Načítání…
Načítání…
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg remdesiviru. Po rekonstituci jedna injekční lahvička obsahuje roztok remdesiviru o koncentraci 5 mg/ml.
Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 3 g sodné soli sulfobutoxybetadexu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Veklury je indikován k léčbě onemocnění koronavirem (covid-19) u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg):
Pacienti léčení remdesivirem ambulantně mají být monitorováni v souladu s lokálními lékařskými postupy. Používejte za podmínek, kdy je možná léčba závažných hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe.
Dávkování
| Podávaná intravenózní infuzí | Podávaná intravenózní infuzí | Podávaná intravenózní infuzí | |
|---|---|---|---|
| Dospělí | Pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Pediatričtí pacienti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
| 1. den (jednorázová úvodní dávka) | 200 mg | 200 mg | 5 mg/kg |
| 2. den a dále (jednou denně) | 100 mg | 100 mg | 2,5 mg/kg |
| Dospělí | Pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Pediatričtí pacienti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
|---|---|---|---|
| Pacienti s pneumonií vyžadující doplňkovou oxygenoterapii | Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. | Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. | Denně po dobu celkem až 10 dnů. |
| Pacienti, kteří nevyžadují doplňkovou oxygenoterapii a u nichž je zvýšené riziko progrese do závažného onemocnění covid-19 | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. |
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávky remdesiviru (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, není nutná žádná úprava dávky remdesiviru. Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním stadiem renálního onemocnění (ESRD) jsou však omezené (viz bod 4.4) a založené na 5denní léčbě. Načasování podávání remdesiviru nezávisí na dialýze (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh A, B, C) není nutná žádná úprava dávky remdesiviru (viz bod 5.2). Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou však omezené a založené pouze na podání jednorázové 100mg dávky.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost remdesiviru u dětí ve věku do 4 týdnů a s tělesnou hmotností nižší než 3 kg nebyly dosud stanoveny (viz bod 5.1).
Imunokompromitovaní pacienti Bezpečnost a účinnost remdesiviru u imunokompromitovaných pacientů nebyly dosud stanoveny. K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 4.4).
Způsob podání Intravenózní podání. Remdesivir je určen k intravenóznímu podání infuzí po rekonstituci a dalším naředění. Nepodávejte jako intramuskulární injekci. Pokyny k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před podáním viz v bod 6.6.
| Objem infuzního vaku | Doba trvání infuze | Rychlost infuze |
|---|---|---|
| 250 ml<br><br> | 30 min | 8,33 ml/min |
| 250 ml<br><br> | 60 min | 4,17 ml/min |
| 250 ml<br><br> | 120 min | 2,08 ml/min |
| 100 ml | 30 min | 3,33 ml/min |
| 100 ml | 60 min | 1,67 ml/min |
| 100 ml | 120 min | 0,83 ml/min |
| Objem infuzního vaku | Doba infuze | Rychlost infuzea |
|---|---|---|
| 100 ml | 30 min | 3,33 ml/min |
| 100 ml | 60 min | 1,67 ml/min |
| 100 ml | 120 min | 0,83 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 30 min | 1,67 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 60 min | 0,83 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 120 min | 0,42 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 30 min | 0,83 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 60 min | 0,42 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 120 min | 0,21 ml/min |
a Rychlost infuze lze upravit podle jejího celkového objemu.
Během podání remdesiviru a po něm byly pozorovány hypersenzitivní reakce – zahrnující reakce na infuzi a anafylaktické reakce. Možnými známkami a příznaky jsou hypotenze, hypertenze, tachykardie, bradykardie, hypoxie, horečka, dušnost, sípání, angioedém, vyrážka, nauzea, zvracení, diaforéza a třes. Jako prevenci těchto potíží lze zvážit pomalejší rychlost infuze (max. doba infuze až 120 minut). Podle klinické potřeby sledujte pacienty s ohledem na hypersenzitivní reakce během a po podání remdesiviru. Pacienti léčení remdesivirem ambulantně mají být monitorováni v souladu s lokálními lékařskými postupy. Pokud se objeví známky a příznaky klinicky významné hypersenzitivní reakce, podávání remdesiviru okamžitě přerušte a zahajte odpovídající léčbu.
Porucha funkce ledvin Pokud je to klinicky vhodné, je u pacientů třeba stanovit hodnotu eGFR před prvním podáním remdesiviru i během jeho podávání. Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD hlášené během studie GS-US-540-5912 byly srovnatelné se známým bezpečnostním profilem remdesiviru. U této populace pacientů však existují omezené údaje o bezpečnosti. S ohledem na významně vyšší expozici metabolitu GS-441524 mají být pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků během léčby remdesivirem (viz bod 5.2). Riziko snížení antivirové aktivity při současném podávání s chlorochinem nebo hydroxychlorochinem Současné podávání remdesiviru s chlorochin-fosfátem nebo hydroxychlorochin-sulfátem se nedoporučuje vzhledem k údajům in vitro ukazujícím na antagonistický účinek chlorochinu na aktivaci intracelulárního metabolismu a antivirovou aktivitu remdesiviru (viz body 4.5 a 5.1)
Imunokompromitovaní pacienti: Není jasné, zda léčba v trvání 3 dnů je dostatečná k tomu, aby byli viru zbaveni imunokompromitovaní pacienti, u kterých dochází k prodlouženému vylučování viru. Existuje zde potenciální riziko vývoje rezistence. K dispozici jsou pouze omezené údaje. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 212 mg sodíku v jedné 100mg dávce, což odpovídá 10,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Vzhledem k antagonismu pozorovanému in vitro se nedoporučuje současné použití remdesiviru s chlorochin-fosfátem nebo hydroxychlorochin-sulfátem.
Farmakokinetické interakce Účinky jiných léčivých přípravků na remdesivir Remdesivir je in vitro substrátem pro plazmatické a tkáňové esterázy, enzymy cytochromu CYP3A4 metabolizující léčiva, a je také substrátem pro polypeptidové transportéry organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a transportéry P-glykoproteinu (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesiviru) je substrátem pro OATP1B1 a OATP1B3.
S remdesivirem byla provedena studie lékových interakcí. V tabulce 5 jsou shrnuty farmakokinetické účinky hodnocených přípravků na remdesivir a na metabolity GS-704277 a GS-441524.
| Současně podávaný přípravek Dávka (mg) | Interakce Geometrický průměr změn (%) | Doporučení k současnému podávání |
|---|---|---|
| Cyklosporin 400 jednorázová dávka | remdesivir: Cmax ↑49 % AUCinf ↑89 %<br><br>GS-704277: Cmax ↑151 %<br><br>AUCinf ↑197 % GS-441524: Cmax ↑17 %<br><br>AUCinf ↔ Při současném podávání remdesiviru s inhibitory OATP1B1/1B3 a/nebo P-gp se nepředpokládají žádné interakce.<br><br> | Při současném podávání s inhibitory OATP1B1 a OATP1B3 není nutná úprava dávky remdesiviru. |
| Karbamazepin 300 dvakrát denně | remdesivir: Cmax ↓13 %<br><br>AUCinf ↓8 % GS-704277: Cmax ↔<br><br>AUCinf ↔ GS-441524: Cmax ↔<br><br>AUCinf ↓17 % Při současném podávání remdesiviru se silnými induktory CYP3A4 ani se silnými inhibitory CYP3A4 se nepředpokládají žádné interakce.<br><br> | Při současném podávání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo s induktory P-gp není nutná úprava dávky remdesiviru. |
POZNÁMKA: Studie interakcí provedená u zdravých dobrovolníků.
Účinky remdesiviru na jiné léčivé přípravky Remdesivir není klinicky relevantním inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 a OATP1B3. In vitro je remdesivir inhibitorem UGT1A1, MATE1, OAT3 a OCT1, avšak u remdesiviru a substrátů těchto enzymů nebo transportérů se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce.
Remdesivir není klinicky relevantním induktorem CYP3A4. Remdesivir indukoval CYP1A2 in vitro;
S remdesivirem byly provedeny studie lékových interakcí. Tabulka 6 shrnuje vliv remdesiviru na farmakokinetiku hodnocených přípravků.
| Současně podávaný přípravek Dávka (mg) | Remdesivir Dávka (mg) | Interakce Geometrický průměr změn (%) | Doporučení k současnému podávání |
|---|---|---|---|
| Midazolam 2,5 jednorázová dávka<br><br> | 200 jednorázová dávka | Cmax ↑29 %a AUCinf ↑20 %a Při současném podávání remdesiviru se substráty CYP3A se nepředpokládá žádná inhibice | Při současném podávání se substrátem CYP3A není nutná úprava dávky remdesiviru |
| Midazolam 2,5 jednorázová dávka<br><br> | 200 jednorázová dávka následovaná dávkami 100 jednou denně (10 dávek)b | Cmax ↑45 %c AUCinf ↑30 %c Při současném podávání remdesiviru se substráty CYP3A se nepředpokládá žádná indukce | Při současném podávání se substrátem CYP3A není nutná úprava dávky remdesiviru |
| Pitavastatin 2 jednorázová dávka | 200 jednorázová dávka | Cmax ↑5 %a AUCinf ↑17 %a Při současném podávání remdesiviru se substráty OATP1B1/OATP1B3 se nepředpokládá žádná inhibice | Při současném podávání se substráty OATP1B1/OATP1B3 není nutná úprava dávky remdesiviru<br><br> |
POZNÁMKA: Studie interakcí provedená u zdravých dobrovolníků.
a. Žádný účinek = 1,00 (0,80–1,25).
b. Midazolam podaný s poslední dávkou remdesiviru.
c. Žádný účinek = 1,00 (0,70–1,43).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o použití remdesiviru u těhotných žen (výsledky z méně než 300 těhotenství). K expozici došlo většinou ve druhém a třetím trimestru nebo nebyl trimestr znám a dostupné údaje nenaznačují žádné riziko.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech při expozicích hlavnímu metabolitu remdesiviru
Vzhledem k velmi omezeným zkušenostem nemá být remdesivir používán během prvního trimestru těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu tímto přípravkem. Použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství lze zvážit.
Remdesivir a jeho hlavní metabolit se po intravenózním podání vylučují do mateřského mléka ve velmi malém množství. Vzhledem k nízkému vylučování do mateřského mléka a nízké biologické dostupnosti po perorálním podání se neočekává žádný klinický účinek na kojené dítě.
Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem musí být rozhodnutí o kojení v období léčby učiněno po pečlivém individuálním vyhodnocení přínosu a rizika.
Fertilita Žádné údaje o účinku remdesiviru na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. U potkaních samců nebyl při podávání remdesiviru zjištěn žádný účinek na páření nebo fertilitu. U samic potkanů však bylo pozorováno zhoršení fertility (viz bod 5.3). Relevance pro člověka není známa.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Předpokládá se, že remdesivir nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na tyto schopnosti.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
U zdravých dobrovolníků bylo nejčastějším nežádoucím účinkem zvýšení hladin aminotransferáz
(14 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů s onemocněním covid-19 byla nauzea (4 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v tabulce 7 jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Vzácné | hypersenzitivita |
| Není známo | anafylaktická reakce, anafylaktický šok |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Časté | bolest hlavy |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Není známo | sinusová bradykardie* |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Časté | nauzea |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Velmi časté | zvýšené hladiny aminotransferáz |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Časté | vyrážka |
| Vyšetření | Vyšetření |
| Velmi časté | prodloužený protrombinový čas |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Vzácné | reakce na infuzi |
Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny aminotransferáz
U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali remdesivir ve studiích, bylo zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo obou na 1,25 až 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) (10 %) nebo na 2,5 až 5násobek ULN (4 %). V klinických studiích
u pacientů s onemocněním covid-19 byla incidence zvýšených hladin aminotransferáz u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem nebo standardní léčbou podobná.
Prodloužený protrombinový čas V klinické studii (NIAID ACTT-1) u pacientů s onemocněním covid-19 byla vyšší incidence prodlouženého protrombinového času nebo INR (převážně na méně než 2násobek ULN) u subjektů, kterým byl podáván remdesivir v porovnání s placebem, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl
Pacienti s poruchou funkce ledvin Ve studii GS-US-540-5912 byl 163 hospitalizovaným pacientům s potvrzeným onemocněním covid-19 a akutním poškozením ledvin, chronickým onemocněním ledvin nebo ESRD na hemodialýze podáván remdesivir po dobu až 5 dnů (viz body 4.4 a 5.2). Údaje o bezpečnosti u těchto pacientů byly srovnatelné se známým bezpečnostním profilem remdesiviru. Ve stejné studii byla incidence zvýšeného protrombinového času nebo INR vyšší u pacientů léčených remdesivirem ve srovnání s placebem, přičemž nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci případů krvácení mezi těmito dvěma skupinami (viz bod 5.1).
Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti remdesiviru u dětí s onemocněním covid-19 ve věku 4 týdny a starších s tělesnou hmotností nejméně 3 kg je založeno na údajích z otevřené klinické studie fáze 2/3 (studie GS-US-540-5823) u pacientů léčených remdesivirem (viz bod 5.1). Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s remdesivirem u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Léčba předávkování remdesivirem má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Není k dispozici žádné specifické antidotum k léčbě předávkování. V jedné klinicko-farmakologické studii bylo 60 zdravým subjektům podáno 600 mg remdesiviru v jednorázové dávce během 30 minut, což odpovídá trojnásobku terapeutické úvodní dávky 200 mg. Nauzea a/nebo zvracení (stupně 1–2) bylo hlášeno u 33 (55 %) subjektů. U jednoho subjektu (2 %) došlo ke zvýšení hladiny AST a ALT (stupně 4) bez zvýšení hladiny bilirubinu.
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AB16
Mechanismus účinku Remdesivir je proléčivo na bázi nukleotidu adenosinu, které je v hostitelských buňkách metabolizováno na farmakologicky aktivní metabolit, nukleosidtrifosfát. Remdesivir-trifosfát působí jako analog adenosin-trifosfátu (ATP) a kompetituje s přirozeným ATP substrátem o inkorporaci do vznikajících řetězců RNA pomocí SARS-CoV-2 RNA-dependentní polymerázy, což má za následek opožděnou terminaci řetězce během replikace virové RNA. Jako další mechanismus může remdesivir-trifosfát také inhibovat syntézu virové RNA po jeho zabudování do templátu virové RNA v důsledku přečtení virovou polymerázou, ke kterému může dojít v přítomnosti vyšších koncentrací nukleotidů. Pokud je v templátu virové RNA přítomen nukleotid remdesiviru, je účinnost začlenění vlastního komplementárního nukleotidu narušena, čímž se inhibuje syntéza virové RNA. Antivirová aktivita Remdesivir vykazoval aktivitu v buněčné kultuře in vitro proti klinickému izolátu SARS-CoV-2 v buňkách primárního epitelu dýchacích cest u člověka (HAE), přičemž 50% účinná koncentrace (EC50) činila 9,9 nM po 48 hodinách léčby. Remdesivir inhiboval replikaci SARS-CoV-2 v kontinuálních lidských plicních epiteliálních buněčných liniích Calu-3 a A549-hACE2 s hodnotami EC50 280 nM po 72 hodinách léčby a 115 nM po 48 hodinách léčby. Hodnoty EC50 remdesiviru proti SARS-CoV-2 ve Vero buňkách činily 137 nM za 24 hodin a 750 nM za 48 hodin po léčbě. Antivirová aktivita remdesiviru byla antagonizována chlorochin-fosfátem způsobem závislým na dávce, pokud byly oba léky společně inkubovány v klinicky relevantních koncentracích, a to v buňkách HEp-2 infikovaných respiračním syncytiálním virem (RSV). Vyšší hodnoty EC50 remdesiviru byly pozorovány při stoupajících koncentracích chlorochin-fosfátu. Zvyšující se koncentrace chlorochin-fosfátu tlumí tvorbu remdesivir-trifosfátu v buňkách A549-hACE2, HEp-2 a v normálních lidských buňkách bronchiálního epitelu.
Na základě testování in vitro zůstala u remdesiviru zachována podobná antivirová aktivita (hodnoty násobné změny EC50nižší než mezní 2,8násobná změna citlivosti in vitro) proti klinickým izolátům variant SARS-CoV-2 v porovnání s izolátem dřívější linie SARS-CoV-2 (linie A) zahrnujícím varianty alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zeta (P.2), iota (B.1.526), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37) a varianty omikron (včetně B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA 4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 a XBF). U těchto variant byly hodnoty násobné změny EC50 v rozmezí od 0,2 do 2,3v
porovnání s izolátem dřívější linie SARS-CoV-2 (linie A). Při použití replikonového systému SARSCoV-2 zůstala u remdesiviru zachována podobná antivirová aktivita (hodnoty násobné změny EC50 pod hranicí 2,5násobné změny citlivosti in vitro) proti podvariantám omikronu JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 a XBB.1.9.2 ve srovnání s referenčním replikonem divokého typu (linie B).
Rezistence
V buněčné kultuře
V buněčné kultuře byly selektovány izoláty SARS-CoV-2 se sníženou citlivostí na remdesivir. V jedné selekci s GS-441524, mateřským nukleosidem remdesiviru, se vyskytly skupiny viru s expresí kombinace substitucí aminokyselin v pozici V166A, N198S, S759A, V792I, C799F a C799R ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze, která způsobuje 2,7 až 10,4násobné změny EC50. Po individuálním zavedení do rekombinantního viru divokého typu místně cílenou mutagenezí bylo pozorováno 1,7 až 3,5násobné snížení citlivosti na remdesivir. Ve druhé selekci s remdesivirem za použití izolátu SARS-CoV-2 obsahujícího substituci P323L ve virové polymeráze se vyskytla jediná substituce aminokyseliny v pozici V166L. Rekombinantní viry se substitucí v pozici P323L samotné nebo se substitucemi v kombinovaných pozicích P323L+V166L vykazovaly 1,3násobné, resp. 1,5násobné změny citlivosti na remdesivir.
Profilování rezistence na remdesivir u buněčné kultury za použití viru myší hepatitidy CoV hlodavců v buněčné kultuře identifikovalo dvě substituce (F476L a V553L) ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze v reziduích konzervovaných napříč CoV, které vykazovaly 5,6krát sníženou citlivost na remdesivir. Zavedení těchto substitucí (F480L a V557L) do viru SARS-CoV mělo za následek 6násobné snížení citlivosti na remdesivir v buněčné kultuře a oslabení patogeneze SARS-CoV v myším modelu. Po individuálním zavedení do rekombinantního viru SARS-CoV-2 vykázaly příslušné substituce jak v pozici F480L, tak v pozici V557L 2násobné snížení citlivosti na remdesivir.
Ve studii GS-US-540-5773 byly substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze (nsp12) pozorovány u 4 z 19 pacientů léčených remdesivirem s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu. Substituce T76I, A526V, A554V a C697F nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir (≤ 1,45násobnou změnou citlivosti). Vliv substituce E665K na citlivost na remdesivir nemohl být stanoven vzhledem k nedostatečné replikaci.
Ve studii GS-US-540-9012 byla u 244 pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu míra vznikajících substitucí ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze podobná u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem. U jednoho pacienta léčeného remdesivirem vznikla jedna substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze (A376V) a byla spojena s poklesem citlivosti na remdesivir in vitro (12,6násobným). Žádné jiné substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze či v jiných proteinech komplexu replikace-transkripce pozorované u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir.
Ve studii GS-US-540-5912 se mezi 60 pacienty s dostupnými sekvenačními daty na začátku a po zahájení studie objevily substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze u 8 pacientů léčených remdesivirem. U 4 pacientů léčených remdesivirem se objevily substituce v RNAdependentní RNA polymeráze (M794I, C799F nebo E136V) a byly spojeny se sníženou citlivostí na remdesivir in vitro (≤3,5krát). Žádné další substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze zjištěné
Ve studii GS-US-540-5823 byly u pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu a po výchozím stavu pozorovány substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze (A656P a G670V) u jednoho z 23 pacientů léčených remdesivirem. Pozorované substituce nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir.
Klinická účinnost a bezpečnost Klinická hodnocení u pacientů s onemocněním covid-19 Studie NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen remdesivir
v dávce 200 mg podávaný jednou denně 1. den a dále remdesivir 100 mg jednou denně po dobu 9 dnů (celkem až 10 dnů intravenózní léčby) u hospitalizovaných dospělých pacientů s onemocněním covid-19 s prokázaným postižením dolních cest dýchacích. Do studie bylo zařazeno 1 062 hospitalizovaných pacientů: 159 (15 %) pacientů s lehkou až středně těžkou formou onemocnění
(15 % v obou léčebných skupinách) a 903 (85 %) pacientů s těžkou formou onemocnění (85 % v obou léčebných skupinách). Lehká až středně těžká forma onemocnění byla definována jako SpO2 > 94 % a dechová frekvence < 24 dechů za minutu bez doplňkové oxygenoterapie; těžká forma onemocnění byla definována jako SpO2 ≤ 94 % při vzduchu bez jakékoli úpravy, respirační frekvence ≥ 24 dechů za minutu a požadavek na kyslík nebo požadavek na mechanickou ventilaci. Celkem 285 pacientů (26,8 %) (n = 131 dostávalo remdesivir) bylo na mechanické ventilaci / extrakorporální membránové oxygenaci (ECMO). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 (se stratifikací dle závažnosti onemocnění), aby byli léčeni buď remdesivirem (n = 541), nebo placebem (n = 521), v obou případech s doplněním o standardní léčbu.
Výchozí průměrný věk byl 59 let a 36 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. 64 % byli muži, 53 % běloši, 21 % černoši, 13 % Asijci. Nejčastějšími komorbiditami byly hypertenze (51 %), obezita (45 %) a diabetes mellitus 2. typu (31 %); distribuce komorbidit byla mezi oběma léčenými skupinami podobná.
Přibližně 38,4 % (208/541) pacientů podstoupilo 10denní léčebný cyklus s remdesivirem. Primárním klinickým ukazatelem byla doba do zotavení v průběhu 29 dnů po randomizaci, definovaného buď jako ukončení hospitalizace (s omezením aktivity nebo bez něj a s nutností podávat doma kyslík nebo bez ní), nebo hospitalizace nevyžadující doplňkovou oxygenoterapii a již nevyžadující soustavnou lékařskou péči. Medián doby do zotavení činil 10 dnů ve skupině s remdesivirem a 15 dnů s placebem (poměr rychlosti uzdravení 1,29, [95% CI 1,12 až 1,49], p < 0,001). Při zařazení (n = 159) nebyl ve stratu pacientů s lehkým až středně závažným onemocněním pozorován žádný rozdíl v čase do zotavení. Medián doby do zotavení byl 5 dní ve skupině s remdesivirem a 7 dní ve skupině s placebem (poměr míry zotavení 1,10; [95% CI 0,8 až 1,53]); pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále ve skupině s remdesivirem v 15. den ve srovnání se skupinou s placebem byly následující: poměr šancí, 1,2; [95% CI 0,7 až 2,2, p = 0,562].
Celkově byla pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále vyšší ve skupině s remdesivirem 15. den ve srovnání se skupinou s placebem (poměr šancí, 1,6; [95% CI 1,3 až 1,9], p < 0,001).
29denní mortalita v celkové populaci byla 11,6 % pro skupinu s remdesvirem v porovnání s 15,4 % pro skupinu s placebem (poměr rizik 0,73; [95% CI 0,52 až 1,03]; p = 0,07). Post-hoc analýza 29denní mortality pomocí ordinální škály je uvedena v tabulce č. 8.
| Ordinální škála ve výchozím stavu | Ordinální škála ve výchozím stavu | Ordinální škála ve výchozím stavu | Ordinální škála ve výchozím stavu | |
|---|---|---|---|---|
| 5 | 5 | 6 | 6 | |
| Vyžadující nízký průtok kyslíku | Vyžadující nízký průtok kyslíku | Vyžadující vysoký průtok kyslíku nebo neinvazivní mechanickou ventilaci | Vyžadující vysoký průtok kyslíku nebo neinvazivní mechanickou ventilaci | |
| Remdesivir (n = 232) | Placebo (n = 203) | Remdesivir (n = 95) | Placebo (n = 98) | |
| 29denní mortalita | 4,1 | 12,8 | 21,8 | 20,6 |
| Poměr rizikb (95% CI) | 0,30 (0,14; 0,64) | 0,30 (0,14; 0,64) | 1,02 (0,54; 1,91) | 1,02 (0,54; 1,91) |
Studie GS-US-540-5773 u pacientů s těžkým průběhem onemocnění covid-19 Randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie (studie 5773) pacientů ve věku nejméně 12 let s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2, saturací kyslíkem ≤ 94 %, při vzduchu bez jakékoli úpravy a s radiologickým důkazem pneumonie porovnávala 200 pacientů, kteří dostávali remdesivir po dobu
Pravděpodobnost zlepšení ve 14. den u pacientů randomizovaných do 10denní léčby remdesivirem ve srovnání s pacienty randomizovanými do 5denní léčby byla 0,67 (poměr šancí); [95% CI 0,46 až
Studie GS-US-540-9012 u pacientů s potvrzeným onemocněním covid-19 a se zvýšeným rizikem progrese onemocnění Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie k posouzení léčby remdesivirem při ambulantním použití u 562 pacientů včetně 8 dospívajících (ve věku 12 let a starších a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) s potvrzeným onemocněním covid-19 a s nejméně jedním rizikovým faktorem progrese onemocnění do hospitalizace. Rizikové faktory progrese onemocnění byly: věk ≥ 60 let, chronické onemocnění plic, hypertenze, kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, obezita, imunokompromitovaný stav, chronické lehké nebo středně těžké onemocnění ledvin, chronické jaterní onemocnění, přítomnost maligního nádorového onemocnění nebo srpkovitou anémii. Očkovaní pacienti byli ze studie vyloučeni.
Pacienti léčení remdesivirem dostávali 200 mg první den a 100 mg jednou denně v následujících dnech po celkovou dobu 3 dnů intravenózně podávané léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, stratifikováni podle pobytu v kvalifikovaném pečovatelském zařízení (ano/ne), věku (< 60 vs. ≥ 60 let) a regionu (USA vs. mimo USA) k podávání remdesiviru (n = 279) nebo placeba (n = 283) s doplněním o standardní léčbu.
Ve výchozím stavu byl průměrný věk 50 let (přičemž 30 % pacientů bylo ve věku 60 let nebo starších); 52 % bylo mužů, 80 % byli běloši, 8 % byli černoši, 2 % byli Asiaté, 44 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; medián body mass indexu byl 30,7 kg/m2. Nejčastější komorbidity byly diabetes mellitus (62 %), obezita (56 %) a hypertenze (48 %). Medián (Q1, Q3) doby trvání symptomů před léčbou byl 5 (3,6) dnů; medián virové nálože ve výchozím stavu byl 6,3 log10 kopií/ml.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly mezi léčebnými skupinami s remdesivirem a placebem vyvážené. Post-hoc explorativní analýza nepovinných vzorků na biomarkery ukázala, že 14,8 % pacientů bylo sérologicky pozitivních ve výchozím stavu a 37,7 % bylo sérologicky negativních (47,5 % nedalo souhlas s nepovinným odběrem na biomarkery).
Primární cílový ukazatel byl podíl pacientů s hospitalizací pro onemocnění covid-19 (definovanou jako nejméně 24 hodin akutní péče) nebo 28denní mortalita ze všech příčin. Příhody (hospitalizace pro onemocnění covid-19 nebo 28denní mortalita ze všech příčin) se vyskytly u 2 (0,7 %) pacientů léčených remdesivirem v porovnání s 15 (5,3 %) pacienty souběžně randomizovanými k podávání placeba, což prokazuje 87% snížení počtu hospitalizací pro onemocnění covid-19 nebo mortality ze všech příčin v porovnání s placebem (poměr rizik 0,134 [95% CI; 0,031 až 0,586]; p = 0,0076). Absolutní snížení rizika bylo 4,6 % (95% CI; 1,8 % až 7,5 %). K 28. dnu nebyla zjištěna žádná úmrtí. Šest ze 17 hospitalizací se vyskytlo u účastníků se známým výchozím sérologickým stavem (sérologicky pozitivní: n = 0 ve skupině s remdesivirem a n = 2 ve skupině s placebem; sérologicky negativní: n = 2 ve skupině s remdesivirem a n = 2 ve skupině s placebem). K jedenácti ze 17 hospitalizací došlo u účastníků s neznámým výchozím sérologickým stavem ve skupině s placebem a u žádného ve skupině s remdesivirem. Vzhledem k malému počtu pacientů se známým sérologickým stavem a celkově nízkému počtu příhod nelze učinit žádný závěr o účinnosti v podskupinách stratifikovaných podle sérologického stavu.
Studie GS-US-540-5912 u pacientů s onemocněním covid-19 a poruchou funkce ledvin Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie (studie GS-US-540-5912) hodnotila léčbu remdesivirem o dávce 200 mg jednou denně po dobu 1 dne a následně léčbu remdesivirem o dávce 100 mg jednou denně po dobu 4 dnů (celkem až 5 dnů intravenózně podané terapie) u 243 hospitalizovaných dospělých pacientů s potvrzeným onemocněním covid-19 a poruchou funkce ledvin. Do studie bylo zahrnuto 90 pacientů (37 %) s AKI (definováno jako 50% zvýšení sérové hladiny kreatininu během 48 hodin, které se udrželo po dobu ≥ 6 hodin navzdory podpůrné péči), 64 pacientů (26 %) s CKD (eGFR < 30 ml/min) a 89 pacientů (37 %) s ESRD (eGFR <15 ml/min) vyžadujících hemodialýzu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, stratifikováni podle ESRD, potřeby kyslíku s vysokým průtokem a regionu (USA vs. mimo USA), aby dostávali remdesivir (n = 163) nebo placebo (n = 80) plus standardní léčbu.
Ve výchozím stavu byl průměrný věk pacientů 69 let (přičemž 62 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších); 57 % pacientů byli muži, 67 % byli běloši, 26 % byli černoši a 3 % byli Asijci. Nejčastějšími výchozími rizikovými faktory byly hypertenze (89 %), diabetes mellitus (79 %) a kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění (51 %); distribuce rizikových faktorů byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná. Celkem 45 pacientům (19 %) byl podáván kyslík s vysokým průtokem, 144 pacientům (59 %) kyslík s nízkým průtokem a 54 pacientů (22 %) ve výchozím stavu dýchalo vzduch v místnosti; žádný pacient nebyl na invazivní mechanické ventilaci (IMV). Celkem 182 pacientům (75 %) nebyla podávána renální substituční léčba a 31 pacientů (13 %) dostalo vakcínu proti covid-19. Studie byla předčasně ukončena kvůli problémům s proveditelností a nebyla dostatečně silná pro hodnocení primárních (úmrtí ze všech příčin nebo IMV do 29. dne) a sekundárních cílových ukazatelů účinnosti z důvodu nižšího počtu registrovaných pacientů, než se očekávalo.
QT interval
Studie GS-US-540-5823 je otevřená jednoramenná studie, do které bylo zařazeno 58 pacientů ve věku od narození do méně než 18 let, a která hodnotila farmakokinetiku a bezpečnost remdesiviru
u 53 pacientů s onemocněním covid-19 ve věku nejméně 28 dnů a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg.
Cílové parametry účinnosti byly sekundární a byly analyzovány deskriptivně, proto je zapotřebí je vykládat s opatrností.
Kojenci, děti a dospívající (kohorty 1–4 a 8) (n = 53): Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg dostali 1. den 200 mg remdesiviru a dále remdesivir v dávce 100 mg jednou denně následující dny (tj. dávka pro dospělé); pacienti s tělesnou hmotností ≥ 3 kg až < 40 kg dostali 1. den remdesivir v dávce 5 mg/kg a dále 2,5 mg/kg jednou denně následující dny. Medián (rozmezí) expozice remdesiviru byl 5 (1; 10) dnů.
Ve výchozím stavu byl medián věku 7 let (rozmezí: 0,1 roku až 17 let); 57 % byly ženy, medián tělesné hmotnosti byl 24,6 kg (rozmezí: 4 kg až 192 kg). Celkem bylo 19 pacientů (37 %) obézních (BMI vztažený k věku ≥ 95. percentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) a 4 (80 %) v kohortách
1, 2, 3, 4, resp. 8. Ve výchozím stavu bylo celkem 12 pacientů (23 %) na invazivní mechanické ventilaci (skóre 2 na 7bodové ordinální škále), 18 (34 %) na neinvazivní ventilaci nebo vysokoprůtokovém kyslíku (skóre 3); 10 (19 %) bylo na nízkoprůtokovém kyslíku (skóre 4); a 13 (25 %) dýchalo vzduch bez jakékoli úpravy (skóre 5). Celkový medián (Q1, Q3) trvání příznaků a hospitalizace před první dávkou remdesiviru byl 5 (3, 7) dnů, resp. 1 (1, 3) den.
V kohortách 1–4 a 8 byla změna mediánu (Q1, Q3) oproti výchozímu klinickému stavu (hodnocenému na 7bodové stupnici od úmrtí [skóre 1] po propuštění z nemocnice [skóre 7]) o +2,0 (1,0; 4,0) body 10. den. U pacientů, kteří měli ordinální skóre ≤ 5 bodů ve výchozím stavu, byl podíl těch, kteří vykázali zlepšení klinického stavu o ≥ 2 body 10. den 75,0 % (39/52); medián (Q1, Q3) doby do zotavení byl 7 (5, 16) dnů. Celkově bylo do 10. dne propuštěno 60 % pacientů. Většina pacientů, 92 % (49/53), dostávala k léčbě onemocnění covid-19 souběžně alespoň 1 lék jiný než remdesivir, včetně imunomodulátoru a protizánětlivých přípravků. Tři pacienti v těchto kohortách během studie zemřeli.
Novorozenci, nedonošení novorozenci a kojenci (kohorty 5–7) (n = 5): Donošení novorozenci ve věku od 14 dnů do méně než 28 dnů a s tělesnou hmotností nejméně 2,5 kg dostali 1. den remdesivir
Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru byly ověřovány u zdravých dobrovolníků a pacientů s onemocněním covid-19.
Absorpce Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru a převažujícího cirkulujícího metabolitu GS-441524 byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů. Po intravenózním podání remdesiviru v dávkovacím režimu pro dospělé byla maximální plazmatická koncentrace zjištěna (bez ohledu na výši dávky) na konci infuze a následně rychle klesala s poločasem přibližně jedné hodiny. Maximální koncentrace GS-441524 v plazmě byly pozorovány 1,5 až 2,0 hodiny po zahájení 30minutové infuze. Distribuce Remdesivir se přibližně z 93 % váže na proteiny lidské plazmy (údaje ex vivo), přičemž volná frakce se pohybuje v rozmezí 6,4 % až 7,4 %. Vazba je nezávislá na koncentraci léčiva v rozmezí 1 až 10 μM, bez známek saturace vazby remdesiviru. Po jednorázové dávce 150 mg [14C]-remdesiviru
Biotransformace Remdesivir je rozsáhle metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfát nukleosidového analogu GS-443902 (vzniklého intracelulárně). Cesta metabolické aktivace zahrnuje hydrolýzu esterázami, což vede k tvorbě přechodného metabolitu GS-704277. V játrech je karboxylesteráza 1 odpovědná za 80 % metabolizace remdesiviru a katepsin A za 10 % metabolizace remdesiviru. Fosforamidátové štěpení následované fosforylací vede ke tvorbě aktivního trifosfátu, GS-443902. Defosforylace všech fosforylovaných metabolitů může vést ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-441524, který sám není účinně refosforylován. Decyanací remdesiviru a/nebo jeho metabolitů, po které následuje konverze zprostředkovaná rhodanázou, je generován thiokyanatanový anion. Hladiny thiokyanatanu zjištěné po podání 100 mg a 200 mg remdesiviru byly významně nižší než endogenní hladiny v lidské plazmě. Eliminace
Po jednorázovém podání i.v. dávky 150 mg [14C]-remdesiviru bylo průměrně získáno celkem 92 % dávky, z čehož bylo přibližně 74 % v moči a 18 % ve stolicí. Většina zachycené dávky remdesiviru
Farmakokinetické expozice remdesiviru a jeho metabolitům u dospělých s onemocněním covid-19 jsou uvedeny v tabulce 9.
| Parametry Průměrb (95% CI) | Remdesivir | GS-441524 | GS-704277 |
|---|---|---|---|
| Cmax (ng/ml) | 1 650 (1 570; 1 730) | 85,0 (78,8; 91,7) | 128 (118; 139) |
| AUCtau (ng•h/ml) | 983 (946; 1 020) | 1 410 (1 290; 1 530) | 229 (219; 241) |
| Ctau (ng/ml) | ND | 38,8 (35,7; 42,2) | ND |
CI = interval spolehlivosti; ND = nelze detekovat (24 hodin po podání)
Pohlaví, rasa a věk Farmakokinetické rozdíly v expozici remdesiviru byly hodnoceny na základě pohlaví, rasy a věku s použitím populační farmakokinetické analýzy. Pohlaví a rasa neměly vliv na farmakokinetiku remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 and GS-704277). Farmakokinetické expozice metabolitu GS-441524 byly mírně zvýšené u hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19 ve věku ≥ 60 let, avšak u těchto pacientů není nutná úprava dávky.
Těhotenství Ve studii CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) byly průměrné expozice (AUCtau, Cmax a Ctau) remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) u těhotných a netěhotných žen ve fertilním věku srovnatelné.
Pediatričtí pacienti Populační farmakokinetické modely remdesiviru a jeho cirkulujících metabolitů (GS-704277 a GS-441524), vyvinuté s využitím sdružených údajů ze studií u zdravých účastníků a u dospělých a pediatrických pacientů s onemocněním covid-19, byly použity k predikci farmakokinetických
expozic u 50 pediatrických pacientů ve věku ≥ 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 3 kg (studie GS-US-540-5823) (tabulka 10). Geometrický průměr expozice remdesiviru (AUCtau, Cmax a Ctau) byl u pacientů ve věku ≥ 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 3 kg (kohorty 1–4 a 8, n = 50) při podávaných dávkách o 1 % až 40 % vyšší, u GS-441524 o 26 % nižší až o 4 % vyšší a u GS-704277 o 13 % nižší až o 95 % vyšší než u dospělých hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. Plazmatické expozice pomocné látky SBECD byly obecně podobné u všech pediatrických pacientů při podávaných dávkách ve studii GS-US-5405823 a byly podobné ve srovnání s dospělými pacienty s normální funkcí ledvin, přestože množství dat je velice omezené.
| Parametry Průměrb | Pediatričtí pacienti | Pediatričtí pacienti | Pediatričtí pacienti | Pediatričtí pacienti | Pediatričtí pacienti | Dospělí hospitalizovaní pacienti (n = 289)<br><br> |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametry Průměrb | Kohorta 1 | Kohorta 8 | Kohorta 2 | Kohorta 3 | Kohorta 4 | Dospělí hospitalizovaní pacienti (n = 289)<br><br> |
| Parametry Průměrb | 12 až <18 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 12) | <12 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 5) | 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností 20 až < 40 kg (n = 12) | 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností 2 až < 20 kg (n = 11) | 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností 3 až < 12 kg (n = 10) | Dospělí hospitalizovaní pacienti (n = 289)<br><br> |
| Remdesivir | Remdesivir | Remdesivir | Remdesivir | Remdesivir | Remdesivir | Remdesivir |
| Cmax (ng/ml) | 2 220 | 2 440 | 2 990 | 2 570 | 2 460 | 2 160 |
| AUCtau (h•ng/ml) | 1 450 | 1 430 | 1 990 | 1 940 | 1 500 | 1 420 |
| GS-441524 | GS-441524 | GS-441524 | GS-441524 | GS-441524 | GS-441524 | GS-441524 |
| Cmax (ng/ml) | 85,3 | 96,5 | 106 | 105 | 120 | 116 |
| AUCtau (h•ng/ml) | 1 480 | 1 460 | 1 520 | 1 530 | 1 660 | 1 930 |
| Ctau (ng/ml) | 44,1 | 42,3 | 44,5 | 44,3 | 47,8 | 55,3 |
| GS-704277 | GS-704277 | GS-704277 | GS-704277 | GS-704277 | GS-704277 | GS-704277 |
| Cmax (ng/ml) | 163 | 219 | 367 | 223 | 267 | 188 |
| AUCtau (h•ng/ml) | 390 | 351 | 574 | 390 | 390 | 400 |
Porucha funkce ledvin Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) a pomocné látky SBECD byla hodnocena u zdravých jedinců, s lehkou (eGFR 60-89 ml/min), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min), těžkou (eGFR 15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo s ESRD (eGFR <15 ml/min) na hemodialýze nebo bez hemodialýzy po jednorázové dávce až 100 mg remdesiviru (tabulka 11); a ve studii fáze 3 u pacientů s onemocněním covid-19 s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min), kteří dostávali 200 mg remdesiviru 1. den a následně 100 mg remdesiviru 2. až 5. den (tabulka 12).
Farmakokinetická expozice remdesiviru nebyla ovlivněna funkcí ledvin ani načasováním podání remdesiviru v čase kolem dialýzy. Expozice GS-704277, GS-441524 a SBECD byly až 2,8krát; 7,9krát a 20krát vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin než u pacientů s normální funkcí ledvin, která není považována za klinicky významnou na základě omezeného množství dostupných údajů o bezpečnosti. U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, není nutná žádná úprava dávky remdesiviru.
| Poměrc GLSM (90% CI)<br><br> | 60–89 ml za minutu n = 10 | 30–59 ml za minutu n = 10 | 15–29 ml za minutu n = 10 | <15 ml za minutu | <15 ml za minutu | <15 ml za minutu |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Poměrc GLSM (90% CI)<br><br> | 60–89 ml za minutu n = 10 | 30–59 ml za minutu n = 10 | 15–29 ml za minutu n = 10 | Před hemodialýzou n = 6 | Po hemodialýze n = 6 | Bez dialýzy n = 3 |
| Remdesivir | ||||||
| Cmax (ng/ml) | 96,0 (70,5; 131) | 120 (101; 142) | 97,1 (83,3; 113) | 89,1 (67,1; 118) | 113 (79,4; 160) | 93,9 (65,4; 135) |
| AUCinf (h•ng/ ml) | 99,5 (75,3; 132) | 122 (97,5; 152) | 94 (83,0; 107) | 79,6 (59,0; 108) | 108 (71,5; 163) | 88,9 (55,2; 143) |
| GS-441524 | ||||||
| Cmax (ng/ ml) | 107 (90; 126) | 144 (113; 185) | 168 (128; 220) | 227 (172; 299) | 307 (221; 426) | 300 (263; 342) |
| AUCinfd (h•ng/ ml) | 119 (97; 147) | 202 (157; 262) | 326 (239; 446) | 497 (365; 677) | 622 (444; 871) | 787 (649; 953) |
| GS-704277 | ||||||
| Cmax (ng/ ml) | 225 (120; 420) | 183 (134; 249) | 127 (96,1; 168) | 143 (100; 205) | 123 (83,6; 180) | 176 (119; 261) |
| AUCinf (h•ng/ ml) | 139 (113; 171) | 201 (148; 273) | 178 (127; 249) | 218 (161; 295) | 206 (142; 297) | 281 (179; 443) |
CI = interval spolehlivosti; GLSM = geometrický průměr metodou nejmenších čtverců
| Parametr Průměrb (percentil, 5., 95.) | Remdesivir | GS-441524 | GS-704277 |
|---|---|---|---|
| Cmax (ng/ml) | 2 090 (890; 4 360) | 349 (72,4; 818) | 232 (61,9; 613) |
| AUCtau (h•ng/ml) | 1 700 (1 030; 2 970) | 7 580 (1 630; 18 600) | 919 (509; 1 620) |
Porucha funkce jater Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů (GS-441524 a GS-704277) byla hodnocena
jater byly průměrné expozice (AUCinf, Cmax) remdesiviru a GS-704277 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater srovnatelné a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byly až 2,4krát vyšší; zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné.
Hospitalizace Farmakokinetické expozice remdesiviru u hospitalizovaných pacientů s těžkou pneumonií při onemocnění covid-19 byly obecně v rozmezí expozic u nehospitalizovaných pacientů. Hladiny metabolitů GS-704277 a GS-441524 byly mírně zvýšené.
Interakce In vitro: Remdesivir inhiboval CYP3A4. Remdesivir a jeho metabolity GS-441524 a GS-704277 ve fyziologicky relevantních koncentracích (ustáleném stavu) neinhibují izoenzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6. U remdesiviru není časová závislost inhibice enzymů CYP450.
Remdesivir indukoval CYP1A2 a potenciálně CYP3A4, ne však CYP2B6. Data z testů nesignalizují žádnou klinicky relevantní inhibici UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 nebo 2B7 remdesivirem či jeho metabolity GS-441524 a GS-704277. Remdesivir, ale nikoli jeho metabolity, inhiboval UGT1A1. Jediný enzym, u kterého mohla být detekována metabolizace GS-441524 a GS-704277, byl UGT1A3. Remdesivir inhiboval OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3. Remdesivir a jeho metabolity ve fyziologicky relevantních koncentracích neinhibovaly P-gp a BCRP (viz bod 4.5). In vivo: Na základě klinických studií lékových interakcí s remdesivirem se nepředpokládají žádné klinicky významné lékové interakce se substráty CYP1A2, CYP3A4 (včetně dexamethasonu), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3.
Po intravenózním podání (pomalém bolusu) remdesiviru opicím druhu makak rhesus a potkanům došlo po krátké léčbě k závažné renální toxicitě. Podávání remdesiviru v dávkách 5, 10 a 20 mg/kg/den po dobu 7 dnů samcům makaka rhesus vedlo při všech dávkách ke zvýšení průměrné hodnoty BUN a průměrné hodnoty kreatininu, atrofii renálních tubulů, bazofilii a nálezu krevních válců v moči, jakož i k neplánovanému úhynu jednoho zvířete při dávce 20 mg/kg/den. Podávání remdesiviru u potkanů v dávkách > 3 mg/kg/den po dobu až 4 týdnů vedlo k nálezům svědčícím o poškození nebo dysfunkci ledvin. Systémové expozice převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) byly 0,1násobkem (makak při dávce 5 mg/kg/den) a 0,3násobkem (potkani při dávce 3 mg/kg/den) expozice u lidí po intravenózním podání v doporučené dávce pro člověka (RHD).
Kancerogeneze Dlouhodobé studie u zvířat k hodnocení kancerogenního potenciálu remdesiviru nebyly provedeny. Mutageneze Remdesivir nebyl v baterii testů genotoxický, a to včetně testů bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo mikronukleárních testů
Reprodukční toxicita U potkaních samic bylo při intravenózním každodenní podávání remdesiviru v systémově toxických dávkách (10 mg/kg/den) po 14 dnů před pářením a v době početí pozorováno snížení počtu žlutých tělísek, míst implantace embrya a životaschopných embryí; expozice převažujícímu cirkulujícímu metabolitu (GS-441524) byla 1,3krát vyšší než u lidí při RHD. Při této dávce nebyly patrné žádné účinky na reprodukční chování samic (páření, fertilita a početí).
U potkanů a králíků neměl remdesivir při podávání březím zvířatům žádný nežádoucí účinek na embryofetální vývoj, a to při systémové expozici (AUC) převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) 4násobné vyšší než u lidí při RHD.
Žádné nežádoucí účinky na prenatální a postnatální vývoj se neobjevily u potkanů při systémové expozici (AUC) převažujícího cirkulujícího metabolitu remdesiviru (GS-441524) podobné expozici lidí při RHD.
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (E 507) Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524)
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky ani s nimi současně podáván stejnou linkou, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Naředěný infuzní roztok remdesiviru uchovávejte maximálně 24 hodin při teplotě do 25 °C nebo 48 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C).
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Infuzní roztok připravujte v den podání za aseptických podmínek. U remdesiviru je před podáním třeba vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje viditelné částice nebo nedošlo ke změně barvy, pokud to
povaha roztoku a obal dovolí. Pokud jsou v roztoku přítomny viditelné částice a/nebo roztok vykazuje změnu barvy, roztok je nutné zlikvidovat a připravit čerstvý roztok.
Remdesivir je nutno rekonstituovat v 19 ml sterilní vody pro injekci, naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a podávat formou intravenózní infuze po 30 až 120 minut.
Příprava infuzního roztoku remdesiviru Rekonstituce Vyjměte požadovaný počet injekčních lahviček k jednorázovému použití z obalu. U každé injekční lahvičky:
◦ Pokud podtlak nenatáhne sterilní vodu pro injekci do injekční lahvičky, lahvičku nepoužívejte.
Ředění Je nutné zabránit neúmyslné mikrobiální kontaminaci. Protože přípravek neobsahuje žádná konzervační či bakteriostatická činidla, je nutné připravit konečný parenterální roztok za aseptických podmínek. Doporučuje se aplikovat bezprostředně po přípravě, pokud je to možné.
Dospělí a pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg)
| Dávka remdesiviru | Objem infuzního vaku s 0,9% roztokem chloridu sodného (9 mg/ml), který bude použit | Objem 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) k odebrání z infuzního vaku a likvidaci | Potřebný objem rekonstituovaného roztoku remdesiviru |
|---|---|---|---|
| 200 mg (2 injekční lahvičky) | 250 ml | 40 ml | 2 × 20 ml |
| 200 mg (2 injekční lahvičky) | 100 ml | 40 ml | 2 × 20 ml |
| 100 mg (1 injekční lahvička) | 250 ml | 20 ml | 20 ml |
| 100 mg (1 injekční lahvička) | 100 ml | 20 ml | 20 ml |
POZNÁMKA: Objem 100 ml má být vyhrazen pro pacienty se závažným omezením příjmu tekutin, např. ARDS nebo ledvinovým selháním.
Pediatričtí pacienti (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg)
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Veklury 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok remdesivir
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg remdesiviru (5 mg/ml po rekonstituci).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje sodnou sůl sulfobutoxybetadexu, kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný, další údaje viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1459/002
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Veklury 100 mg prášek pro koncentrát remdesivir Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
5 mg/ml po rekonstituci
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Veklury 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok remdesivir
Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pokud byl přípravek Veklury předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte (v takovém případě prosím čtěte „Vaše dítě“ místo „Vy“).
Co naleznete v této příbalové informaci
Léčivou látkou v přípravku Veklury je remdesivir. Jedná se o antivirový léčivý přípravek používaný k léčbě onemocnění covid-19.
Onemocnění covid-19 je způsobeno virem zvaným koronavirus. Přípravek Veklury brání rozmnožování viru v buňkách, čímž zabraňuje množení viru v těle. To pomáhá tělu překonat virovou infekci a může Vám pomoci se rychleji uzdravit.
Přípravek Veklury má být podáván k léčbě onemocnění covid-19 u dospělých a dětí (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg):
Přípravek Veklury Vám obvykle nemá být podáván:
• jestliže jste alergický(á) na remdesivir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před zahájením podávání léčivého přípravku Veklury se poraďte se svým lékařem:
Reakce po infuzi Přípravek Veklury může po infuzi a během infuze způsobit alergické reakce, včetně anafylaktických reakcí (náhlé život ohrožující alergické reakce). Alergické reakce byly pozorovány zřídka. Frekvenci anafylaktických reakcí nelze z dostupných údajů určit. Možné příznaky:
účinků.
Krevní testy prováděné před zahájením a v průběhu léčby Pokud Vám má být podáván léčivý přípravek Veklury, mohou Vám být před zahájením léčby provedeny krevní testy. Krevní testy se mohou při léčbě přípravkem Veklury provádět podle posouzení lékaře. Tyto testy mají zjistit případné problémy s ledvinami.
Přípravek Veklury není určen k podávání dětem mladším 4 týdnů nebo dětem s tělesnou hmotností méně než 3 kg. O podávání léčivého přípravku těmto dětem není dostatek informací na to, aby jim mohl být podáván.
Další léčivé přípravky a přípravek Veklury Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a). Neužívejte s přípravkem Veklury současně chlorochin či hydroxychlorochin.
Informujte svého lékaře, pokud kterýkoli z těchto léčivých přípravků užíváte.
Těhotenství a kojení Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud jste těhotná, nebo se domníváte, že můžete
být těhotná. K dispozici není dostatek informací k tomu, aby bylo jisté, že je přípravek Veklury bezpečný pro použití v prvním trimestru těhotenství. Přípravek Veklury má být podáván pouze
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud kojíte. Přípravek Veklury se vylučuje do mateřského mléka ve velmi malém množství. Vzhledem k omezeným zkušenostem s jeho používáním
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že přípravek Veklury bude mít vliv na Vaši schopnost řídit.
Přípravek Veklury obsahuje cyklodextrin Tento léčivý přípravek obsahuje 3 g sodné soli sulfobutoxybetadexu v jedné 100mg dávce přípravku Veklury (6 g v úvodní dávce). Tato složka je cyklodextrinový emulzifikátor, který napomáhá léčivému přípravku se rozptýlit v těle.
Přípravek Veklury obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 212 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné 100mg dávce. To odpovídá 10,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku v potravě pro dospělého.
Léčivý přípravek Veklury Vám bude podáván lékařem či zdravotní sestrou infuzí do žíly (nitrožilní infuzí) po dobu 30 až 120 minut jednou denně. Během léčby budete pečlivě sledován(a).
Doporučená dávka pro dospělé a děti
| Dospělí | Děti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Děti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
|---|---|---|---|
| 1. den (jednorázová úvodní dávka) | 200 mg | 200 mg | 5 mg na kg tělesné hmotnosti |
| 2. den a dále (jednou denně) | 100 mg | 100 mg | 2,5 mg na kg tělesné hmotnosti |
Jak dlouho trvá léčba
| Dospělí | Děti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Děti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
|---|---|---|---|
| Pacienti, kteří mají zápal plic a vyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem | Denně po dobu nejméně 5 dnů. Léčbu je možné prodloužit celkově až na 10 dnů. | Denně po dobu nejméně 5 dnů. Léčbu je možné prodloužit celkově až na 10 dnů. | Denně po dobu celkem až 10 dnů. |
| Pacienti, kteří nepotřebují doplňkovou léčbu kyslíkem a mají zvýšené riziko progrese do závažného onemocnění covid-19 | Denně po dobu 3 dnů, se zahájením do 7 dnů od nástupu příznaků onemocnění covid-19. | Denně po dobu 3 dnů, se zahájením do 7 dnů od nástupu příznaků onemocnění covid-19. | Denně po dobu 3 dnů, se zahájením do 7 dnů od nástupu příznaků onemocnění covid-19. |
Podrobné informace o tom, jak se infuze Veklury podává, najdete v bodu Pokyny pro zdravotnické pracovníky.
Jestliže Vám bylo podáno více nebo méně léčivého přípravku Veklury, než mělo Veklury podává pouze lékař, je proto nepravděpodobné, že dostanete příliš malou nebo velkou dávku. Jestliže Vám byla podána dávka navíc, nebo jestliže došlo k vynechání dávky, ihned informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné nebo se mohou stát závažnými: Vzácné (mohou postihnout až 1 pacienta z 1000)
• Alergické reakce po a během infuze. Možné příznaky:
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete některého z těchto
účinků. Další nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10)
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta z 10)
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Veklury obsahuje
sodný. Jak přípravek Veklury vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Veklury 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je bílý, bělavý až žlutý prášek určený k rekonstituci a poté k naředění roztokem chloridu sodného před podáním pomocí intravenózní infuze. Je dodáván v čiré skleněné injekční lahvičce k jednorázovému použití. Přípravek Veklury je dostupný v krabičkách obsahujících 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf.: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences GmbH Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Pokyny pro zdravotnické pracovníky Veklury 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok remdesivir
Jedna injekční lahvička k jednorázovému použití obsahuje 100 mg remdesiviru ve formě bílého až bělavého až žlutého prášku určeného k rekonstituci a naředění.
Přípravek Veklury je určen k léčbě onemocnění covid-19 u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg):
Přípravek Veklury má být podán ve formě intravenózní infuze v celkovém objemu 25 ml, 50 ml, 100 ml nebo 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného po dobu 30 až 120 minut.
| Dospělí | Pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Pediatričtí pacienti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
|---|---|---|---|
| 1. den (jednorázová úvodní dávka) | 200 mg | 200 mg | 5 mg/kg |
| 2. den a dále (jednou denně) | 100 mg | 100 mg | 2,5 mg/kg |
| Dospělí | Pediatričtí pacienti (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) | Pediatričtí pacienti ve věku nejméně 4 týdny (s tělesnou hmotností nejméně 3 kg, ale nižší než 40 kg) | |
|---|---|---|---|
| Pacienti s pneumonií vyžadující doplňkovou oxygenoterapii | Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. | Denně po dobu nejméně 5 dnů, ne však více než 10 dnů. | Denně po dobu celkem až 10 dnů. |
| Pacienti, kteří nevyžadují doplňkovou oxygenoterapii a u nichž je zvýšené riziko progrese do závažného onemocnění covid-19 | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. | Denně po dobu 3 dnů, zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 7 dnů od nástupu příznaků. |
Prášek musí být rekonstituován ve sterilní vodě pro injekci a následně naředěn v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za aseptických podmínek. Naředěný roztok se podává ihned.
Pokud je to klinicky vhodné, má být u pacientů před zahájením podávání remdesviru a během jeho podávání stanovena funkce ledvin.
Monitorujte nežádoucí účinky u pacienta během a po podání infuze. Podrobnosti ohledně hlášení nežádoucích účinků viz níže.
Prášek v injekčních lahvičkách k jednorázovému použití musí být rekonstituován a naředěn za aseptických podmínek.
◦ Pokud vakuum nenatáhne sterilní vodu pro injekci do injekční lahvičky, injekční lahvičku nepoužívejte.
Rekonstituovaný přípravek Veklury má být naředěn v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za aseptických podmínek.
Ke stanovení objemu injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který je nutné odebrat z infuzního vaku, použijte tabulku 3.
| Dávka | Velikost infuzního vaku, který má být použit | Objem roztoku chloridu sodného, který má být odebrán z infuzního vaku | Objem rekonstituovaného přípravku Veklury |
|---|---|---|---|
| 200 mg (2 injekční lahvičky)<br><br> | 250 ml | 40 ml | 2 × 20 ml |
| 200 mg (2 injekční lahvičky)<br><br> | 100 ml | 40 ml | 2 × 20 ml |
| 100 mg (1 injekční lahvička)<br><br> | 250 ml | 20 ml | 20 ml |
| 100 mg (1 injekční lahvička)<br><br> | 100 ml | 20 ml | 20 ml |
Poznámka: 100ml objem infuze je vhodný pouze pro pacienty se závažným omezením příjmu tekutin.
Koncentrát remdesiviru o koncentraci 100 mg/20 ml (5 mg/ml) dále nařeďte 0,9% roztokem chloridu sodného na fixní koncentraci 1,25 mg/ml.
Celkový požadovaný objem infuze infuzního roztoku remdesiviru o koncentraci 1,25 mg/ml se vypočítá z pediatrických dávkovacích režimů dle tělesné hmotnosti – 5 mg/kg pro úvodní dávku a 2,5 mg/kg pro každou udržovací dávku.
Pro pediatrické podání mají být použity malé infuzní vaky s 0,9% roztokem chloridu sodného (např. 25, 50 nebo 100 ml) nebo injekční stříkačka vhodné velikosti. Doporučená dávka se podává intravenózní infuzí v celkovém objemu podle dávky tak, aby se dosáhlo cílové koncentrace remdesiviru 1,25 mg/ml.
K aplikaci objemů <50 ml lze použít injekční stříkačku. Podání infuze
Používejte za podmínek, kdy je možná léčba závažných hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe.
Naředěný roztok podávejte po dobu 30 až 120 minut rychlostí infuze viz tabulka 4 nebo 5.
Po dokončení infuze propláchněte alespoň 30 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml).
Naředěný roztok nesmí být současně podáván ve stejné infuzní lince s jiným léčivým přípravkem. Kompatibilita přípravku Veklury s jinými i.v. roztoky a léčivými přípravky s výjimkou chloridu sodného není známa.
| Objem infuzního vaku | Doba infuze | Rychlost infuze |
|---|---|---|
| 250 ml | 30 min | 8,33 ml/min |
| 250 ml | 60 min | 4,17 ml/min |
| 250 ml | 120 min | 2,08 ml/min |
| 100 ml<br><br> | 30 min | 3,33 ml/min |
| 100 ml<br><br> | 60 min | 1,67 ml/min |
| 100 ml<br><br> | 120 min | 0,83 ml/min |
| Objem infuzního vaku | Doba infuze | Rychlost infuzea |
|---|---|---|
| 100 ml | 30 min | 3,33 ml/min |
| 100 ml | 60 min | 1,67 ml/min |
| 100 ml | 120 min | 0,83 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 30 min | 1,67 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 60 min | 0,83 ml/min |
| 50 ml<br><br> | 120 min | 0,42 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 30 min | 0,83 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 60 min | 0,42 ml/min |
| 25 ml<br><br> | 120 min | 0,21 ml/min |
a Rychlost infuze lze upravit podle jejího celkového objemu.
Nepoužívejte opakovaně ani neuchovávejte nepoužitý prášek přípravku Veklury, rekonstituovaný roztok nebo naředěný roztok.
Tato příbalová informace byla naposledy revidována