PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tryngolza 80 mg injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje 80 mg olezarsenu (jako sodná sůl olezarsenu) v 0,8 ml roztoku.

Jeden ml obsahuje 100 mg olezarsenu (jako sodná sůl olezarsenu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Čirý, bezbarvý až žlutý roztok s pH přibližně 7,4 a osmolalitou přibližně 290 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tryngolza je indikován jako doplněk diety dospělých pacientů k léčbě geneticky potvrzeného syndromu familiární chylomikronemie (familial chylomicronemia syndrome, FCS).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkováníDoporučená dávka olezarsenu je 80 mg podávaná subkutánní injekcí jednou za měsíc.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky, má být přípravek Tryngolza podán co nejdříve. Dávkování v měsíčních intervalech má být obnoveno od data poslední podané dávky.

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky.

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a hladina aspartátaminotransferázy [AST] > ULN, nebo celkový bilirubin > 1 - 1,5 × ULN a jakákoli hladina AST) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1).

Způsob podání Tento přípravek je určen pouze k subkutánnímu podání. Nemá být podáván intramuskulárně. Každé předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají být proškoleni v podávání tohoto léčivého přípravku v souladu s podrobným návodem k použití uvedeným na konci příbalové informace.

Tento léčivý přípravek má být podáván do břicha nebo přední strany stehna. V případě, že injekci podává zdravotník nebo ošetřující osoba, jako místo vpichu injekce může být použita také zadní strana horní části paže. Přípravek nemá být aplikován do pohmožděné, citlivé, zarudlé nebo tvrdé kůže, do jizev a poškozené kůže; je třeba se vyhnout oblasti kolem pupku.

• U některých pacientů může po 6 měsících dojít k tomu, že na léčbu přestanou reagovat. V takovém případě

• má předepisující lékař na základě individuálního posouzení zvážit ukončení podávání olezarsenu. Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce

• U pacientů léčených přípravkem Tryngolza byly hlášeny hypersenzitivní reakce (zahrnující příznaky difuzního erytému a zimnici) (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažná hypersenzitivní reakce, je nutno podávání přípravku Tryngolza ihned ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Obecné informace

• V době rozhodnutí o registraci byly k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti týkající se použití olezarsenu u pacientů s FCS. Ačkoli během klinického vývoje nebylo zjištěno žádné závažné riziko trombocytopenie, hepatotoxicity nebo renální toxicity, tyto nežádoucí účinky byly zaznamenány u některých protisměrných oligonukleotidů a nelze je zcela vyloučit.

Použití u pacientů s nízkým počtem krevních destiček Někteří pacienti s FCS jsou náchylní k výkyvům v počtu krevních destiček v průběhu času, souvisejícím s přirozeným průběhem a progresí onemocnění. Údaje o použití olezarsenu u pacientů s FCS s počtem krevních destiček < 100 000/mm3 jsou omezené. Pomocná látka se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné 80 mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

In vitro studie ukazují, že olezarsen není substrátem nebo inhibitorem transportérů, neinteraguje s léčivy s vysokou vazbou na plazmatické proteiny a není inhibitorem nebo induktorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Oligonukleotidová terapeutika, včetně olezarsenu, typicky nebývají substráty enzymů CYP. Proto se neočekává, že by olezarsen způsoboval interakce zprostředkované transportéry, vazbou na proteiny plazmy nebo enzymy CYP, nebo jimi byl ovlivňován.

Přípravek Tryngolza se může používat s dalšími léky snižujícími hladinu lipidů, například se statiny a fibráty.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání olezarsenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Z preventivních důvodů se nedoporučuje podávání přípravku Tryngolza v těhotenství a ženy v reprodukčním věku by měly používat účinnou antikoncepci.

Kojení Nejsou k dispozici žádné informace o vylučování olezarsenu/metabolitů do lidského mateřského mléka, o účincích olezarsenu na kojené novorozence/děti ani o účincích olezarsenu na tvorbu mléka u léčených žen (viz bod 5.3).

• V mléce kojících myší byl ve velmi malém množství nalezen nekonjugovaný protisměrný oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), který sdílí stejnou sekvenci nukleotidů, ale postrádá N-acetylgalaktosamin (GalNAc). Přípravky na bázi oligonukleotidů mají obvykle nízkou perorální biologickou dostupnost. Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti tohoto léčivého přípravku se nepovažuje za pravděpodobné, že by nízké hladiny přítomné v lidském mateřském mléce vedly k výskytu klinicky relevantních hladin u kojených novorozenců/dětí. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání léčivého přípravku.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku tohoto léčivého přípravku na lidskou fertilitu.

• U myší nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky olezarsenu na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Olezarsen nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• U pacientů s FCS byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby olezarsenem erytém v místě injekce (17 %), bolest hlavy (16 %), artralgie (15 %) a zvracení (10 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže popsané údaje o bezpečnosti zohledňují expozici olezarsenu u 89 pacientů s FCS v klinických hodnoceních, kterým byla podána alespoň jedna dávka olezarsenu. Z toho 77 pacientů bylo léčeno alespoň po dobu 6 měsíců a 65 pacientů bylo léčeno alespoň po dobu 12 měsíců. Průměrná délka léčby byla u těchto pacientů 521 dní (rozmezí: 28 dní až 1 080 dní).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována za pomoci následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Při užívání olezarsenu byla pozorována přecitlivělost. V klinických hodnoceních byly u 2 pacientů pozorovány závažné hypersenzitivní reakce (včetně příznaků bronchospasmu, difúzního erytému, otoku obličeje, kopřivky, zimnice a myalgií). U obou pacientů se jednalo o akutní příhody, které vyžadovaly léčbu a vedly k přerušení léčby. Reakce v místě injekce

• U pacientů s FCS léčených olezarsenem se objevily reakce v místě injekce. Tyto lokální reakce byly většinou mírné a šlo o erytém (17 %), změnu barvy (9 %), bolest (6 %) a otok (5 %) v místě injekce. Tyto stavy buď odezní samovolně nebo je lze obvykle vyřešit symptomatickou léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován a podle potřeby má být poskytnuta podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, kód anatomicko-terapeuticko-chemické (anatomical therapeutic chemical, ATC) klasifikace: dosud nepřidělen

Mechanismus účinku Olezarsen je konjugát protisměrného (antisense) oligonukleotidu a triantenárního N-acetylgalaktosaminu (GalNAc3), který způsobuje degradaci messengerové ribonukleové kyseliny (mRNA) apolipoproteinu C3 (apoC-III) prostřednictvím selektivní vazby na jeho mRNA, což vede ke štěpení mRNA apoC-III zprostředkovanému ribonukleázou H1 (RNázou H1). Olezarsen je dokonale komplementární k místu na chromozomu 11, pozice 116 833 046 až 116 833 065, odpovídajícímu genu apoC-III podle Ensembl verze 109 (GRCh38 build) genomu homo sapiens. To vede ke specifickému snížení hladiny sérového apoC-III proteinu a následnému snížení hladiny triglyceridů v plazmě. Studie naznačují, že apoC-III reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a dalších lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Farmakodynamické účinky Účinky olezarsenu na lipidové parametry

• V klinickém hodnocení fáze 3 u pacientů s FCS (hodnocení Balance) došlo při podávání olezarsenu ke snížení hladin apoC-III, triglyceridů (TG), chylomikronových triglyceridů, apolipoproteinu B-48 (apoB-48), celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě (non high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C). Došlo také ke zvýšení hladin cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (high-density lipoprotein, HDL), celkové hladiny apolipoproteinu B (apoB) a cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C). Průměrné hladiny LDL-C zůstaly v rozmezí normálu (tj.< 70 mg/dl) u 74 % pacientů.

Elektrofyziologie srdce Při použití dávky odpovídající 1,5násobku maximální doporučené dávky olezarsenu nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení korigovaného intervalu QT.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost olezarsenu byly sledovány v randomizovaném, multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (hodnocení Balance), která zahrnovala 66 dospělých pacientů s FCS. Pacienti byli vyšetřeni a zařazeni do studie na základě doložených variant ztráty funkce různých genů,

• o kterých je známo, že způsobují úplný nebo částečný nedostatek funkce lipoproteinové lipázy, enzymu, který hydrolyzuje TG transportované lipoproteiny bohatými na TG na volné mastné kyseliny. Po ≥ 4týdenním náběhovém období, kdy pacienti nadále dodržovali dietu s obsahem tuků ≤ 20 g za den, byli pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1 do kohorty A (50 mg) nebo kohorty B (80 mg) a každá kohorta byla

dále randomizována v poměru 2:1 k podávání olezarsenu nebo placeba subkutánní injekcí po dobu 53týdenního léčebného období.

Hlavními kritérii pro zařazení do hodnocení byly: diagnóza FCS potvrzená dokumentací homozygota, složeného heterozygota nebo dvojitého heterozygota pro mutace se ztrátou funkce v genech způsobujících typ I [jako je lipoproteinová lipáza (lipoprotein lipase, LPL), glykosylfosfatidylinositolem kotvený protein vázající lipoproteiny o vysoké hustotě, typ 1 (Glycosylphosphatidylinositol Anchored High Density Lipoprotein Binding Protein 1, GPIHBP1), apolipoprotein A5 (APOA5), apolipoprotein C2 (APOC2), glycerol-3-fosfátdehydrogenáza 1 (Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase 1, GPD1) nebo lipázový maturační faktor 1 (Lipase Maturation Factor 1, LMF1)]; a s anamnézou pankreatitidy nebo bez ní. Pankreatitida v anamnéze je definována jako zaznamenaná diagnóza akutní pankreatitidy nebo hospitalizace z důvodu silné bolesti břicha odpovídající akutní pankreatitidě bez alternativní diagnózy, během období 10 let před screeningem. Počet pacientů bez pankreatitidy v anamnéze zařazených do studie byl omezen na 35 % (tj. ≤ 21 z 60 plánovaných pacientů).

Demografické a základní charakteristiky pacientů byly obecně podobné ve všech 3 léčebných skupinách. Celkem bylo do studie zařazeno 66 pacientů. Průměrný věk byl 45 let, 38 (58 %) pacientů byly ženy, 56 (85 %) pacientů byli běloši a 59 (89 %) pacientů bylo jiné, než hispánské nebo latinskoamerické etnické příslušnosti. Z celkového počtu 66 pacientů mělo 55 (83 %) mutaci se ztrátou funkce v genu pro LPL, včetně 40 (61 %) s homozygotní mutací v genu pro LPL, a 11 (17 %) mělo jiné příčinné varianty v genech APOA5, GPIHBP1, LMF1 a APOC2. Podíl pacientů s diabetem při zařazení do studie byl 32 % ve skupině užívající 80 mg olezarsenu a 14 % ve skupině užívající 50 mg olezarsenu v porovnání s 26 % ve skupině užívající placebo. Ve všech léčebných skupinách byli zařazení pacienti při vstupu do hodnocení léčeni statiny (24 %),

• omega-3 mastnými kyselinami (38 %), fibráty (46 %) nebo jinými terapiemi snižujícími hladinu lipidů (9 %).

• U pacientů na léčbě snižující hladinu lipidů bylo nutné udržovat stabilní dávky alespoň po dobu 4 týdnů před screeningem a zůstat na stabilní léčbě po celou dobu hodnocení. Všichni pacienti navíc museli po celou dobu trvání hodnocení dodržovat předepsanou dietu. Sedmdesát jedna procent (71 %) všech pacientů mělo v anamnéze doloženou akutní pankreatitidu v předchozích 10 letech. Průměrná hodnota (standardní odchylka [SD]) TG nalačno na začátku studie byla 2 629,5 (1 315,45) mg/dl).

Používání olezarsenu vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve skupině s dávkou 80 mg v porovnání s placebem v rámci primárního cílového parametru účinnosti, definovaného jako procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno od výchozího stavu do 6. měsíce (průměr 23., 25. a 27. týdne), viz Tabulka 2 níže. Dávka 50 mg olezarsenu není schváleným dávkovacím režimem pro FCS a další analýzy nejsou uvedeny.

• Tabulka 2: Průměrné hodnoty ve výchozím stavu (baseline, BL) a průměrné procentuální (%) změny v lipidových/lipoproteinových parametrech u pacientů s FCS podle metody nejmenších čtverců od výchozího stavu do 6. a 12. měsíce (hodnocení Balance)

Zkratky: apoB-48 = apolipoprotein B-48; apoC-III = apolipoprotein CIII; non-HDL-C = cholesterol v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; BL = výchozí stav Poznámka: Výsledky analýzy byly založeny na modelu analýzy kovariance s léčbou, dvěma randomizačními stratifikačními faktory, předchozí anamnézou pankreatitidy během 10 let před screeningem (ano vs. ne), předchozí léčbou nekonjugovaným ASO (ano vs. ne) jako fixními účinky a logaritmicky transformovanou výchozí hodnotou jako kovariátou. Chybějící údaje byly nahrazeny za použití imputace z washout období s placebem. 95 % intervaly spolehlivosti léčebných rozdílů byly vypočítány pomocí robustního odhadu rozptylu.

• Dosažená statistická významnost (p-hodnota < 0,05). † Dosažená nominální významnost (p-hodnota < 0,05).

Placebem upravená procentuální změna hladin TG oproti výchozí hodnotě ve 12. měsíci ve skupině léčené 80 mg olezarsenu byla nominálně významná (Tabulka 2). Po podávání olezarsenu v dávce 80 mg každé 4 týdny bylo při prvním hodnocení (5. týden) pozorováno snížení hladiny apoC-III nalačno. Placebem korigovaná procentuální změna oproti výchozímu stavu byla -57 %, -69 %, -74 % a -81 % v 1., 3., 6. a 12. měsíci, v uvedeném pořadí. Ve skupině léčené 80 mg olezarsenu bylo v 6. měsíci prokázáno snížení hladin apoB-48 a non-HDL-C a toto snížení se udrželo i ve 12. měsíci. Průměrné procentuální změny hladin TG oproti výchozímu stavu v průběhu času prokázaly konzistentní snižující účinek během 12měsíčního léčebného období (Obrázek 1).

Obrázek 1: Procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno v průběhu času (hodnocení Balance)

Průměr (±SEM) procentuální změny hladiny

triglyceridů nalačno během času

Výchozí stav

Týden

Během 12měsíčního léčebného období byla incidence pankreatitidy u pacientů léčených 80 mg olezarsenu v porovnání s placebem nižší (ve skupině s 80 mg olezarsenu se u 1 pacienta vyskytla 1 příhoda potvrzené akutní pankreatitidy, zatímco ve skupině s placebem to bylo 11 příhod u 7 pacientů). Doba do prvního výskytu pankreatitidy byla delší ve skupině s olezarsenem 80 mg (357 dní) ve srovnání s placebem (9 dní). Průměrný počet příhod pankreatitidy na 100 pacientoroků byl 4,37 ve skupině s olezarsenem celkově (skupiny s dávkou 80 mg a 50 mg) v porovnání s 36,31 ve skupině s placebem. Průměrný podíl počtu příhod pankreatitidy ve skupinách s olezarsenem celkově a s placebem byl 0,12 (95 % CI: (0,022; 0,656).

Starší pacienti

• V klinických hodnoceních bylo 111 (38 %) pacientů léčených olezarsenem ve věku ≥ 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími dospělými pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Imunogenita

• V hodnocení Balance s délkou léčby až 53 týdnů byly velmi často zjištěny protilátky proti lékům (anti-drug antibodies, ADA), přičemž u 18 z 43 (42 %) pacientů léčených olezarsenem se objevily ADA vyvolané léčbou. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmkodynamiku, bezpečnost nebo účinnost; údaje jsou však omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s olezarsenem

• u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě FCS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti olezarsenu byly hodnoceny po subkutánním podání jedné a více dávek (jednou týdně a jednou každé 4 týdny) u zdravých subjektů a po podání více dávek (jednou každé 4 týdny) u pacientů s FCS.

Maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou (AUC) olezarsenu vykazovaly u zdravých dobrovolníků mírně vyšší než dávce úměrné zvýšení po podání jednorázových subkutánních dávek v rozmezí od 10 do 120 mg (tj. 0,13 až 1,5násobek doporučené dávky).

Populační odhady (průměr ±SD) Cmax a AUC v ustáleném stavu v rámci dávkovacího intervalu (AUCT) byly po měsíčním podávání dávky 80 mg u pacientů s FCS 883 ± 662 ng/ml a 7 440 ± 3 880 ng*h/ml, v uvedeném pořadí. Po opakovaném podávání (každé 4 týdny) nebyla pozorována žádná zvýšení Cmax a AUC olezarsenu.

Absorpce Po subkutánním podání se olezarsen rychle vstřebává a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je na základě populačních odhadů přibližně 2 hodiny po podání dávky. Distribuce Očekává se, že se olezarsen po subkutánním podání distribuuje především do jater a kůry ledvin. In vitro se olezarsen váže na proteiny lidské plazmy (> 99 %). Populační odhad zdánlivého centrálního distribučního objemu je 91,9 l a populační odhad zdánlivého periferního distribučního objemu je 2 960 l. Biotransformace Olezarsen není substrátem metabolismu CYP a je metabolizován endo- a exonukleázami na krátké oligonukleotidové fragmenty různých velikostí. Eliminace Terminální eliminační poločas je přibližně 4 týdny. Průměrná frakce nezměněného ASO vyloučeného močí byla méně než 1 % podané dávky během 24 hodin.

Imunogenita Pozorovaná incidence ADA je vysoce závislá na senzitivitě a specificitě testu. V hodnocení Balance přítomnost ADA neovlivnila plazmatickou Cmax olezarsenu, ale došlo ke zvýšení údolní koncentrace (Ctrough). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádné formální klinická hodnocení, která by zkoumala účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku olezarsenu. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice olezarsenu na základě mírné nebo středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2).

Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin.

Porucha funkce jater Nebyla provedena žádná formální klinická hodnocení, která by zkoumala účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku olezarsenu. Populační farmakokinetická a farmakodynamická analýza neprokázala žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice olezarsenu na základě mírné poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN; nebo celkový bilirubin > 1-1,5 × ULN a jakákoli hladina AST).

Olezarsen nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a rasa Na základě populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy nemají tělesná hmotnost (v rozmezí od 45 do 131 kg), pohlaví a rasa žádný klinicky významný vliv na expozici olezarsenu nebo snížení hladin apoC-III a triglyceridů v ustáleném stavu.

Mezi dospělými a staršími pacienty (ve věku ≥ 65 let) nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Dostupné údaje ze studií nekonjugované formy olezarsenu, volanesorsenu, na zvířatech prokázaly vylučování velmi nízkých množství volanesorsenu do mateřského mléka. Vzhledem k nízké perorální biologické dostupnosti volanesorsenu se nepovažuje za pravděpodobné, že by tyto nízké koncentrace v mateřském mléce vedly k systémové expozici při kojení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrogenfosforečnan sodný (E339) Hydrogenfosforečnan sodný (E339) Chlorid sodný Voda pro injekci Hydroxid sodný (pro úpravu pH) (E524) Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) (E507)

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Tryngolza lze uchovávat v původním obalu mimo chladničku (při teplotě do 30 °C) po dobu až 6 týdnů. Pokud není použit během 6 týdnů, má být zlikvidován.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití

0,8 ml injekčního roztoku v injekční stříkačce ze skla třídy I se vsazenou jehlou z nerezové oceli, pevným chráničem jehly a zátkou pístu ze silikonizovaného chlorbutylového elastomeru. Injekční stříkačka je zakomponována do jednorázového, jednodávkového předplněného pera.

Každé balení obsahuje jedno předplněné pero.

• 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jednodávkové předplněné pero má být vyjmuto z chladničky (kde je uchováváno při teplotě 2 °C až 8 °C) nejméně 30 minut před použitím, aby před podáním injekce dosáhlo pokojové teploty (do 30 °C). Jiné metody zahřívání (např. v horké vodě nebo v mikrovlnné troubě) se nemají používat.

Před podáním má být léčivý přípravek vizuálně zkontrolován. Roztok má být čirá a bezbarvá až žlutá kapalina. Je běžné, že se v roztoku vyskytují vzduchové bubliny. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice, obsah nesmí být podán a léčivý přípravek má být vrácen do lékárny. Nepoužívejte, pokud se roztok jeví jako zmrzlý.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/25/1969/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 17 září 2025.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených

• následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Tryngolza 80 mg injekční roztok v předplněném peru olezarsen

Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje 80 mg olezarsenu (jako sodná sůl olezarsenu) v 0,8 ml roztoku.

Dihydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, chlorid sodný, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

Injekční roztok

• 1 předplněné pero

K jednorázovému použití Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Zde otevřete

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Datum likvidace (při uchovávání při teplotě do 30 °C): //__

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko

EU/1/25/1969/001

Lot

Tryngolza

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN NN

Tryngolza 80 mg injekce olezarsen s.c.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

EXP

Lot

0,8 ml (1 dávka)

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Tryngolza 80 mg injekční roztok v předplněném peru olezarsen

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. − Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tryngolza a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tryngolza používat
3. Jak se přípravek Tryngolza používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tryngolza uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Tryngolza a k čemu se používá

Přípravek Tryngolza je lék, který mění způsob, jakým tělo odbourává tuky (tzv. lék snižující hladinu lipidů). Obsahuje léčivou látku olezarsen.

Používá se spolu s dietními omezeními k léčbě osob ve věku 18 let a starších, kteří mají syndrom familiární chylomikronemie (FCS). FCS je dědičné onemocnění, které způsobuje neobvykle vysoké hladiny tuků zvaných triglyceridy v krvi. To může vést k zánětu slinivky břišní, který způsobuje silné bolesti, dlouhodobé poškození slinivky břišní a může být život ohrožující.

Olezarsen působí tak, že blokuje tvorbu molekuly zpomalující odbourávání triglyceridů. Tím pomáhá snižovat hladinu triglyceridů v krvi a může pomoci snížit výskyt akutní pankreatitidy (zánětu slinivky břišní).

Přípravek Tryngolza Vám bude podán pouze v případě, že u Vás genetické testy potvrdí FCS. Přípravek Tryngolza může být podán poté, co jste již užíval(a) jiné léky na snížení hladiny triglyceridů v krvi a dodržoval(a) jste nízkotučnou dietu, aniž by to mělo větší účinek.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tryngolza používat

Nepoužívejte přípravek Tryngolza

• -jestliže jste alergický(á) na olezarsen nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Tryngolza se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud máte některý z následujících zdravotních problémů:

• Jakékoli problémy s játry nebo ledvinami.
• Nízký počet krevních destiček v krvi. Krevní destičky jsou druh krvinek, které se shlukují, čímž pomáhají srážet krev.

Alergické reakce Přípravek Tryngolza může způsobovat závažné alergické reakce. Pokud se u Vás objeví příznaky závažné alergické reakce (viz bod 4), přestaňte přípravek Tryngolza používat a ihned kontaktujte svého lékaře.

Děti a dospívající Nepoužívejte přípravek Tryngolza, pokud je Vám méně než 18 let. Olezarsen nebyl zkoumán u pacientů ve věku do 18 let a není známo, jaký vliv na ně tento lék bude mít.

Další léčivé přípravky a přípravek Tryngolza Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Tryngolza se může používat s dalšími léky snižujícími hladinu lipidů, například se statiny a fibráty.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda tento lék může poškodit nenarozené dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že byste mohla být těhotná, nebo plánujete mít dítě, je vhodnější se používání přípravku Tryngolza vyhnout. Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepci.

Není známo, zda olezarsen přechází do mateřského mléka. Není známo, zda tento lék může mít vliv na kojené novorozence/děti. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, sdělte to svému lékaři; na základě posouzení toho, co je pro Vás a Vaše dítě nejlepší, Váš lékař rozhodne, zda máte používat tento lék nebo kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Tryngolza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné 80 mg dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Tryngolza používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Během léčby přípravkem Tryngolza pokračujte v dodržování diety s velmi nízkým obsahem tuků, kterou Vám doporučil Váš lékař.

Doporučená dávka je 80 mg jednou za měsíc; dávka má být podávána každý měsíc ve stejný den. Přípravek Tryngolza se podává injekcí pod kůži (subkutánní podání) do oblasti břicha nebo přední strany stehna nebo zadní strany horní části paže. Vy nebo ošetřující osoba budete proškoleni, jak používat přípravek Tryngolza v souladu s pokyny uvedenými na konci této příbalové informace. Pokud si lék injekčně aplikujete

sám(sama), můžete si jej aplikovat pouze pod kůži na břiše nebo na stehně. Do zadní strany horní části paže Vám injekci může podat pouze zdravotník nebo ošetřující osoba.

Jedno jednodávkové předplněné pero tohoto přípravku Vám poskytne dávku 80 mg v 0,8 ml. Pero je možno použít pouze jednou a po použití se má zlikvidovat.

Dříve, než začnete používat tento přípravek, je důležité, abyste přečetl(a), porozuměl(a) a dodržoval(a) návod k použití uvedený na konci této příbalové informace.

Nepoužívejte tento lék, pokud se roztok jeví jako zmrzlý, pokud je zakalený nebo obsahuje částice; kapalina má být čirá a bezbarvá až žlutá. V roztoku můžete pozorovat vzduchové bubliny, což je běžné.

Injekci nepodávejte:

• do oblasti 5 cm od pupku.
• do pohmožděné, citlivé, zarudlé nebo tvrdé kůže.
• do jizev nebo poškozené kůže.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Tryngolza, než jste měl(a) Pokud podáte příliš mnoho přípravku Tryngolza, ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka nebo navštivte pohotovostní oddělení nemocnice, a to i v případě, že nemáte žádné příznaky. Budete sledován(a) a v případě potřeby vám bude poskytnuta podpůrná péče. Krabičku od léku nebo pero si vezměte s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Tryngolza Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Tryngolza, podejte další dávku co nejdříve a od té doby pokračujte v měsíčním intervalu injekcí. Máte-li jakékoli další otázky týkající se dávkovacího plánu, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Tryngolza Nepřestávejte používat přípravek Tryngolza, pokud jste se o tom neporadil(a) se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Časté (mohou postihovat až 1 z 10 osob) Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to ihned svému lékaři.

• alergické reakce (přecitlivělost). Ty mohou být život ohrožující. Příznaky alergické reakce mohou zahrnovat potíže s dýcháním, sevření hrdla, otok obličeje, rtů, úst, jazyka a/nebo hrdla, zarudnutí kůže a zimnici.

Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 osob)

• bolest hlavy

• bolest, citlivost nebo ztuhlost v kloubech (artralgie)

• zarudnutí (erytém) v místě injekce

• nevolnost (zvracení).

• Časté (mohou postihovat až 1 z 10 osob)

• bolest svalů (myalgie)

• změna zbarvení kůže v místě injekce

• chvění (zimnice)

• bolest v místě injekce

• otok v místě injekce.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Tryngolza uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku předplněného pera za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Tryngolza lze také uchovávat v původním obalu mimo chladničku (při teplotě do 30 °C) po dobu až 6 týdnů. Pokud přípravek Tryngolza uchováváte mimo chladničku, napište na krabičku datum likvidace. Datum likvidace je maximálně 6 týdnů po datu vyjmutí léku z chladničky a toto datum se uvede na vyznačené místo pro uchovávání při teplotě do 30 °C. Pokud došlo k uplynutí data použitelnosti uvedeného na štítku předplněného pera nebo data likvidace uvedeného na krabičce, nepoužívejte předplněné pero a zlikvidujte ho.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak likvidovat léky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomohou chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tryngolza obsahuje

• Léčivou látkou je olezarsen. Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje 80 mg olezarsenu v 0,8 ml roztoku.
• Dalšími složkami jsou dihydrogenfosforečnan sodný (E339), hydrogenfosforečnan sodný (E339), chlorid sodný, voda pro injekce, hydroxid sodný (E524), kyselina chlorovodíková (E507) (viz bod 2 pod „Sodík“).

Jak přípravek Tryngolza vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Tryngolza je čirý, bezbarvý až žlutý injekční roztok dodávaný v jednorázovém, jednodávkovém předplněném peru. Jedno předplněné pero obsahuje 0,8 ml roztoku.

Každé balení obsahuje jedno předplněné pero.

Držitel rozhodnutí o registraci Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko

Výrobce Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com