PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TUKYSA 50 mg potahované tablety TUKYSA 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ TUKYSA 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg tukatinibu. TUKYSA 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg tukatinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta 150 mg obsahuje 27,64 mg sodíku a 30,29 mg draslíku. Dávka 300 mg přípravku TUKYSA obsahuje 55,3 mg sodíku a 60,6 mg draslíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). TUKYSA 50 mg potahované tablety

Okrouhlá, žlutá, potahovaná tableta, na jedné straně je vyraženo „TUC“ a na druhé straně „50“. Tableta 50 mg má průměr přibližně 8 mm.

TUKYSA 150 mg potahované tablety Oválná, žlutá, potahovaná tableta, na jedné straně je vyraženo „TUC“ a na druhé straně „150“. Tableta 150 mg má délku přibližně 17 mm a šířku 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek TUKYSA je indikován v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří absolvovali alespoň 2 předchozí anti-HER2 léčebné režimy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem TUKYSA má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka tukatinibu je 300 mg (dvě 150mg tablety) užívaná dvakrát denně nepřetržitě v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem v dávkách popsaných v tabulce 1. Další informace o souběžně podávaném trastuzumabu a kapecitabinu naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Jednotlivé komponenty léčby lze podávat v jakémkoli pořadí.

Tabulka 1: Doporučené dávkování

Léčba přípravkem TUKYSA má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku, má užít další dávku podle pravidelného časového rozvrhu. Úprava dávky Doporučené úpravy dávky tukatinibu pro pacienty s nežádoucími účinky (viz bod 4.8) jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. V SmPC souběžně podávaného trastuzumabu a kapecitabinu naleznete další informace ohledně úpravy dávek u toxicit, u nichž existuje podezření, že jsou způsobeny těmito terapiemi.

Tabulka 2: Doporučené snížení dávek tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům

1. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 150 mg podávanou perorálně dvakrát denně, je třeba natrvalo vysadit přípravek TUKYSA.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky tukatinibu kvůli nežádoucím účinkům

1. Stupně vycházejí ze společných terminologických kritérií pro stupeň závažnosti nežádoucích příhod Národního ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), verze 4.03
2. Zkratky: ULN=horní hranice normálu; ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza

Současné podávání s inhibitory CYP2C8 Je třeba se vyhnout současnému podávání se silnými inhibitory CYP2C8. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP2C8 nelze vyhnout, počáteční dávku tukatinibu je třeba snížit na 100 mg perorálně dvakrát denně. Po vysazení silného inhibitoru CYP2C8 po dobu 3 poločasů eliminace je třeba dávku tukatinibu, která byla podána před zahájením léčby inhibitorem, obnovit (viz

• bod 4.4 a bod 4.5). Je-li přípravek TUKYSA podáván se středně silnými inhibitory CYP2C8, je třeba zvýšit sledování jeho toxicity. Zvláštní populace

Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů starších 80 let nebyl tukatinib zkoumán.

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz

• bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit počáteční dávku na 200 mg perorálně dvakrát denně.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku TUKYSA u pediatrických pacientů nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek TUKYSA je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí polykat vcelku a před spolknutím se nesmí žvýkat, drtit ani dělit (viz bod 5.2). Přípravek TUKYSA se má užívat přibližně ve 12hodinových odstupech každý den ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Přípravek TUKYSA je možné užít současně s kapecitabinem.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laboratorní testy

Zvýšené ALT, AST a bilirubin Během léčby tukatinibem byly hlášeny zvýšené hodnoty ALT, AST a bilirubinu (viz bod 4.8). ALT, AST a celkový bilirubin je třeba sledovat každé tři týdny nebo podle klinické indikace. Podle závažnosti nežádoucího účinku je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin Byly pozorovány zvýšené hodnoty kreatininu v séru (průměrné zvýšení o 30 %) v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez postižení glomerulární funkce (viz bod 4.8). Pro zjištění případné poruchy funkce ledvin lze zvážit použití alternativních markerů, jako např. BUN, cystatin C nebo vypočtenou rychlost glomerulární filtrace (GFR), které nejsou založeny na hodnotách kreatininu.

Průjem Během léčby tukatinibem byl hlášen průjem, včetně závažných příhod, jako je dehydratace, hypotenze, akutní poškození ledvin a úmrtí (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne průjem, je třeba podávat antidiaroika podle klinické indikace. U stupně závažnosti průjmu ≥ 3 je třeba léčbu tukatinibem přerušit, poté snížit dávku nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2). Medikamentózní léčbu je třeba okamžitě zahájit také v případě přetrvávajícího souběžného průjmu 2. stupně se souběžnou nauzeou a/nebo zvracením ≥ 2. stupně. Podle klinické indikace se mají provést diagnostické testy pro vyloučení infekčních příčin průjmu 3. nebo 4. stupně nebo průjmu jakéhokoli stupně s komplikujícími projevy (dehydratace, horečka, neutropenie). Embryofetální toxicita

Na základě zjištění u zvířat a mechanismu účinku může mít tukatinib škodlivé účinky na plod, pokud je podáván těhotným ženám. V reprodukčních studiích na zvířatech způsobovalo podávání tukatinibu

březím králíkům během organogeneze abnormality plodu při expozicích podobných klinickým expozicím v doporučené dávce.

Těhotné ženy je třeba informovat o potenciálním riziku pro plod. Ženám ve fertilním věku se má doporučit, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku (viz bod 4.6). Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku.

Citlivé substráty CYP3A Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Tukatinib má proto potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, což může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace jiného přípravku (viz bod 4.5). Pokud je tukatinib podáván současně s jinými léčivými přípravky, je třeba sledovat doporučení ohledně současného podávání s inhibitory CYP3A uvedené v SmPC jiného přípravku. Je třeba se vyhnout současné léčbě tukatinibem se substráty CYP3A, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, je třeba dávku substrátu CYP3A snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku. Substráty P-gp

Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp zvýšilo plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran), a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám.

Silné induktory CYP3A/středně silné induktory CYP2C8 Současné užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 snížilo koncentrace tukatinibu, což může snížit účinek tukatinibu. Současnému užívání tukatinibu se silným induktorem CYP3A nebo středně silným induktorem CYP2C8 je třeba se vyhnout. Silné/středně silné inhibitory CYP2C8 Současné užívání tukatinibu se silným inhibitorem CYP2C8 zvýšilo koncentrace tukatinibu, což může zvýšit riziko toxicity tukatinibu. Současnému užívání se silnými inhibitory CYP2C8 je třeba se vyhnout (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o dopadu současného užívání středně silných inhibitorů CYP2C8 na koncentrace tukatinibu. U středně silných inhibitorů CYP2C8 se má sledování toxicity tukatinibu zvýšit. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje 55,3 mg sodíku v jedné dávce 300 mg. To odpovídá 2,75 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 60,6 mg draslíku v jedné dávce 300 mg. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tukatinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C8. Tukatinib je inaktivátorem CYP3A na metabolickém základě a inhibuje renální transportéry metforminu a kreatininu. Tukatinib je substrátem P-gp.

Účinky jiných léčivých přípravků na tukatinib Induktory CYP3A/CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s rifampicinem (silný induktor CYP3A a středně silný induktor CYP2C8) vedlo ke snížení koncentrací tukatinibu (0,6násobek Cmax (90% IS: 0,5; 0,8) a 0,5násobek AUC (90% IS: 0,4; 0,6)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými induktory CYP3A nebo středně silnými induktory CYP2C8, jakými jsou např. rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin, protože to může vést ke snížení účinku tukatinibu (viz bod 4.4). Inhibitory CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s gemfibrozilem (silný inhibitor CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,6násobek Cmax (90% IS: 1,5; 1,8) a 3,0násobek AUC (90% IS: 2,7; 3,5)). Je třeba se vyhnout současnému podání tukatinibu se silnými inhibitory CYP2C8, jakým je např. gemfibrozil, protože to může zvýšit riziko toxicity tukatinibu (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání jedné dávky tukatinibu 300 mg s itrakonazolem (silný inhibitor CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací tukatinibu (1,3násobek Cmax

• (90% IS: 1,2; 1,4) a 1,3násobek AUC (90% IS: 1,3; 1,4)). Úprava dávky se nevyžaduje.

Inhibitory protonové pumpy Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Úprava dávky se nevyžaduje.

Účinky tukatinibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A Tukatinib je silný inhibitor CYP3A. Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s midazolamem (citlivý substrát CYP3A) vedlo ke zvýšení koncentrací midazolamu (3,0násobek Cmax (90% IS: 2,6; 3,4) a 5,7násobek AUC (90% IS: 5,0; 6,5)). Současné podání tukatinibu s citlivými substráty CYP3A, jakými jsou např. alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacin, darunavir, ebastin, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatin, midazolam, naloxegol, sachinavir, simvastatin, sirolimus, takrolimus, tipranavir, triazolam a vardenafil, mohou zvýšit jejich systémové expozice, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem CYP3A. Současnému užívání tukatinibu se substráty CYP3A je třeba se vyhnout, pokud minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám. Pokud je současné užívání nevyhnutelné, dávku substrátu CYP3A je třeba snížit v souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku. Substráty P-gp Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) vedlo ke zvýšení koncentrací digoxinu (2,4násobek Cmax (90% IS: 1,9; 2,9) a 1,5násobek AUC

• (90% IS: 1,3; 1,7)). Současné užívání tukatinibu se substrátem P-gp může zvýšit plazmatické koncentrace substrátu P-gp, což může zvýšit toxicitu spojenou se substrátem P-gp. V souladu s tím, jak je uvedeno v SmPC současně podávaného léčivého přípravku, je třeba zvážit snížení dávky substrátů P-gp (včetně citlivých substrátů, které se absorbují ve střevech, jako je dabigatran), a substráty P-gp podávat s opatrností, pokud mohou minimální změny koncentrace vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám (viz bod 4.4).

Substráty CYP2C8 Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s repaglinidem (substrát CYP2C8) vedlo ke zvýšení koncentrací repaglinidu (1,7násobek Cmax (90% IS: 1,4; 2,1) a 1,7násobek AUC (90% IS: 1,5; 1,9)). Úprava dávky se nevyžaduje.

Substráty MATE1/2K Klinická studie lékových interakcí zjistila, že současné podání tukatinibu s metforminem (substrát MATE1/2K) vedlo ke zvýšení koncentrací metforminu (1,1násobek Cmax (90% IS: 1,0; 1,2) a 1,4násobek AUC (90% IS: 1,2; 1,5)). Tukatinib snížil renální clearance metforminu bez jakéhokoli účinku na GFR, jak bylo zjištěno na základě měření iohexolové clearance a sérového cystatinu C. Úprava dávky se nevyžaduje.

Substráty CYP2C9 Na základě klinických studií lékových interakcí provedených s tukatinibem nebyly pozorovány žádné lékové interakce, když byl tukatinib kombinován s tolbutamidem (citlivý substrát CYP2C9). Úprava dávky se nevyžaduje.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě zjištění u zvířat může mít tukatinib škodlivé farmakologické účinky na těhotné ženy a/nebo plod/novorozence, pokud je podáván ženám během těhotenství. Ženám ve fertilním věku je nutné doporučit, aby zabránily otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby. Pacientům mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku je nutné rovněž doporučit, aby používali účinnou metodu antikoncepce během léčby a nejméně 1 týden po ukončení léčby (viz bod 4.4).

Viz také informace ktrastuzumabu a kapecitabinu v bodě 4.6 příslušných SmPC. Těhotenství Údaje o podávání tukatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek TUKYSA lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu tukatinibem. Před zahájením léčby tukatinibem je nutno ověřit stav těhotenství u žen ve fertilním věku. Pokud pacientka během léčby otěhotní, musí se jí vysvětlit potenciální riziko pro plod/novorozence. Kojení Není známo, zda se tukatinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem TUKYSA přerušeno. V kojení lze pokračovat za 1 týden po ukončení léčby. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u mužů nebo žen. Na základě zjištění ve studiích na zvířatech může tukatinib narušit fertilitu u žen ve fertilním věku (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek TUKYSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při posuzování schopnosti pacienta provádět úkony, které vyžadují úsudek, motoriku nebo kognitivní dovednosti, je nutné zvážit klinický stav pacienta.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (≥ 5 %) během léčby jsou průjem (13 %), zvýšené ALT (6 %) a zvýšené AST (5 %).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 29 % pacientů léčených tukatinibem, a patří mezi ně průjem

• (4 %), zvracení (3 %) a nauzea (2 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení přípravku TUKYSA se vyskytly u 6 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k vysazení patří průjem (1 %) a zvýšené ALT (1 %). Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky přípravku TUKYSA se vyskytly u 23 % pacientů; mezi nejčastější nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky patří průjem (6 %), zvýšené ALT (5 %) a zvýšené AST (4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Údaje shrnuté v tomto bodě odrážejí expozici přípravku TUKYSA u 431 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, kterým byl ve dvou studiích, HER2CLIMB a ONT-380-005, podáván přípravek TUKYSA v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (viz bod 5.1). Medián trvání expozice přípravku TUKYSA v těchto studiích byl 7,4 měsíce (rozsah < 0,1; 43,6). Nežádoucí účinky pozorované během léčby jsou uvedeny v tomto bodě podle kategorií frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/100); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

1. Stomatitida zahrnuje zánět sliznice dutiny ústní, orofaryngeální bolest, ulcerace ústní sliznice, bolest v ústech, ulcerace rtů, bolest jazyka, puchýře na jazyku, puchýře na rtu, orální dysestézie, ulcerace jazyka, aftózní vředy
2. Vyrážka zahrnuje makulopapulózní vyrážku, vyrážku, akneiformní dermatitidu, erytém, makulární vyrážku, papulózní vyrážku, pustulární vyrážku, svědivou vyrážku, erytematózní vyrážku, exfoliaci kůže, kopřivku, alergickou dermatitidu, palmární erytém, plantární erytém a kožní toxicitu
3. Zvýšená hladina bilirubinu v krvi zahrnuje rovněž hyperbilirubinemii

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin Ve studii HER2CLIMB došlo ke zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu u 41 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 9 % pacientů se vyskytly příhody

3. stupně a vyšších stupňů. Zvýšené ALT, AST nebo bilirubin vedly ke snížení dávky u 9 % pacientů a k vysazení léčby u 1,5 % pacientů. Medián doby nástupu zvýšení ALT, AST nebo bilirubinu jakéhokoli stupně byl 37 dní; 84 % příhod vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 22 dní. Je nutné zvážit sledování a úpravu dávky (včetně vysazení) (viz bod 4.4).

Průjem Ve studii HER2CLIMB došlo k průjmu u 82 % pacientů léčených tukatinibem v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem. U 13 % pacientů se vyskytly příhody spojené s průjmem 3. stupně a vyšších stupňů. Dva pacienti, u kterých došlo k rozvoji průjmu 4. stupně, následně zemřeli, přičemž na úmrtí měl podíl průjem. Průjem vedl ke snížení dávky u 6 % pacientů a k vysazení léčby u 1 %

pacientů. Medián doby nástupu průjmu jakéhokoli stupně byl 12 dní; 81 % příhod spojených s průjmem vymizelo s mediánem doby do vymizení v délce 8 dní. Profylaktické podávání antidiaroik nebylo nutné. Antidiaroika byla podávána u méně než poloviny léčebných cyklů, kde byly hlášeny příhody spojené s průjmem. Medián doby podávání antidiaroik byl 3 dny na jeden cyklus (viz bod 4.4).

Zvýšený kreatinin bez poruchy funkce ledvin U pacientů léčených tukatinibem bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu v důsledku inhibice renálního tubulárního transportu kreatininu bez ovlivnění glomerulární funkce. V klinických studiích došlo ke zvýšení sérového kreatininu (průměrně o 30 %) během prvního cyklu s tukatinibem, během léčby zůstal zvýšený, ale stabilní, a po vysazení léčby byl reverzibilní.

Zvláštní populace Starší pacienti Celkem 82 pacientů, kterým byl ve studii HER2CLIMB podáván tukatinib, bylo ve věku ≥ 65 let, z toho 8 pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. K výskytu závažných nežádoucích účinků došlo u 34 % pacientů ve věku ≥ 65 let, ve srovnání s 28 % pacienty ve věku < 65 let. K vyhodnocení rozdílů v bezpečnosti bylo k dispozici příliš málo pacientů ve věku ≥ 75 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádné specifické antidotum a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování tukatinibem není znám. V případě předávkování je třeba léčbu tukatinibem přerušit a aplikovat obecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH03 Mechanismus účinku

Tukatinib je reverzibilní, silný a selektivní inhibitor tyrosinkinázy HER2. V testech buněčné signalizace je tukatinib více než 1 000násobně selektivnější pro HER2 ve srovnání s receptorem epidermálního růstového faktoru. In vitro inhibuje tukatinib fosforylaci HER2 a HER3, což má za následek inhibici signalizace buněčných toků a buněčné proliferace, a indukuje smrt v nádorových buňkách řízených HER2. In vivo inhibuje tukatinib růst nádorů řízených HER2 a kombinace tukatinibu a trastuzumabu vykazovala ve srovnání se samotným léčivým přípravkem zvýšenou protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo.

Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Podávání vícečetných dávek tukatinibu 300 mg dvakrát denně zdravým jedincům nemělo ve studii TQT vliv na interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tukatinibu v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované globální studii s aktivním komparátorem (HER2CLIMB). Pacienti zařazení do studie měli lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující HER2 pozitivní karcinom prsu, s mozkovými metastázami nebo bez nich, a absolvovali předchozí léčbu trastuzumabem, pertuzumabem a trastuzumabem emtansinem (T-DM1) samostatně nebo v kombinaci, v neoadjuvantním, adjuvantním nebo metastatickém režimu. Zvýšená exprese nebo amplifikace HER2 byla potvrzena analýzou centrální laboratoře. Pacienti s metastázami v mozku, včetně pacientů s neléčenými nebo progredujícími lézemi, byli vhodní pro zařazení do studie za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali okamžité ozařování nebo operaci mozku. Pacienti, kteří vyžadovali okamžitou lokální intervenci, mohli být léčeni lokálně a následně zařazeni do studie. Do této studie byli zařazeni pacienti jak s neléčenými, tak s léčenými mozkovými metastázami, které byly od posledního ozařování mozku nebo operace stabilní nebo u kterých došlo k progresi. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud jim byly podávány systémové kortikosteroidy (≥ 2 mg celkové denní dávky dexamethasonu nebo ekvivalentu) ke kontrole příznaků metastáz v CNS < 28 dní před podáním první dávky hodnocené léčby. Ze studie byli rovněž vyřazeni pacienty s leptomeningeálním onemocněním. Ze studie byli vyřazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy HER2, s výjimkou pacientů, kterým byl podáván lapatinib po dobu ≤ 21 dnů a léčba byla přerušena z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita. U pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptory nebyla endokrinní léčba povolena jako souběžná léčba s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin používaných k ovariální supresi u premenopauzálních žen. Celkem bylo randomizováno 612 pacientů v poměru 2:1, kterým byl podáván tukatinib v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 410), nebo placebo v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 202). Randomizace byla stratifikována na základě současné nebo minulé anamnézy mozkových metastáz (ano vs. ne), stavu fyzické zdatnosti podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs. 1) a regionu (USA, Kanada nebo zbytek světa). Demografické charakteristiky pacientů byly mezi léčebnými skupinami vyvážené. Medián věku byl 54 let (rozsah 25 až 82), přičemž 116 (19 %) pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. Celkem 444 pacientů byli běloši (73 %) a 607 pacientů byly ženy (99 %). Celkem 314 pacientů (51 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 1, a 298 pacientů (49 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 0. Šedesát procent pacientů mělo onemocnění pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor. Čtyřicet osm procent pacientů mělo současnou nebo minulou anamnézu mozkových metastáz, z nichž 23 % mělo neléčené mozkové metastázy, 40 % mělo léčené, ale stabilní mozkové metastázy, a 37 % pacientů mělo léčené mozkové metastázy, ale s radiograficky dokumentovanou progresí. Kromě toho mělo 49 % pacientů plicní metastázy, 35 % mělo jaterní metastázy a 14 % mělo kožní metastázy. Pacienti měli medián 4 (rozsah 2 až 17) předchozích linií systémové terapie a medián 3 (rozsah 1 až

14. předchozích linií systémové terapie v metastatickém režimu. Všichni pacienti absolvovali předchozí léčbu založenou na trastuzumabu a byl jim podáván trastuzumab emtansin; s výjimkou dvou pacientů podstoupili všichni pacienti předchozí léčbu založenou na pertuzumabu.

Tukatinib nebo placebo v dávce 300 mg perorálně dvakrát denně byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Trastuzumab byl podáván intravenózně 1. den 1. cyklu jako nasycovací dávka 8 mg/kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg/kg 1. den každého následujícího 21denního cyklu. Alternativní možností dávkování trastuzumabu byla fixní dávka 600 mg podávaná subkutánně 1. den každého 21denního cyklu. Kapecitabin, užívaný perorálně v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně byl podáván 1. až 14. den každého 21denního cyklu.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) zhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) u prvních 480 randomizovaných pacientů. V této populaci byl medián trvání expozice tukatinibu 7,3 měsíce (rozsah < 0,1; 35,1) u pacientů ve skupině užívající tukatinib + trastuzumab + kapecitabin oproti 4,4 měsíce (rozsah < 0,1; 24,0) u placeba ve skupině užívající

placebo + trastuzumab + kapecitabin. V expozici trastuzumabu a kapecitabinu byly pozorovány podobné rozdíly. Sekundární cílové parametry byly vyhodnocovány u všech randomizovaných pacientů (n = 612) a zahrnovaly celkové přežití (OS), PFS u pacientů se současnou nebo minulou anamnézou mozkových metastáz (PFSBrainMets) a potvrzenou míru objektivní odpovědi (ORR).

Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů byly napříč předem specifikovanými podskupinami konzistentní: stav hormonálních receptorů, současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav ECOG a region. PFS, jak byl stanoven zkoušejícím, byl v souladu s PFS, jak bylo zhodnoceno BICR.

Výsledky účinnosti z primární analýzy jsou sumarizovány v tabulce 5 a na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie HER2CLIMB (primární analýza)

BICR=zaslepené nezávislé centrální hodnocení; IS=interval spolehlivosti; PFS=přežití bez progrese; OS=celkové přežití; ORR=míra objektivní odpovědi; CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď; DOR=trvání odpovědi.

1. Primární analýza PFS prováděná u prvních 480 randomizovaných pacientů. PFS vycházelo z KaplanovýchMeierových analýz.

2. Poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na stratifikovaném Coxově regresním modelu proporcionálních rizik s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa)

3. Oboustranná p-hodnota založená na postupu opětovné randomizace s kontrolou stratifikačních faktorů

4. Analýza zahrnuje pacienty s minulou nebo se současnou anamnézou parenchymálních mozkových metastáz ve výchozím stavu, včetně cílových a necílových lézí. Analýza nezahrnuje pacienty pouze s durálními lézemi.

5. Oboustranný 95% přesný interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí Clopper-Pearsonovy metody

6. Cochranův-Mantelův-Haenszelův test s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa)

7. Vypočítáno pomocí komplementární log-log transformační metody

Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR)

Přežití bez progrese

TUC+Tras+Kape

Pbo+Tras+Kape

Počet měsíců od randomizace

Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR) u pacientů smetastázami v mozku

Přežití bez progrese

Pbo+Tras+Kape TUC+Tras+Kape

Počet měsíců od randomizace

Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Jak bylo plánováno podle protokolu, přibližně dva roky po randomizaci posledního pacienta byla provedena konečná analýza OS na základě 370 příhod, což odpovídá mediánu sledování 29,6 měsíce. Medián OS byl 24,7 měsíce (95% IS: 21,6; 28,9) u pacientů v ramenu tukatinib + trastuzumab + kapecitabin ve srovnání s 19,2 měsíci (95% IS: 16,4; 21,4) u pacientů v ramenu placebo + trastuzumab

• kapecitabin (HR = 0,725; 95% IS: 0,585; 0,898). Konečná analýza OS je znázorněna na obrázku 3.

Obrázek 3. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (konečná analýza)

Celkové přežití

TUC+Tras+Kape

Pbo+Tras+Kape

Počet měsíců od randomizace

Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

přípravkem TUKYSA u všech podskupin pediatrické populace s maligními nádory prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické expozice tukatinibu (AUCinf a Cmax) prokázaly zvýšení úměrné dávce při perorálním podávání dávek v rozmezí 50 až 300 mg (0,17 až 1násobek doporučené dávky). Tukatinib vykazoval 1,7násobnou kumulaci AUC a 1,5násobnou kumulaci Cmax po podávání tukatinibu v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Doba do dosažení ustáleného stavu byla přibližně 4 dny.

Absorpce Po perorálním podání jedné dávky 300 mg tukatinibu byl medián doby do maximální plazmatické koncentrace přibližně 2,0 hodiny (rozsah 1,0 až 4,0 hodiny). Vliv jídla Po podání jedné dávky tukatinibu po jídle s vysokým obsahem tuku (přibližně 58 % tuku, 26 % sacharidů a 16 % bílkovin) 11 jedincům se zvýšila průměrná hodnota AUCinf 1,5násobně, hodnota Tmax se posunula z 1,5 hodiny na 4,0 hodiny a hodnota Cmax zůstala nezměněna. Vliv jídla na farmakokinetiku tukatinibu nebyl klinicky významný, proto lze tukatinib podávat bez ohledu na jídlo. Distribuce U zdravých jedinců byl po jedné dávce 300 mg zdánlivý distribuční objem tukatinibu přibližně 1 670 l. Vazba na plazmatické bílkoviny byla v klinicky relevantních koncentracích 97,1 %.

Biotransformace Tukatinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C8 a v menší míře prostřednictvím CYP3A a aldehydoxidázou. Studie lékových interakcí in vitro Tukatinib je substrátem CYP2C8 a CYP3A. Tukatinib je reverzibilní inhibitor CYP2C8 a CYP3A a časově závislý inhibitor CYP3A v klinicky relevantních koncentracích. Tukatinib má nízký potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a UGT1A1 v klinicky relevantních koncentracích. Tukatinib je substrátem P-gp a BCRP. Tukatinib není substrátem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Tukatinib inhibuje transport metforminu zprostředkovaný MATE1/MATE2-K a transport kreatininu zprostředkovaný OCT2/MATE1. Pozorované zvýšení sérového kreatininu v klinických studiích s tukatinibem je v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu prostřednictvím OCT2 a MATE1. Eliminace

• U zdravých jedinců se po perorálním podání jedné dávky 300 mg tukatinib vyloučil z plazmy s geometrickým průměrem poločasu přibližně 8,5 hodiny a zdánlivou clearance 148 l/h.

Exkrece Tukatinib je vylučován převážně hepatobiliární cestou a není významně vylučován renálně. Po podání jedné perorální dávky 300 mg tukatinibu značeného 14C se přibližně 85,8 % celkové radioaktivně značené dávky vyloučilo stolicí (15,9 % podané dávky jako nezměněný tukatinib) a 4,1 % močí, přičemž celkový součet výtěžnosti činil 89,9 % do 312 hodin po podání dávky. V plazmě zůstalo přibližně 75,6 % plazmatické radioaktivity nezměněno, 19 % bylo přiřazeno identifikovaným metabolitům a přibližně 5 % nebylo přiřazeno.

Zvláštní populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy podle demografických charakteristik, věk (< 65 let (n = 211); ≥ 65 let (n = 27)), albumin (25,0 až 52,0 g/l), clearance kreatininu (CLcr 60 až 89 ml/min (n = 89); CLcr 30 až 59 ml/min (n = 5)), tělesná hmotnost (40,7 až 138,0 kg) a etnikum (běloši (n = 168), černoši (n = 53) nebo Asijci (n = 10)) neměly klinicky významný vliv na expozici tukatinibu. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika tukatinibu nebyla hodnocena ve studii zaměřené speciálně na poruchu funkce ledvin.

Porucha funkce jater Lehká (stupeň A podle Childa a Pugha) a středně těžká (stupeň B podle Childa a Pugha) porucha funkce jater neměly klinicky významný vliv na expozici tukatinibu. Hodnota AUCinf tukatinibu byla 1,6násobně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childa a Pugha) ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. Údaje o pacientech s karcinomem prsu a těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie karcinogenity s tukatinibem nebyly prováděny.

Ve standardní baterii testů genotoxicity nebyl tukatinib klastogenní nebo mutagenní. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů bylo pozorováno zmenšení žlutého tělíska / cysta žlutého tělíska, zvýšení počtu intersticiálních buněk vaječníků, atrofie dělohy a mucifikace vagíny při dávkách ≥ 6 mg/kg/den podávaných dvakrát denně, ekvivalentních 0,09násobku expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC0-12. Nebyly pozorovány žádné histologické účinky na samčí nebo samičí reprodukční ústrojí makaků nebo na samčí reprodukční ústrojí potkanů při dávkách ekvivalentních 8násobku (u opic) nebo 13násobku (u potkanů) expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC0-12. Na králících a potkanech byly provedeny studie embryofetálního vývoje. U březích králíků byla u plodů pozorována zvýšená resorpce, snížené procento živých plodů, a kostní, viscerální a vnější malformace při dávce ≥ 90 mg/kg/den; při této dávce je mateřská expozice přibližně ekvivalentní expozici u lidí při doporučené dávce na základě AUC. U březích potkanů byla pozorována snížená tělesná hmotnost matek a přírůstek tělesné hmotnosti při dávkách ≥ 90 mg/kg/den. Fetální účinky snížené hmotnosti a zpožděné osifikace byly pozorovány při dávkách ≥ 120 mg/kg/den; při této dávce je mateřská expozice přibližně 6násobně vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce na základě AUC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Kopovidon (E 1208) Krospovidon (E 1202) Chlorid sodný Chlorid draselný (E 508) Hydrogenuhličitan sodný (E 500) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 (E 1521) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Blistry OPA/Al/PVC kryté hliníkovou fólií. TUKYSA 50 mg potahované tablety Krabička obsahuje 88 potahovaných tablet (11 blistrů, každý s 8 tabletami). TUKYSA 150 mg potahované tablety Krabička obsahuje 84 potahovaných tablet (21 blistrů, každý se 4 tabletami). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

TUKYSA 50 mg potahované tablety: EU/1/20/1526/001 TUKYSA 150 mg potahované tablety: EU/1/20/1526/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 17. září 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Seagen B.V. Evert van de Beekstraat 1-104 1118CL Schiphol Nizozemsko

nebo Corden Pharma GmbH Otto-Hahn-Strasse 1 Plankstadt Baden-Wuerttemberg 68723 Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

TUKYSA 50 mg potahované tablety tukatinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg tukatinibu.

Obsahuje sodík a draslík. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Potahované tablety 88 potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. K perorálnímu podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/20/1526/001

Lot

TUKYSA 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

TUKYSA 50 mg tablety tukatinib

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

TUKYSA 150 mg potahované tablety tukatinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg tukatinibu.

Obsahuje sodík a draslík. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Potahované tablety 84 potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. K perorálnímu podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/20/1526/002

Lot

TUKYSA 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

TUKYSA 150 mg tablety tukatinib

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta TUKYSA 50 mg potahované tablety TUKYSA 150 mg potahované tablety

tukatinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TUKYSA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TUKYSA užívat

3. Jak se přípravek TUKYSA užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek TUKYSA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek TUKYSA a k čemu se používá

Co je přípravek TUKYSA Přípravek TUKYSA je lék na karcinom prsu. Obsahuje léčivou látku tukatinib a patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory proteinkináz, které brání růstu některých nádorových buněk v těle.

K čemu se přípravek TUKYSA používá Přípravek TUKYSA se používá u dospělých s karcinomem (nádorem) prsu:

• kteří mají karcinom, u kterého je na nádorových buňkách přítomný receptor (cílové místo) zvaný receptor typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2 pozitivní karcinom prsu)
• u kterých se karcinom rozšířil z místa původního nádoru do okolí nebo do jiných orgánů, např. do mozku, nebo jej nelze chirurgicky odstranit
• kteří se již dříve podrobili léčbě karcinomu prsu některými jinými způsoby léčby

Přípravek TUKYSA se užívá spolu se dvěma dalšími protinádorovými léčivými přípravky, trastuzumabem a kapecitabinem. Pro tyto léčivé přípravky jsou k dispozici samostatné příbalové informace pro pacienta. Požádejte svého lékaře, aby Vás o nich informoval.

Jak přípravek TUKYSA účinkuje Přípravek TUKYSA účinkuje tak, že blokuje receptory HER2 na nádorových buňkách. Receptory HER2 vysílají signály, které mohou růst karcinomu podpořit, a zablokování těchto receptorů může zpomalit nebo zastavit růst nádorových buněk, nebo je zcela usmrtit.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TUKYSA užívat

Neužívejte přípravek TUKYSA  jestliže jste alergický(á) na tukatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

•  Před užitím přípravku TUKYSA se poraďte se svým lékařem, jestliže máte problémy s játry. Během léčby Vám lékař provede testy a zkontroluje, zda Vaše játra správně fungují.
•  Přípravek TUKYSA může způsobit těžký průjem. Při prvních známkách průjmu (řídká stolice) a při přetrvávajícím průjmu doprovázeném pocitem na zvracení a/nebo zvracením o tom okamžitě informujte svého lékaře.
•  Budou-li přípravek TUKYSA užívat těhotné ženy, může to poškodit nenarozené dítě. Před užitím přípravku TUKYSA se poraďte se svým lékařem, pokud se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět. Viz bod „Těhotenství a kojení“ níže.

Děti a dospívající Přípravek TUKYSA se nemá používat u dětí do 18 let. Bezpečnost a účinnost přípravku TUKYSA nebyly v této věkové skupině studovány.

Další léčivé přípravky a přípravek TUKYSA Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Některé léky mohou ovlivnit způsob, jakým přípravek TUKYSA účinkuje, nebo přípravek TUKYSA může ovlivnit působení některých přípravků. Tyto léky zahrnují některé léky z následujících skupin:

•  třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese
•  itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol – používané k léčbě plísňových infekcí
•  rifampicin – používaný k léčbě bakteriálních infekcí
•  darunavir, sachinavir, tipranavir – používané k léčbě HIV
•  fenytoin, karbamazepin – používané k léčbě epilepsie, bolestivého onemocnění obličeje zvaného neuralgie trojklanného nervu, nebo ke zvládání závažné poruchy nálady, kdy jiné léky neúčinkují
•  buspiron – používaný k léčbě určitých problémů spojených s duševním zdravím
•  sirolimus, takrolimus – používané k potlačení imunitní reakce těla po transplantaci
•  digoxin – používaný k léčbě srdečních potíží
•  lomitapid, lovastatin – používané k léčbě abnormálních hladin cholesterolu
•  alfentanil – používaný k úlevě od bolesti
•  avanafil, vardenafil – používané k léčbě poruchy erekce
•  darifenacin – používaný k léčbě močové inkontinence
•  midazolam, triazolam – používané k léčbě záchvatů, úzkostných poruch, panické ataky, agitace a nespavosti
•  repaglinid – používaný k léčbě diabetu (cukrovky) 2. typu
•  ebastin – antihistaminikum používané k léčbě sezónní a celoroční alergické rýmy a alergické rýmy spojené se zánětem spojivek
•  everolimus, ibrutinib – používané k léčbě určitých typů nádorů
•  naloxegol – používaný k léčbě zácpy

Těhotenství a kojení Přípravek TUKYSA může mít škodlivé účinky na nenarozené dítě, pokud jej užijí těhotné ženy. Dříve, než začnete přípravek TUKYSA užívat, lékař Vám udělá těhotenský test.

•  Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Lékař zváží potenciální přínos pro Vás oproti riziku pro nenarozené dítě.

•  Během léčby přípravkem TUKYSA a alespoň 1 týden po podání poslední dávky používejte spolehlivou metodu antikoncepce, abyste zabránila otěhotnění.

•  Pokud jste muž a máte sexuální partnerku, která může otěhotnět, během léčby přípravkem TUKYSA a alespoň 1 týden po podání poslední dávky používejte spolehlivou metodu antikoncepce, abyste zabránil otěhotnění.

•  Pokud otěhotníte během léčby přípravkem TUKYSA, informujte svého lékaře. Lékař zváží potenciální přínos pro Vás při pokračování užívání tohoto přípravku oproti riziku pro nenarozené dítě.

Není známo, zda se přípravek TUKYSA vylučuje do mateřského mléka.  Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento

přípravek užívat. Během léčby přípravkem TUKYSA a nejméně 1 týden po podání poslední dávky přípravku nesmíte kojit. Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu krmení Vašeho dítěte během léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, před užitím přípravku TUKYSA se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že by přípravek TUKYSA ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Odpovídáte však za rozhodnutí, zda můžete řídit motorové vozidlo nebo provádět jiné úkony vyžadující zvýšenou koncentraci. Přípravek TUKYSA obsahuje sodík a draslík Tento léčivý přípravek obsahuje 55,3 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné dávce 300 mg. To odpovídá 2,75 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 60,6 mg draslíku v jedné dávce 300 mg. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

3. Jak se přípravek TUKYSA užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávka Doporučená dávka přípravku je 300 mg (dvě tablety 150 mg) dvakrát denně, užívaná ústy. Jestliže se však u Vás vyskytnou určité nežádoucí účinky, může lékař dávku přípravku TUKYSA změnit. Lékař může dávku snížit a předepsat tablety 50 mg. Způsob podání Přípravek TUKYSA lze užívat spolu s jídlem nebo mezi jídly.

•  Tablety polykejte vcelku, jednu po druhé. Tabletu nekousejte ani nedrťte, aby se zajistilo, že se léčivá látka uvolní tak, jak má.
•  Každou dávku užijte přibližně s 12hodinovým odstupem každý den ve stejnou dobu.
•  Pokud po užití přípravku TUKYSA zvracíte, neužívejte dodatečnou dávku, ale pokračujte další plánovanou dávkou.

Během užívání přípravku TUKYSA

•  V závislosti na nežádoucích účincích, které zaznamenáte, Vám lékař může doporučit snížení dávky nebo dočasné přerušení léčby.
•  Během léčby přípravkem TUKYSA Vám lékař rovněž zkontroluje funkci jater.

Jestliže jste užil(a) více přípravku TUKYSA, než jste měl(a) Okamžitě to sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud je to možné, ukažte jim balení.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek TUKYSA Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Další dávku užijte podle plánovaného časového rozvrhu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TUKYSA Přípravek TUKYSA je určen k dlouhodobé léčbě a máte jej užívat nepřetržitě. Nepřestávejte užívat přípravek TUKYSA bez konzultace se svým lékařem.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):

•  průjem;
•  pocit na zvracení;
•  zvracení;
•  boláky v ústech, zánět dutiny ústní, vředy v ústech;
•  problémy s játry, které mohou způsobovat svědění, zežloutnutí očí a kůže, tmavou moč a bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha;
•  vyrážka;
•  bolest kloubů;
•  snížení tělesné hmotnosti;
•  krvácení z nosu. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud zaznamenáte kterýkoli z nežádoucích účinků.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek TUKYSA uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek TUKYSA obsahuje Léčivou látkou je tukatinib. Jedna potahovaná tableta obsahuje buď 50 mg nebo 150 mg tukatinibu.

Dalšími složkami jsou:

•  Jádro tablety: kopovidon, krospovidon, chlorid sodný, chlorid draselný, hydrogenuhličitan sodný, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza (viz bod 2 „Přípravek TUKYSA obsahuje sodík a draslík“).
•  Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol, mastek, žlutý oxid železitý.

Jak přípravek TUKYSA vypadá a co obsahuje toto balení TUKYSA 50 mg potahované tablety (tablety) jsou okrouhlé, žluté, s vyraženým označením „TUC“ na jedné straně a „50“ na druhé straně. TUKYSA 150 mg potahované tablety (tablety) jsou oválné, žluté, s vyraženým označením „TUC“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.

Přípravek TUKYSA se dodává v hliníkových blistrech. Jedno balení obsahuje: TUKYSA 50 mg potahované tablety

•  88 tablet (11 blistrů, každý s 8 tabletami). TUKYSA 150 mg potahované tablety
•  84 tablet (21 blistrů, každý se 4 tabletami). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce Seagen B.V. Evert van de Beekstraat 1-104 1118CL Schiphol Nizozemsko

nebo Corden Pharma GmbH Otto-Hahn-Strasse 1 Plankstadt Baden-Wuerttemberg 68723 Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε. Τηλ: +30 210 87 71 500

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22 765715

Malta Genesis Pharma (Cyprus) Ltd (Ċipru/Cyprus) Tel: +357 22 765715

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com