosti

• U některých pacientů, kterým byl souběžně podáván temsirolimus a ACE inhibitory, byly hlášeny reakce typu angioneurotického edému. Byly hlášeny případy PCP, některé s fatálními následky (viz bod 4.4). Pediatrická populace

Ve studii fáze 1/2 byl 71 pacientům (59 pacientů ve věku od 1 do 17 let a 12 pacientů ve věku 18 až 21 let) podáván temsirolimus v dávkách od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky hlášené nejvyšším procentem pacientů byly hematologické (anemie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie), metabolické (hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hyperglykemie, zvýšení sérové aspartátaminotransferázy (AST)a sérové alaninaminotransferázy (ALT) v plazmě), a zažívací (mukositida, stomatitida, nauzea a zvracení).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje specifická léčba předávkování temsirolimem. Zatímco byl temsirolimus bezpečně podáván pacientům s renálním karcinomem v intravenózních opakovaných dávkách dosahujících až 220 mg/m2, u jednoho pacienta s MCL vedly dvě dávky 330 mg/týden temsirolimu k rektálnímu krvácení

3. stupně a k průjmu 2. stupně.

4. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01E G01

Mechanismus účinku Temsirolimus je selektivní inhibitor mTOR (savčí rapamycinový cílový receptor). Temsirolimus se váže na intracelulární protein (FKPB-12) a komplex protein/temsirolimus váže a inhibuje aktivaci mTOR, který kontroluje buněčné dělení. Temsirolimus in vitro ve vysokých koncentracích (10-20M) může vázat a inhibovat mTOR při absenci FKBP-12. Byla pozorována dvojfázová odpověď na dávku jako inhibice růstu buněk. Vysoké koncentrace vedly k úplné inhibici růstu buněk in vitro, přičemž inhibice ovlivňovaná samotným komplexem FKBP-12/temsirolimus vedla k přibližně 50 % snížení proliferace buněk. Inhibice aktivity mTOR vede k opožděnému růstu buněk ve fázi G1

• v nanomolárních koncentracích, a k zastavení růstu v mikromolárních koncentracích v důsledku selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, cmyc a ornitin dekarboxyláza. Když je inhibován účinek mTOR, jeho schopnost fosforylovat, a tím kontrolovat aktivitu translačních proteinů (4E-BP1 a S6K, obě v metabolické cestě P13 kinázy/AKT směrem dolů od mTOR), které kontrolují buněčné dělení, je blokována.

Kromě regulace proteinů buněčného cyklu, mTOR umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Protinádorový účinek temsirolimu částečně využívá své schopnosti potlačovat hladiny HIF a VEGF v nádoru a jeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév.

Klinická účinnost a bezpečnost Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost temsirolimu v léčbě pokročilého RCC byla studována ve dvou následujících randomizovaných klinických studiích:

Klinická studie 1 u RCC Klinická studie 1 byla studie fáze 3, multicentrická, 3ramenná, randomizovaná, otevřená na předtím neléčených pacientech s pokročilým RCC a se 3 nebo více z celkem 6 předem vybraných prognostických rizikových faktorů (méně než 1 rok od prvního stanovení diagnózy RCC do randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, hemoglobin pod spodní hranicí normy, hladiny přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza 1,5 násobek horní hranice normy, více než 1 orgán s přítomnou metastázou). Primárním cílovým parametrem studie byla celková míra přežití (overall survival, OS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez pokračující progrese (progression-free survival, PFS), míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR), míra klinického přínosu, doba do selhání léčby (time to treatment failure, TTF) a měření kvality života. Pacienti byli rozděleni podle primárního indexu nefrektomie ve 3 geografických oblastech a následně byli randomizovaně přiděleni do skupin (0.0.0.0::1), kde jedna skupina pacientů dostávala samotný IFN- (n = 207), druhá skupina samotný temsirolimus (25 mg týdně; n = 209) a třetí skupina kombinaci IFN- a temsirolimus (n = 210).

• V klinické studii 1 u RCC při sledování primárního cílového parametru celkového přežití bylo podávání 25 mg temsirolimu spojeno se statisticky významným zlepšením v porovnání s IFN- ve 2. pre-specifické interim analýze (n = 446 příhod, p = 0,0078). Skupina s temsirolimem vykázala zvýšení mediánu v OS o 49% v porovnání se skupinou léčenou IFN-. Temsirolimus byl taktéž spojen se statisticky signifikantním zlepšením v sekundárních cílových parametrech, tedy v PFS, TTF a v poměru klinického přínosu oproti IFN-.

Kombinace 15 mg temsirolimu a IFN- neměla za následek signifikantní zvýšení celkové doby přežití

• v porovnání se samotným IFN- v interim analýze (medián 8,4 vs. 7,3 měsíců, poměr rizik = 0,96, p = 0,6965) ani v závěrečné analýze (medián 8,4 vs. 7,3 měsíců, poměr rizik = 0,93, p = 0,4902). Léčba kombinací temsirolimu a IFN-α vedla ke statisticky signifikantnímu zvýšení výskytu některých nežádoucích účinků stupně 3-4 (ztráta tělesné hmotnosti, anemie, neutropenie, trombocytopenie a

zánět sliznic) v porovnání s nežádoucími účinky pozorovanými ve skupinách se samotnou léčbou IFNα a temsirolimem.

Souhrn výsledků účinnosti temsirolimu v klinické studii 1 u RCC

CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se

• a Založeno na dlouhodobé stratifikaci předcházející nefrektomie a oblasti.
• b Založeno na stratifikaci Cox proporčního modelu rizika předcházející nefrektomie a oblasti (95% CI je pouze deskriptivní).
• c Založeno na stratifikaci Cochran-Mantel-Hansel testu předcházející nefrektomie a oblasti.

V klinické studii 1 u RCC, 31% pacientů léčených temsirolimem bylo ve věku 65 let nebo starších. U pacientů mladších než 65 let byl medián celkové doby přežití 12 měsíců (95% CI 9,9, 14,2) s mírou rizika 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) v porovnání s pacienty, léčenými pouze IFN-. U pacientů ve věku 65 let a více byl medián celkové doby přežití 8,6 měsíců (95% CI 6,4, 11,5) s poměrem rizika 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) v porovnání s pacienty léčenými pouze IFN-.

Klinická studie 2 u RCC Klinická studie 2 u RCC byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie

• u nehospitalizovaných pacientů, která měla zhodnotit účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku tří hladin dávek temsirolimu, podávaného pacientům, kteří již předtím byli léčeni pro pokročilý RCC. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ORR a také byl hodnocen OS. Sto jedenáct (111) pacientů bylo randomizovaně rozděleno v poměru 0.0.0.0::1 a dostávali 25 mg, 75 mg nebo 250 mg temsirolimu intravenózně jednou týdně. Při 25 mg (n=36), měli všichni pacienti metastázy; 4 pacienti (11%) neměli předtím chemo- ani imunoterapii; 17 pacientů (47%) mělo jen jednu předcházející léčbu, a 15 pacientů (42%) mělo dvě nebo více léčení před léčbou samotného RCC. Dvacet sedm (27, 75%) pacientů podstoupilo nefrektomii. Dvacet čtyři (24, 67%) patřilo do skupiny ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s PS (performance status) = 1, a 12 (33%) patřilo do ECOG PS = 0.

• U pacientů léčených jednou týdně 25 mg temsirolimu byl OS 13,8 měsíců (95% CI: 9,0, 18,7 měsíců); ORR byla 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). Lymfom z plášťových buněk

Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného temsirolimu v léčbě MCL, u kterého došlo k relapsu a/nebo který je refrakterní na léčbu, byly studovány v následujících klinických studiích fáze 3.

Klinická studie u MCL Klinická studie u MCL je kontrolovaná, randomizovaná, otevřená, multicentrická studie

• u nehospitalizovaných pacientů, porovnávající 2 rozdílné dávkovací režimy temsirolimu s výběrem terapie zkoušejícím u pacientů s MCL v relapsu a/nebo refrakterním na léčbu. Pro studii byli vhodní pacienti s MCL (který byl potvrzen histologicky, imunofenotypově a analýzou D1 cyklinu), kteří absolvovali 2-7 předchozích terapií, zahrnujících antracykliny a alkylační látky, a rituximab (a mohly obsahovat transplantaci krvetvorných kmenových buněk), a jejichž onemocnění bylo v relapsu a/nebo refrakterní na léčbu. Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 0.0.0.0::1 a léčeni intravenózně temsirolimem v dávkách 175 mg (3 následné dávky za týden), následně 75 mg za týden (n = 54), intravenózně temsirolimem v dávkách 175 mg (3 po sobě následující týdenní dávky), následně 25 mg za týden (n=54), nebo podle výběru zkoušejícího jednosložkovou léčbou (podle specifikace
• v protokolu; n=54). Terapie podle výběru zkoušejícího obsahovala: gemcitabin (intravenózně.: 22 41,5%), fludarabin (intravenózně:12 22,6%), nebo perorálně: 2 3,8%, chlorambucil (perorálně: 3 5,7%), kladribin (intravenózně: 3 5,7%), etoposid (intravenózně: 3 5,7%), cyklofosfamid (perorálně: 2 3,8%), thalidomid (perorálně: 2 3,8%), vinblastin (intravenózně.: 2 3,8%), alemtuzumab (intravenózně: 1 1,9%) a lenalidomid (perorálně: 1 1,9%). Primárním cílovým parametrem studie bylo PFS, stanovené nezávislým radiologickým a onkologickým vyšetřením. Sekundární cílový parametr účinnosti představovalo OS a ORR.

Výsledky klinické studie u MCL jsou sumarizovány v následující tabulce. Temsirolimus v dávkách 175/75 (temsirolimus 175 mg za týden po dobu 3 týdnů a následně 75 mg za týden) vedl ke statisticky signifikantnímu zlepšení PFS v porovnání s pacienty s MCL v relapsu a/nebo refrakterním na léčbu, a kteří byli léčeni podle výběru zkoušejícího (poměr rizika = 0,44; hodnota p = 0,0009). PFS medián ve skupině pacientů, která dostávala dávky temsirolimu 175/75 mg (4,8 měsíců) byl prodloužen o 2,9 měsíců v porovnání se skupinou léčenou podle výběru zkoušejícího (1,9 měsíců). OS bylo podobné.

Temsirolimus byl také spojen se statisticky významnými výhodami oproti léčbě zvolené zkoušejícím

• v sekundárním cílovém parametru ORR. Hodnocení PFS a ORR bylo založeno na nezávislém zaslepeném radiologickém hodnocení odpovědi tumoru při použití kritérií International Workshop Criteria.

Souhrn výsledků účinnosti temsirolimu v klinické studii u MCL

• a Porovnání s výběrem zkoušejícího založené na Cox proporčním modelu rizika.

• b Hodnocení nemoci je založeno na radiografickém posouzení nezávislým radiologem a posouzení klinických údajů nezávislým onkologem.

• c Porovnání s výběrem zkoušejícího založené na log-rank testu.

• d Porovnání se samotným výběrem zkoušejícího založené na Fisherově exaktním testu. Zkratky: CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se

• V rameni, kde byl podáván temsirolimus 175 mg (3 po sobě následující týdenní dávky) a následně 25 mg za týden, nedošlo k signifikantnímu zvýšení PFS v porovnání se skupinou léčenou podle výběru zkoušejícího (medián 3,4 vs. 1,9 měsíců, míra rizika = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618).

V klinické studii u MCL nebyl rozdíl v účinnosti u pacientů s ohledem na věk, pohlaví, rasu, zeměpisnou oblast, nebo na úvodní hodnoty onemocnění.

Pediatrická populace V ověřovací studii bezpečnosti a účinnosti fáze 1/2 byl 71 pacientům (59 pacientů ve věku od 1 do 17 let a 12 pacientů ve věku 18 až 21 let) podáván temsirolimus jako 60 minutová intravenózní infuze jednou týdně ve třech týdenních cyklech. V části 1 dostávalo 14 pacientů ve věku od 1 do 17 let s pokročilými, recidivujícími/refrakterními solidními nádory temsirolimus v dávkách od 10 mg/m2 do 150 mg/m2. V části 2 byl podáván 45 pacientům ve věku od 1 do 17 let s recidivujícím/relabujícím rabdomyosarkomem, neuroblastomem nebo s gliomem vysokého stupně malignity (high-grade gliomy) temsirolimus v týdenní dávce 75 mg/m2. Nežádoucí účinky byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u dospělých (viz bod 4.8). Temsirolimus byl shledán neúčinným u pediatrických pacientů s neuroblastomem, rabdomyosarkomem a u pacientů s gliomem vysokého stupně malignity (n = 52). U jedinců s neuroblastomem byla míra objektivní odpovědi 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 týdnech léčby nebyla pozorována žádná odpověď na léčbu u pacientů s rabdomyosarkomem nebo s gliomem vysokého stupně malignity. Žádná ze 3 skupin nesplnila kritérium postupu do druhé fáze 2-fázového plánu dle Simona. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Torisel u všech podskupin pediatrické populace s lymfomem z plášťových buněk (MCL) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po podání jedné dávky 25 mg temsirolimu pacientům s nádorovým onemocněním byla průměrná Cmax v plné krvi 585 ng/ml (variační koeficient CV = 14%), a průměrná AUC v krvi byla 1627 ngh/ml (CV = 26%). U pacientů léčených 175 mg na týden po dobu 3 týdnů a následně 75 mg na týden byla odhadovaná Cmaxv plné krvi na konci infuze 2 457 ng/ml v průběhu 1. týdne a 2 574 ng/ml v průběhu

3. týdne. Distribuce

Temsirolimus vykazuje polyexponenciální pokles koncentrací v plné krvi a distribuce je důsledkem preferenční vazby na FKBP-12 v krvinkách. Průměr ± standardní odchylka (SD) disociační konstanty (Kd) vazby byla 5,1 ± 3,0 ng/ml, při koncentraci, kdy 50% vazebních míst v krvinkách bylo obsazeno. Distribuce temsirolimu je závislá na dávce s průměrným (10., 90. percentil) maximálním specifickým navázáním na krvinky při 1,4 mg (0,47 až 2,5 mg). Po jedné 25 mg intravenózní dávce temsirolimu byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu v plné krvi u pacientů s nádorovým onemocněním 172 litrů.

Biotransformace

Sirolimus, rovnocenně účinný metabolit temsirolimu, byl zjištěn jako hlavní metabolit u člověka po intravenózní léčbě. V průběhu metabolických in vitro studií s temsirolimem byly detekovány sirolimus, seco-temsirolimus a seco-sirolimus; vedlejšími metabolickými přeměnami byly hydroxylace, redukce a demetylace. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 25 mg pacientům s karcinomem byla AUC sirolimu 2,7násobkem AUC temsirolimu, zejména kvůli delšímu poločasu vylučování sirolimu.

Eliminace Po jednorázovém intravenózním podání 25 mg temsirolimu byla průměrná SD systémová clearance temsirolimu z plné krve 11,42,4 l/h. Průměrný biologický poločas temsirolimu byl 17,7 hodiny a sirolimu 73,3 hodiny. Po podání značeného [14C] temsirolimu probíhalo vylučování především stolicí (78%); vylučování léčivé látky a metabolitů ledvinami se podílelo na vylučování podané dávky ze 4,6%. To, že sulfátové nebo glukuronidové konjugáty nebyly diagnostikovány v lidských vzorcích stolice, naznačuje, že se sulfatace a glukuronidace nejeví jako hlavní cesty při vylučování temsirolimu. Proto se neočekává, že inhibitory těchto metabolických cest ovlivní vylučování temsirolimu. Modelově předpovídané hodnoty clearance plazmy po podávání dávek 175 mg po dobu 3 týdnů a následně 75 mg po dobu 3 týdnů svědčí o koncentraci metabolitů temsirolimu přibližně 1,2 ng/ml a koncentraci metabolitů sirolimu přibližně 10,7 ng/ml. Bylo zjištěno, že temsirolimus a sirolimus jsou substráty pro P-gp in vitro. Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y) Inhibice CYP izoforem V in vitro studiích lidských jaterních mikrosomů inhiboval temsirolimus katalytickou aktivitu CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C8 s Ki hodnotami 3,1; 1,5; 14 a 27 μmol v daném pořadí.

Hodnoty IC50 pro inhibici CYP2B6 a CYP2E1 temsirolimem byly 48 a 100 μmol v daném pořadí. Na základě střední hodnoty koncentrace Cmax 2,6 μmol temsirolimu v plné krvi u pacientů s MCL, kteří jsou léčeni dávkou 175 mg, je potenciál pro interakce se současně podávanými léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4/5 u pacientů léčených dávkami temsirolimu 175 mg (viz bod 4.5).

Farmakokinetické modelování na fyziologickém základě prokázalo, že po čtyřech týdnech léčby temsirolimem se AUC midazolamu může zvýšit 3krát až 4krát a Cmax přibližně 1,5krát v případě, když je midazolam podán v průběhu několika hodin po zahájení infuze temsirolimu. Je ale nepravděpodobné, že koncentrace temsirolimu v plné krvi po jeho intravenózním podání bude inhibovat metabolickou clearance současně podaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 nebo CYP2E1.

Zvláštní skupiny populace Porucha funkce jater Temsirolimus by měl být u pacientů s poruchou funkce jater podáván s opatrností. Temsirolimus je vylučován především játry. Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu byla zjišťována v otevřené studii se zvyšováním dávek u 110 pacientů s pokročilými malignitami, a to buď s normální, nebo s poruchou funkce jater. U 7 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (ODWG, skupina D) užívajících dávku temsirolimu 10 mg byla střední hodnota plochy pod křivkou (AUC) temsirolimu zhruba 1,7 krát vyšší ve srovnání se 7 pacienty s lehkou poruchou funkce jater (ODWG, skupina B). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se doporučuje snížení dávky temsirolimu na 10 mg pro zajištění expozice temsirolimu a sirolimu v krvi (průměrná AUCsum přibližně 6510 ng·h/ml; n=7), což se přibližuje expozici po dávce 25 mg (průměrná AUCsum přibližně 6580 ng·h/ml; n=6) u pacientů s normální funkcí jater (viz body 4.2 a

• 4.4).

AUCsum temsirolimu a sirolimusu 8. den u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater , kterým byl podáván temsirolimus v dávce 25 mg, byla podobná jako u pacientů bez poruchy funkce jater, kterým je podávána dávka 75 mg (průměrná AUCsum mírná: přibližně 9770 ngh/ml, n=13; středně těžká: přibližně 12380 ngh/ml, n=6; normální: přibližně 10580 ng*h/ml, n=4).

Pohlaví, hmotnost, rasa, věk Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebyla signifikantně ovlivněna pohlavím ani tělesnou hmotností. Nebyly zjištěny relevantní rozdíly při porovnávání kavkazské populace s japonskou nebo černošskou populací.

Analýza farmakokinetických údajů u populace ukázala, že zvýšená tělesná hmotnost (mezi 38,6 až 158,9 kg) byla spojena až s dvojnásobnou hodnotou průměrné koncentrace sirolimu v plné krvi.

Farmakokinetické údaje o temsirolimu a sirolimu jsou dostupné pro pacienty až do 79 let věku. Nezdá se, že by věk signifikantně ovlivňoval farmakokinetiky temsirolimu a sirolimu.

Pediatrická populace U dětské populace clearance temsirolimu byla nižší a expozice (AUC) byla vyšší než u dospělých pacientů. Na rozdíl od toho byla expozice sirolimu úměrně snížena u dětských pacientů tak, že celková expozice, měřeno součtem temsirolimu a sirolimu AUC (AUCsum), byla srovnatelná s expozicí

• u dospělých pacientů.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici nebo dokonce nižší, a v možné souvislosti pro klinické použití, byly následující: vakuolizace buněk ostrůvků pankreatu (potkani), testikulární tubulární degenerace (myši, potkani a opice), lymfoidní atrofie (myši, potkani a opice), kombinovaný zánět tračníku/céka (opice) a plicní fosfolipidóza (potkani).

Průjem s kombinovaným zánětem céka nebo tračníku byl pozorován u opic a byl spojen se zánětlivou odpovědí, a mohl by vznikat v důsledku narušení rovnováhy normální střevní flóry.

Celková zánětlivá reakce, podle zvýšené hladiny fibrinogenu a neutrofilů, a/nebo změn v hladině sérových proteinů, byla pozorována u myší, potkanů a opic, i když v některých případech byly tyto patologické změny připsány kožnímu nebo střevnímu zánětu, jak je uvedeno výše. U některých zvířat nebyly pozorovány specifické klinické ani histologické změny, které by nasvědčovaly zánětu.

Temsirolimus nebyl genotoxický v sérii testů in vitro (bakteriální reverzní mutace u Salmonella typhimurium a Escherichia coli, forward mutace u myších lymfomových buněk a chromozomové aberace ovárií čínských křečíků) a in vivo (myší mikronukleus). S temsirolimem nebyly provedeny studie kancerogenity, avšak sirolimus, hlavní metabolit temsirolimu u člověka, byl kancerogenní u myší a potkanů. Ve studiích kancerogenity u myší a/nebo potkanů byly pozorovány následující účinky: granulocytová leukemie, lymfom, hepatocelulární adenom a karcinom, a testikulární adenom.

• U myší, potkanů a opic bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a/nebo histologické léze (např. tubulární atrofie a tubulární obří buňky). U potkanů byly tyto změny spojeny se snížením hmotnosti přídatných pohlavních orgánů (nadvarlata, prostata, semenné váčky). Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech byla zjištěna snížená fertilita a částečně reverzibilní snížení počtu spermií u samců potkanů. Dávky, kterým byla vystavena zvířata, byly nižší, než jsou klinicky významné dávky temsirolimu pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Koncentrát

Ethanol Tokoferol-alfa (E 307) Propylenglykol (E 1520) Kyselina citronová (E 330)

Rozpouštědlo Polysorbát 80 (E 433) Makrogol 400 Ethanol

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek Torisel 30 mg koncentrát se nesmí přímo přidávat do vodných infuzních roztoků. Přímé přidání koncentrátu Torisel 30 mg do vodných infuzních roztoků má za následek precipitaci léčivého přípravku.

Vždy rozřeďte koncentrát přípravku Torisel 30 mg s 1,8 ml dodaného rozpouštědla předtím, než jej přidáte k infuznímu roztoku. Směs koncentrátu a rozpouštědla může být podávána pouze v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Po naředění přípravek Torisel obsahuje polysorbát 80, který zvyšuje míru vyluhování di-(2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Tuto inkompatibilitu je třeba zvážit při přípravě a podávání přípravku Torisel. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodech 4.2 a 6.6.

Vaky a zdravotnické prostředky z PVC nesmí být používány pro podávání přípravků obsahujících polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje z PVC DEHP.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička

• 4 roky

Po prvním naředění koncentrátu přípravku Torisel 30 mg 1,8 ml dodaného rozpouštědla 24 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25 C a chráněn před světlem.

Po dalším rozředění s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ ml (0,9%) 6 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25 C a chráněn před světlem.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C) Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení Koncentrát

Čirá injekční lahvička ze skla (třídy 1) s pryžovou zátkou a plastovým krytem s hliníkovým uzávěrem obsahuje 1,2 ml koncentrátu.

Rozpouštědlo Injekční lahvička (čirá, typ 1) s pryžovou zátkou a plastovým odtrhovacím krytem s hliníkovým uzávěrem obsahuje 2,2 ml rozpouštědla. Velikost balení: 1 injekční lahvička koncentrátu a 1 injekční lahvička rozpouštědla.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Během zacházení a přípravy má být přípravek Torisel chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem.

Přípravek Torisel po rozpuštění obsahuje polysorbát 80, a proto je nutné při podávání používat správné materiály (viz body 6.1 a 6.2).

Vaky/nádoby, které přijdou do styku s přípravkem Torisel, musí být vyrobeny ze skla, polyolefinu nebo polyethylenu.

Torisel, koncentrát a rozpouštědlo mají být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic a změnu zbarvení.

Nepoužívejte v případě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení. Použijte novou injekční lahvičku.

Rozpouštění Koncentrát pro infuzní roztok musí být zředěn dodaným rozpouštědlem před podáním

• v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Poznámka: Léčení MCL vyžaduje použít více injekčních lahviček pro každou dávku nad 25 mg. Obsah každé lahvičky přípravku Torisel se musí rozpustit podle níže uvedeného návodu. Požadované množství směsi koncentrátu z injekční lahvičky a rozpouštědla se musí smísit v jedné injekční stříkačce na rychlou injekci s 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), (viz bod 4.2).

Směs koncentrátu a rozpouštědla má být vizuálně zkontrolována na přítomnost pevných částic a změnu zbarvení.

Nepoužívejte v případě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení.

Následující 2 kroky při přípravě roztoku musí být provedeny v aseptických podmínkách podle národních standardů pro zacházení s cytotoxickými/cytostatickými léčivými přípravky:

• KROK 1: ŘEDĚNÍ KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK DODANÝM ROZPOUŠTĚDLEM

•  Stáhněte1,8 ml dodaného rozpouštědla.

•  Vstříkněte 1,8 ml rozpouštědla do injekční lahvičky koncentrátu Torisel 30 mg koncentrát.

•  Dobře promíchejte rozpouštědlo a koncentrát obracením lahvičky. K odstranění vzduchových bublin je třeba ponechat dostatečný čas. Roztok má být čirý až mírně zakalený, bezbarvý nebo světle žlutý až žlutý, bez jakýchkoli viditelných mechanických částic.

Jedna injekční lahvička koncentrátu Torisel obsahuje 30 mg temsirolimu: když se 1,2 ml koncentrátu smísí s 1,8 ml dodaného rozpouštědla, výsledný objem je 3,0 ml a koncentrace temsirolimu je 10 mg/ml. Směs koncentrátu a rozpouštědla je stabilní při teplotě do 25 C po dobu až 24 hodin.

• KROK 2: PODÁNÍ SMĚSI KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK S ROZPOUŠTĚDLEM

• V INJEKČNÍM ROZTOKU CHLORIDU SODNÉHO O KONCENTRACI 9 MG/ML (0,9%)

•  Stáhněte požadované množství směsi koncentrátu a rozpouštědla (obsahující temsirolimus 10 mg/ml) z injekční lahvičky, tj. 2,5 ml pro dávku temsirolimu 25 mg.

•  Rychle vstříkněte stažený objem do 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo dostatečné promísení.

Vzniklá směs se následně promísí převracením infuzního vaku nebo láhve. Přitom je třeba se vyhnout nadměrnému třepání, které by mohlo vyvolat tvorbu pěny.

Výsledný zředěný roztok ve vaku nebo v láhvi má být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a na změnu zbarvení. Připravený roztok přípravku Torisel v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného má být chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem. Léčení MCL vyžaduje použít více injekčních lahviček pro každou dávku nad 25 mg.

Podání

•  Podání připraveného roztoku má být skončeno do šesti hodin od doby prvního smísení přípravku Torisel s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
•  Přípravek Torisel se podává v infuzi trvající 30 až 60 minut jednou za týden. K zabezpečení přesného podávání léčivého přípravku se dává přednost použití infuzní pumpy.
•  Aby se předešlo nadměrné ztrátě léčiva a snížila se míra vyluhování DEHP, musí se při podávání používat správné materiály. Při podávání přípravku Torisel se musí používat zdravotnické prostředky neobsahující DEHP nebo PVC a hadičky s vhodným filtrem. Doporučuje se polyetersulfonový in-line filtr s velikostí pórů do 5 mikronů, aby se vyloučila možnost podání mechanických částic větších než 5 mikronů v infuzi. Pokud filtr není součástí použité soupravy pro podání, má být filtr připojen na konec soupravy (tj. koncový filtr) předtím, než směs dosáhne žíly pacienta. Mohou být použity koncové filtry různé velikosti pórů v rozmezí od 0,2 do 5 mikronů. Použití filtru, který je součástí soupravy, současně s koncovým filtrem, se nedoporučuje (viz body 6.1 a 6.2).
•  Po zředění obsahuje přípravek Torisel polysorbát 80, a proto je nutné při podávání používat správné materiály (viz body 6.1 a 6.2). Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodu 4.2.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/07/424/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 19. listopadu 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 13. července 2017
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISREACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizací RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Torisel 30 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok temsirolimusum

Jedna injekční lahvička 1,2 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje temsirolimusum 30 mg. Po prvním naředění koncentrátu 1,8 ml dodaného rozpouštědla je koncentrace temsirolimusum 10 mg/ml.

Koncentrát dále obsahuje: ethanol, tokoferol-alfa (E 307), propylenglykol (E 1520) a kyselinu citronovou (E 330).

Rozpouštědlo obsahuje: polysorbát 80 (E 433), makrogol 400 a ethanol. Další informace jsou v příbalové informaci.

Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

• Jedna injekční lahvička 1,2 ml koncentrátu
• Jedna injekční lahvička 2,2 ml rozpouštědla

Před použitím je nutné naředit. Infuzní podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a návod na ředění. Intravenózní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka: zacházejte s opatrností.

EXP Přečtěte si v příbalové informaci o době uchovávání naředěného léčivého přípravku.

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard pde la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

EU/1/07/424/001

č.š.:

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Torisel 30 mg sterilní koncentrát temsirolimusum Intravenózní podání

Zředit před použitím.

EXP

Lot

• 1,2 ml

Cytotoxická látka Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.

Rozpouštědlo pro Torisel i.v. podání

Viz příbalová informace.

EXP

Lot

• 2,2 ml

Obsahuje: polysorbát 80 (E 433), makrogol 400, ethanol.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele Torisel 30 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok temsirolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Torisel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Torisel používat
3. Jak se přípravek Torisel používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Torisel uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Torisel a k čemu se používá

Přípravek Torisel obsahuje léčivou látku temsirolimusum.

Temsirolimus je selektivní inhibitor enzymu mTOR (savčích rapamycinových cílů), který blokuje růst a dělení nádorových buněk.

Přípravek Torisel je určen k léčbě následujících typů nádorového onemocnění u dospělých:

• Pokročilý karcinom ledviny (rakovina ledviny)
• Předchozí léčený lymfom z plášťových buněk, druh nádorového onemocnění, zasahující lymfatické (mízní) uzliny

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Torisel používat

Nepoužívejte přípravek Torisel

• jestliže jste alergický(á) na temsirolimus, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

• jestliže jste alergický(á) na sirolimus (používaný k zabránění odmítnutí transplantované ledviny), protože sirolimus se v těle uvolňuje z temsirolimu.

• jestliže máte lymfom z plášťových buněk a problémy s játry. Upozornění a opatření Před použitím přípravku Torisel se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou

• jestliže jste alergický(á) na antihistaminika, nebo když nemůžete užívat antihistaminika z jiných zdravotních důvodů. Antihistaminika jsou podávána jako prevence alergických reakcí

• na přípravek Torisel včetně některých život ohrožujících reakcí a vzácně i reakcí končících úmrtím. Poraďte se se svým lékařem o jiných možnostech léčby.

• jestliže máte nebo jste měl(a) nádorové onemocnění mozku nebo míchy, problémy s krvácením nebo s tvorbou podlitin, nebo užíváte-li léky k prevenci srážení krve (např. warfarin a acenokumarol). Přípravek Torisel může pro Vás představovat zvýšené riziko krvácení do mozku. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo máte jakékoli krvácení nebo problémy s výskytem podlitin během léčby přípravkem Torisel.

• jestliže jste dušný(á), máte kašel, a/nebo horečku. Přípravek Torisel může oslabit Váš imunitní systém (obranyschopnost). V průběhu léčby přípravkem Torisel můžete mít vyšší riziko výskytu infekcí krve, kůže, horních cest dýchacích (včetně zápalu plic) a/nebo močových cest. Informujte svého lékaře, pokud jsou tyto příznaky nové nebo se zhoršují nebo pokud užíváte nebo jste v poslední době užíval(a) léky, které oslabují imunitní systém.

• jestliže máte nebo jste měl(a) zánět plic. Přípravek Torisel může způsobit nespecifický intersticiální zánět plic. Někteří pacienti neměli žádné příznaky nebo měli jen minimální příznaky. Váš lékař Vám proto doporučí vyšetření plic počítačovým tomografem nebo rentgen hrudníku před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Torisel. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte nové nebo zhoršující se problémy s dýcháním, jako jsou dušnost nebo obtížné dýchání.

• jestliže pijete alkohol nebo jste alkoholik (alkoholička). Přípravek Torisel obsahuje alkohol a může uškodit pacientům, kteří pijí alkohol nebo kteří jsou závislí na alkoholu. Informujte svého lékaře, pokud máte problém s pitím alkoholu (viz bod „Přípravek Torisel obsahuje ethanol [alkohol]“).

• jestliže máte nebo jste měl(a) problémy s ledvinami. Lékař bude sledovat funkci Vašich ledvin.

• jestliže máte nebo jste měl(a) problémy s játry. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás během léčby přípravkem Torisel rozvinou některé z následujících známek a příznaků jaterních problémů: svědění, žluté zbarvení očí nebo kůže, tmavá moč a bolest nebo nepříjemný pocit v oblasti v pravé horní oblasti břicha. Lékař Vám provede krevní testy kvůli kontrole funkce jater a poté může rozhodnout o snížení dávky přípravku Torisel.

• jestliže máte nebo jste měl(a) vysokou hladinu cholesterolu. Přípravek Torisel může dále zvyšovat hladiny triglyceridů a/nebo cholesterolu, a to si může vyžádat léčbu hypolipidemiky (léky používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi).

• jestliže máte podstoupit operační zákrok nebo jste jej právě podstoupil(a). Přípravek Torisel může zvýšit riziko problémů při hojení ran. Před operací Vám bude pravděpodobně přípravek Torisel vysazen. Lékař rozhodne, kdy začnete přípravek Torisel používat znovu.

• jestliže plánujete dát se očkovat v průběhu léčby přípravkem Torisel. Očkování může být méně účinné nebo je třeba se během léčby přípravkem Torisel některým očkováním úplně vyhnout.

• jestliže jste ve věku nad 65 let. S větší pravděpodobností můžete mít některé nežádoucí účinky, včetně otoku obličeje, průjmu, zápalu plic, úzkosti, deprese, dušnosti, sníženého počtu bílých krvinek v krvi, bolesti svalů, změny chuťového vnímání, infekce horních cest dýchacích, hromadění tekutiny v okolí plic, vředů a zánětů dutiny ústní a/nebo trávicího traktu, rýmy, závratí a infekcí.

• přípravek Torisel může zvyšovat hladinu glukózy v krvi a zhoršovat cukrovku (diabetes mellitus). Toto může vést k potřebě léčení inzulinem a/nebo perorálními antidiabetiky (přípravky k léčbě cukrovky užívané ústy). Informujte svého lékaře, pokud máte nadměrnou žízeň nebo vyšší frekvenci a množství moči.

• přípravek Torisel může snížit počet bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve a odolávání infekcí. Toto může zvýšit riziko krvácení/tvorby podlitin a infekcí (viz bod „Možné nežádoucí účinky“).

• jestliže máte nebo jste měl(a) oční problémy, jako je katarakta (šedý zákal). Lékař Vám předepíše oční prohlídku před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Torisel.

• jestliže dostáváte přípravek Torisel, můžete být vystaven(a) zvýšenému riziku nádorového onemocnění, jako jsou nádorová onemocnění kůže a nádorová onemocnění lymfatických uzlin (lymfomy).

• jestliže dostáváte přípravek Torisel, můžete být vystaven(a) zvýšenému riziku srdeční příhody (infarkt myokardu). Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou příznaky, jako je bolest nebo pocit tlaku na hrudníku, v paži, ramenou nebo čelisti, dušnost, nevolnost (pocit na zvracení), úzkost, pocení či závrať.

• Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Děti a dospívající

Tento přípravek není určen dětem ani dospívajícím do 18 let, neboť pokročilý karcinom ledviny a lymfom z plášťových buněk nejsou u těchto pacientů a tento přípravek není účinný při léčbě jiných druhů karcinomů.

Další léčivé přípravky a přípravek Torisel

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době.

Některé přípravky mohou interferovat (vzájemně se ovlivňovat) s vylučováním nebo látkovou přeměnou přípravku Torisel, a proto může být požadována úprava dávek. Měl(a) byste informovat svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některé z následujících přípravků:

• inhibitory proteázy, užívají se k léčbě viru lidské imunodeficiences (HIV)
• antibiotika (včetně rifampicinu) nebo přípravky proti plísním (včetně itrakonazolu, ketokonazolu a vorikonazolu), které se používají k léčbě infekcí
• nefazodon nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, které se používají k léčbě deprese
• přípravky k léčbě epilepsie, včetně karbamazepinu, fenytoinu a fenobarbitalu
• rifabutin používaný k léčbě osob s HIV a dalších onemocnění
• rostlinné nebo přírodní léky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), které se používají k léčbě lehké deprese
• inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), (např. enalapril, ramipril a lisinopril) nebo blokátory kalciových kanálů (např. amplodipin), které se používají k léčbě vysokého krevního tlaku nebo dalších problémů týkajících se srdce a cév
• amfifilní léky, používané k léčbě poruch srdečního rytmu (arytmie), (např. amiodaron), nebo statiny používané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu v krvi
• sunitinib, používaný k léčbě karcinomu ledviny (rakoviny ledviny)
• léky, které jsou P-gp substráty (jako např. digoxin, vinkristin, kolchicin, dabigatran, lenalidomid, paklitaxel)
• kanabidiol (používá se mimo jiné k léčbě epileptických záchvatů) Přípravek Torisel s jídlem a pitím

Grapefruit a grapefruitový džus mohou zvýšit koncentraci přípravku Torisel v krvi a měl(a) byste se jim vyhnout.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte nebo myslíte, že jste těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek dostávat.

Přípravek Torisel nebyl studován u těhotných žen a nesmí se používat v průběhu těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné.

Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí po dobu léčby přípravkem Torisel zabránit otěhotnění používáním vhodné antikoncepce. Muži s partnerkami ve věku, kdy mohou otěhotnět, by měli po dobu léčby přípravkem Torisel používat vhodnou antikoncepci.

Ženy nesmí kojit po dobu léčby přípravkem Torisel, protože tento přípravek může ovlivnit růst a vývoj dítěte.

Přípravek Torisel obsahuje alkohol (ethanol). Pokud jste těhotná nebo kojíte své dítě, musíte se poradit se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol. Pokud jste těhotná, nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud Vám to nedoporučí lékař (viz odstavec „Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol“). Propylenglykol může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud Vám to nedoporučí lékař (viz odstavec „Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol“).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že přípravek Torisel má vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Avšak velmi častým nežádoucím účinkem je nevolnost (pocit na zvracení) a zvracení a obtížné usínání a spaní. Pokud se necítíte dobře (nevolnost a zvracení) nebo máte potíže s usínáním nebo se spaním, věnujte zvýšenou pozornost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů.

• U pacientů s lymfomem z plášťových buněk, kteří dostávají vyšší dávku přípravku Torisel, může množství alkoholu v tomto přípravku snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz níže bod „Přípravek Torisel obsahuje ethanol [alkohol]“). Přípravek Torisel obsahuje ethanol (alkohol)

Tento léčivý přípravek obsahuje ethanol (alkohol) v množství odpovídajícím 18 ml piva nebo 7 ml vína v dávce 25 mg. Pacienti s lymfomem z plášťových buněk, kterým je podávána při zahájení léčby vyšší dávka 175 mg přípravku Torisel, mohou získat dávku ethanolu odpovídající 122 ml piva nebo 49 ml vína v dávce. Může Vám uškodit, pokud jste závislý(á) na alkoholu, a Nutno vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých a dospívajících, a jeho účinky u dětí pravděpodobně nebudou patrné. Může mít některé účinky u kojenců a mladších dětí, např. pocit ospalosti. Pokud jste závislý(á) na alkoholu, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek používat.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků. Pokud užíváte jiné léky, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může snížit pozornost při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů nebo změnit účinek jiných léků (viz body „Upozornění a opatření“ a „Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů“).

Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol Přípravek Torisel obsahuje 503,3 mg propylenglykolu v každé 25mg dávce, což odpovídá 201,33 mg/ml. Pokud je Vaše dítě mladší než 5 let, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte tento léčivý přípravek, a to zejména pokud jsou mu podávány jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykol nebo alkohol. Pokud jste těhotná nebo kojíte, či pokud trpíte onemocněním

jater nebo ledvin, nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud Vám to nedoporučí lékař. Váš lékař může provést další kontroly, zatímco budete používat tento léčivý přípravek.

3. Jak se přípravek Torisel používá

Přípravek Torisel bude vždy připravený a podaný lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem jako nitrožilní infuze (do žíly).

Přibližně 30 minut před podáním dávky přípravku Torisel Vám má být přímo do žíly podána injekce antihistaminika (jako prevence alergické reakce na přípravek Torisel).

Koncentrát přípravku Torisel koncentrát se musí nejprve zředit 1,8 ml dodaného rozpouštědla, aby bylo dosaženo koncentrace temsirolimu 10 mg/ml před podáním v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), (viz návod na ředění na konci příbalové informace). Doporučená dávka při karcinomu ledviny je 25 mg, podaných v 30 až 60 minutové infuzi (v kapací infuzi) jednou týdně.

Doporučená dávka při lymfomu z plášťových buněk je 175 mg, podaných v 30- až 60minutové infuzi (v kapací infuzi) jednou týdně po dobu 3 týdnů, a následně 75 mg, podávaných jednou týdně v 30-

až 60minutové infuzi (v kapací infuzi).

Léčba přípravkem Torisel má pokračovat, dokud přináší prospěch nebo až do výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků.

Přípravek je připravován a podáván zdravotnickým pracovníkem, je proto velmi nepravděpodobné, že by Vám byla podána nadměrná dávka nebo, že byste dávku vynechal(a).

Pokud si nejste jistý(a), okamžitě to sdělte svému lékaři.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se použití tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky se mohou více projevit při vyšších dávkách 175mg /týdně v počáteční fázi léčby lymfomu z plášťových buněk.

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované během léčby přípravkem Torisel jsou uvedeny níže. Pokud zaznamenáte některý z nich, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Alergické reakce

Měl(a) byste neprodleně informovat lékaře nebo zdravotní sestru, pokud byste měl(a) příznaky angioedému, jako otok obličeje, jazyka nebo hltanu a problémy s dýcháním. Pokud pocítíte některý z těchto příznaků během podávání přípravku Torisel, lékař nebo zdravotní sestra přeruší infuzi.

Krvácení do mozku

Měl(a) byste neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, jestliže se cítíte zmaten(a), nezvykle unaven(a), máte obtíže při mluvení nebo při polykání a máte rozdílnou velikost zorniček. Tyto příznaky mohou být způsobeny krvácením do mozku.

Proděravění střeva

Neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže máte akutní bolesti břicha, vysokou horečku, pocit na zvracení a zvracení nebo krev ve stolici. Tyto příznaky mohou být způsobeny proděravěním střeva.

Selhání ledvin Neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže trpíte celkovým otokem, dušností, únavou. Tyto příznaky mohou být způsobeny náhlým snížením funkce ledvin. Plicní embolie Neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže pocítíte dušnost, bolest na hrudi, vykašláváte krev, objeví se zrychlený srdeční tep, pocit na zvracení, mdloby, pocení, sípání a vlhká nebo namodralá kůže. Tyto příznaky mohou být způsobeny krevní sraženinou ve Vašich plicích. Neprodleně informujte také svého lékaře

• jestliže máte kašel, bolest na hrudi, potíže s dýcháním. Lékař Vás pošle na vyšetření hrudníku rentgenem.
• jestliže dojde ke snížení počtu bílých krvinek. To může vést ke zvýšení rizika vzniku horečky a infekce.
• jestliže dojde ke snížení počtu krevních destiček (druh krvinek, které napomáhají srážení krve), To může zvýšit riziko krvácení ve Vašem těle.
• jestliže dojde ke zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi.
• jestliže máte nadměrnou žízeň nebo vyšší frekvenci a množství moči. Lékař Vám může předepsat inzulin a/nebo perorální antidiabetika.
• jestliže jste nedávno podstoupil(a) chirurgický zákrok. Lékař může odložit podávání přípravku Torisel, dokud nedojde k úplnému zhojení, neboť tento přípravek může negativně ovlivnit hojení ran po chirurgickém zákroku.

Další nežádoucí účinky přípravku Torisel mohou zahrnovat Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

Celkový pocit slabosti, zimnice, otok ze zadržování tekutin, bolest (včetně bolesti břicha, zad, bolesti na hrudi a kloubů), žaludeční nevolnost (pocit na zvracení a zvracení), průjem, zácpa, bolest hlavy, horečka, vředy a zánět v dutině ústní a/nebo zánět trávicího traktu, kašel, zápal plic, krvácení z nosu, vyrážka, svědění, suchá kůže, snížená chuť k jídlu, dušnost, snížená hladina draslíku v krvi (což může vyvolat svalovou slabost), snížený počet červených krvinek, snížený počet určitého typu bílých krvinek, který je spojen se zvýšeným rizikem infekcí, vysoká hladina cukru v krvi, vysoká hladina cholesterolu, vysoká hladina triglyceridů, abscesy (dutina vyplněná hnisem), infekce (včetně infekce očí, chřipky, virové infekce, bronchitidy (zánětu průdušek), porucha funkce ledvin (včetně selhání ledvin), změny v krevních testech odrážející funkci ledvin, změny chuťových pocitů, obtížné usínání, nízký počet krevních destiček, který může zvýšit riziko krvácení a tvorbu podlitin.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

Rýma, zčervenání a otok dásní, bolest v dutině ústní (včetně vředů v dutině ústní), plynatost žaludku, bolest v krku, vysoký krevní tlak, zarůžovělé oko včetně poruchy tvorby slz, ztráta chuti, zčervenání a otok v oblasti vlasových míšků (folikulů) v kůži, alergické reakce, závažné odlupování kůže, zvýšená krevní srážlivost (včetně trombů (sraženin) v žilách), nízké hladiny vápníku v krvi, nízké hladiny fosfátů v krvi, infekce horních cest dýchacích, zápal plic, tekutina v dutině hrudní, infekce krve, dehydratace (nedostatek tekutin), neklid, deprese, necitlivost a brnění kůže, závratě, ospalost, krvácení (ze rtů, dutiny ústní, žaludku nebo střev), zánět žaludeční sliznice, obtížné polykání, krvácení

do kůže (podlitiny), drobné tečkovité krvácení, onemocnění nehtů, akné, kvasinková infekce, plísňová infekce, infekce močových cest, zánět močového měchýře, změny v krevních testech odrážející funkci jater, vysoká hladina krevních tuků jiných než triglyceridů, diabetes (cukrovka), bolest svalů.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

Výpotek v osrdečníku (tekutina okolo srdce, která si může vyžádat drenáž a může ovlivnit pumpování krve).

Krvácení do mozku u pacientů s nádorem mozku nebo s chudokrevností, oční krvácení. Plicní embolie, proděravění střeva (perforace), problémy s hojením ran po chirurgickém zákroku, zánět a otok hlasivek. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů) Infekce plic způsobená Pneumocystis jiroveci (zánět plic vyvolaný Pneumocystis jiroveci). Nežádoucí účinky, u kterých četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit) Otok obličeje, rtů, jazyka, a hrdla, který může vyvolat potíže při dýchání. Závažné reakce kůže a/nebo sliznic, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku (StevensJohnsonův syndrom). Nevysvětlitelná bolest svalů, citlivost nebo slabost, které by mohly signalizovat poškození svalů (rhabdomyolýza). Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Torisel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po prvním zředění koncentrátu 1,8 ml dodaného rozpouštědla může být vzniklý roztok před dalším ředěním uchováván až po dobu 24 hodin při teplotě do 25 C a chráněný před světlem. Po dalším zředění koncentrátu injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) může být vzniklý roztok uchováván až po dobu 6 hodin při teplotě do 25 C a chráněný před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Torisel obsahuje

• Léčivou látkou je temsirolimusum. Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje temsirolimusum 30 mg.

Po prvním naředění koncentrátu dodaným rozpouštědlem (1,8 ml) je koncentrace temsirolimusum 10 mg/ml.

• Pomocnými látkami v koncentrátu jsou ethanol, tokoferol-alfa (E 307), propylenglykol (E 1520) a kyselina citronová (E 330). Rozpouštědlo obsahuje polysorbát 80 (E 433), makrogol 400 a ethanol (viz bod 2 „Přípravek Torisel obsahuje ethanol [alkohol]“ a „Přípravek Torisel obsahuje propylenglykol“).

Jak přípravek Torisel vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Torisel je koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok. Koncentrát je čirý bezbarvý až světle žlutý roztok. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý až žlutý roztok. Roztoky nesmějí obsahovat žádné viditelné částice.

Balení přípravku Torisel obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku s 1,2 ml koncentrátu a jednu skleněnou injekční lahvičku s 2,2 ml rozpouštědla.

Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce Wyeth Lederle S.r.l. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95100 Catania Itálie

Další informace o tomto léčivém přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./ N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Magyarország

Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 201 100

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Tηλ: +30 210 67 85 800

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Tηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 3700

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel: +48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 55 00

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Během zacházení a přípravy má být přípravek Torisel chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem.

Vaky/nádoby, které přijdou do styku s přípravkem Torisel, musí být vyrobeny ze skla, polyolefinu nebo polyetylénu.

Vaky a zdravotnické prostředky z PVC nesmí být používány k podávání přípravků obsahujících polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje z PVC di-2-ethylhexylftalát (DEHP).

Torisel koncentrát a rozpouštědlo má být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změnu zbarvení.

Nepoužívejte v případě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení. Použijte novou injekční lahvičku.

Rozpouštění Koncentrát pro infuzní roztok musí být zředěn dodaným rozpouštědlem před podáním v injekčním roztoku chloridu sodného o koncetraci 9 mg/ml (0,9%).

Poznámka: Léčba lymfomu z plášťových buněk vyžaduje použít pro každou dávku nad 25 mg více injekčních lahviček. Obsah každé lahvičky přípravku Torisel se musí rozpustit podle níže uvedeného návodu. Požadované množství směsi koncentrátu z injekční lahvičky a rozpouštědla se musí smísit v jedné injekční stříkačce na rychlou injekci s 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Směs koncentrátu a rozpouštědla má být vizuálně zkontrolována na přítomnost částic a změnu zbarvení.

Nepoužívejte v případě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení.

• Následující dva kroky při přípravě roztoku musí být provedeny v aseptických podmínkách podle národních standardů pro zacházení s cytotoxickými/cytostatickými přípravky:

• KROK 1: ŘEDĚNÍ KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK DODANÝM ROZPOUŠTĚDLEM

•  Natáhněte1,8 ml dodaného rozpouštědla.

•  Vstříkněte 1,8 ml rozpouštědla do injekční lahvičky koncentrátu přípravku Torisel 30 mg.

•  Dobře promíchejte rozpouštědlo a koncentrát obracením lahvičky. K odstranění vzduchových bublin je třeba ponechat dostatečný čas. Roztok má být čirý až mírně zakalený, bezbarvý nebo světle žlutý až žlutý, bez jakýchkoli viditelných částic.

Jedna injekční lahvička koncentrátu přípravku Torisel obsahuje 30 mg temsirolimu: Když se 1,2 ml koncentrátu smísí s 1,8 ml dodaného rozpouštědla, výsledný objem je 3,0 ml a koncentrace temsirolimu je 10 mg/ ml. Směs koncentrátu a rozpouštědla je stabilní při teplotě do 25C po dobu až 24 hodin.

• KROK 2: PODÁNÍ SMĚSI KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK S ROZPOUŠTĚDLEM

• V INJEKČNÍM ROZTOKU CHLORIDU SODNÉHO O KONCENTRACI 9 MG/ML (0,9%)

•  Natáhněte požadované množství směsi koncentrátu a rozpouštědla (obsahující temsirolimus

• 10 mg/ml) z injekční lahvičky, tj. 2,5 ml pro dávku temsirolimu 25 mg.

•  Rychle vstříkněte natažený objem do 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo dostatečné promísení.

Vzniklá směs se následně promísí převracením infuzního vaku nebo láhve. Přitom je třeba se vyhnout nadměrnému třepání, které by mohlo vyvolat tvorbu pěny.

Výsledný zředěný roztok ve vaku nebo v láhvi má být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a na změnu zbarvení. Připravený roztok přípravku Torisel v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) má být chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem.

Léčba lymfomu z plášťových buněk vyžaduje použít pro každou dávku nad 25 mg více injekčních lahviček.

Podání

•  Podání připraveného roztoku má být skončeno do šesti hodin od doby prvního smísení přípravku Torisel s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
•  Přípravek Torisel se podává v infuzi trvající 30 až 60 minut jednou za týden. K zabezpečení přesného podávání léčivého přípravku se dává přednost použití infuzní pumpy.
•  Aby se předešlo nadměrné ztrátě léčiva a snížila se míra vyluhování DEHP, musí se při podávání používat správné materiály. Při podávání přípravku Torisel se musí používat zdravotnické prostředky neobsahující DEHP nebo PVC, a hadičky s vhodným filtrem. Doporučuje se polyetersulfonový in-line filtr s velikostí pórů do 5 mikronů, aby se vyloučila možnost podání částic větších než 5 mikronů v infuzi. Pokud filtr není součástí použité soupravy pro podání, má být filtr připojen na konec soupravy (tj. koncový filtr) předtím, než směs dosáhne žíly pacienta. Mohou být použity koncové filtry různé velikosti pórů v rozmezí od 0,2 do 5 mikronů. Použití filtru, který je součástí soupravy, současně s koncovým filtrem se nedoporučuje.
•  Po zředění obsahuje přípravek Torisel polysorbát 80, a proto je nutné při podávání používat správné materiály. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodech 4.2 a 6.6 SmPC.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.