Načítání…
Načítání…
VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.
VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).
Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii) Monoterapie VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí, doporučená dávka je 1,3 mg/m2plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem VELCADE po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.
Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
| Závažnost neuropatie | Úprava dávkování |
|---|---|
| Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce | Žádná |
| Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**] | Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2<br><br>nebo změnit dávkovací režim přípravku VELCADE na 1,3 mg/m2 jednou týdně |
| Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, omezení sebeobslužných ADL***) | Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou sníženou na 0,7 mg/m2jednou týdně. |
| Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie | Ukončit léčbu přípravkem VELCADE |
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku VELCADE. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě
nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí být nejméně 72 hodin Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování přípravku VELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc (1,3 mg/m2) | Den 1<br><br>-- -- Den 4 | Den 8<br><br>Den 11 | Klid ové obdo bí | Den 22<br><br>Den 25 | Den 29<br><br>Den 32 | Klid ové obdo bí |
| m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) | Den 1<br><br>Den 2<br><br>Den 3<br><br>Den 4 | -- -- | Klid ové obdo bí | -- -- | -- -- | Klid ové obdo bí |
VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc (1,3 mg/m2) | Den 1<br><br>-- -- -- | Den 8 | Klid ové obdo bí | Den 22 | Den 29 | Klid ové obdo bí |
| m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) | Den 1<br><br>Den 2<br><br>De n 3<br><br>Den 4 | -- | Klid ové obdo bí | -- | -- | Klid ové obdo bí |
Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby:
Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
| Toxicita | Úprava nebo odložení dávkování |
|---|---|
| Hematologická toxicita během cyklu: V případě výskytu prolongované neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu | Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu.<br><br> |
| V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání přípravku VELCADE (jiný než den 1) | Léčbu přípravkem VELCADE vynechat. |
| V případě vynechání více dávek přípravku VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou týdně) | Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2na 1mg/m2nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2) |
Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2na 1 mg/m2nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s přípravkem VELCADE buď pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1.
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3
Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie) Kombinovaná léčba s dexamethasonem VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin
Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
| Vc+ Dx<br><br> | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc+ Dx<br><br> | Týden | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| Vc+ Dx<br><br> | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období |
| Vc+ Dx<br><br> | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 |
| Vc+Dx+T<br><br> | Týden | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 |
| Vc+Dx+T<br><br> | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | Klidové období |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 50 mg | Denně | Denně | Denně | - | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 100 mga | - | - | - | Denně | Denně | Denně |
| Vc+Dx+T<br><br> | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b |
| Vc+Dx+T<br><br> | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | Klidové období |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 200 mga | Denně | Denně | Denně | Denně | Denně | Denně |
| Vc+Dx+T<br><br> | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | - |
Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid
Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci Úprava dávkování přípravku VELCADE se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být odstup nejméně 72 hodin.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením nového cyklu léčby:
počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥ 1 500 buněk/μl
u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů ≥ 75 000 buněk/μl
hemoglobin ≥ 8 g/dl
nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
| Toxicita | Úprava nebo odklad dávkování |
|---|---|
| Hematologická toxicita | Hematologická toxicita |
| Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, počty trombocytů < 10 000 buněk/μl | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.<br><br> Pokud po pozastavení podávání přípravku VELCADE toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba přípravkem VELCADE ukončit.<br> Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek VELCADE znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2).<br> |
| Jsou-li v den podávání přípravku<br><br>VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit |
| Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, které pravděpodobně, souvisí s přípravkem VELCADE | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s přípravkem VELCADE, podávání přípravku VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle tabulky 1. |
Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo přípravek VELCADE 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. VcR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).
Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).
| Stupeň poruchy funkce jater* | Hladina bilirubinu | Hladina SGOT (AST) | Modifikace počáteční dávky |
|---|---|---|---|
| Lehká<br><br> | ≤ 1,0x ULN | > ULN | Žádná |
| Lehká<br><br> | > 1,0x 1,5x ULN | Jakákoli | Žádná |
| Středně těžká | > 1,5x 3x ULN | Jakákoli | Snižte dávku přípravku VELCADE na<br><br>0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na<br>1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.<br> |
| Těžká | > 3x ULN | Jakákoli | Snižte dávku přípravku VELCADE na<br><br>0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na<br>1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.<br> |
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí
Porucha funkce ledvin
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a
Způsob podání VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.
VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný roztok se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud je VELCADE podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.
Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).
Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do příštího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.
Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).
Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE ukončete.
Periferní neuropatie Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.
Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání přípravku VELCADE
(viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileptické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče. Hypotenze Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni
o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů,
u kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem VELCADE ukončena.
Srdeční selhání
Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. Plicní poruchy
U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě relapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Jaterní nežádoucí účinky
Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současné podávání některých léčivých přípravků Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.
Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.
Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
(podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]). Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni.
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen
Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby přípravkem VELCADE a 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem VELCADE a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě
Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE
Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení.
Fertilita S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o odbornou radu (poradenství) ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci (poradenství) ohledně kryokonzervace oocytů.
VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).
Souhrn profilu bezpečnosti Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem VELCADE v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci#
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Časté | Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, infekce*, herpes simplex*, mykotické infekce* |
| Infekce a infestace | Méně časté | Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně septického šoku), bronchopneumonie, infekce herpetickým virem, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce* |
| Infekce a infestace | Vzácné | Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po virovém onemocnění |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Vzácné | Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma* |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Velmi časté | Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* |
|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Časté | Leukopenie*, lymfopenie* |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Méně časté | Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie# |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Vzácné | Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Méně časté | Angioedém#,hypersenzitivita* |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Vzácné | Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy |
| Endokrinní poruchy<br><br> | Méně časté | Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu |
| Endokrinní poruchy<br><br> | Vzácné | Hypotyreóza |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté | Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie , enzymové abnormality |
| Poruchy metabolismu a výživy | Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus *, retence tekutin |
| Poruchy metabolismu a výživy | Vzácné | Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*, hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a narušení spánku* |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté | Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha , zmatenost, neklid |
| Psychiatrické poruchy | Vzácné | Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Velmi časté | Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), bolest hlavy*, závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě demence), encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Vzácné | Cerebrální krvácení, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního), otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#, demyelinizační polyneuropatie# |
| Poruchy oka | Časté | Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida* |
|---|---|---|
| Poruchy oka | Méně časté | Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka |
| Poruchy oka | Vzácné | Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Časté | Vertigo* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Méně časté | Dysakuze (včetně tinitu), poškození sluchu (až po hluchotu), dysakuze, bolest ucha* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Vzácné | Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS |
| Srdeční poruchy<br><br> | Méně časté | Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava*, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého ventrikulárního), arytmie, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze), kardiomyopatie, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie |
| Srdeční poruchy<br><br> | Vzácné | Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava |
| Cévní poruchy<br><br> | Časté | Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* |
| Cévní poruchy<br><br> | Méně časté | Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza , hemoragie, tromboflebitida (včetně povrchové), cirkulační kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (včetně periferního), špatná periferní cirkulace, vaskulitida, hyperemie (včetně oční)* |
| Cévní poruchy<br><br> | Vzácné | Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté | Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Méně časté | Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (včetně akutního), bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#, chronické obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, chrapot |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Vzácné | Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního), dyspepsie, stomatitida, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny), poruchy v ústech, flatulence |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Méně časté | Pankreatitida (včetně chronické) , hematemeza, otok rtů, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu), abdominální diskomfort, ulcerace v ústech, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*, kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile), ischemická kolitida#,gastrointestinální zánět, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* |
| Vzácné | Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice | |
|---|---|---|
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Abnormální hodnoty jaterních enzymů* |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza |
| Poruchy jater a žlučových cest | Vzácné | Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Méně časté | Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#,akné*, puchýře, porucha pigmentace* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vzácné | Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté | Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Vzácné | Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Časté | Porucha funkce ledvin* |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Méně časté | Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Vzácné | Podrážděný močový měchýř |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Méně časté | Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Vzácné | Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy |
| Vrozené, familiální a genetické vady | Vzácné | Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Méně časté | Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Vzácné | Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátové), porucha hojení, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa |
| Vyšetření<br><br> | Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
|---|---|---|
| Vyšetření<br><br> | Méně časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu |
| Vyšetření<br><br> | Vzácné | Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu), abnormální INR, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie*, abnormální vyšetření moči* |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Méně časté | Pád, kontuze |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Vzácné | Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* |
| Chirurgické a léčebné postupy | Vzácné | Aktivace makrofágů |
NOS = blíže neurčené
Lymfom z plášťových buněk (MCL) Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.
Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAP v klinické studii
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace<br><br> | Velmi časté | Pneumonie* |
| Infekce a infestace<br><br> | Časté | Sepse (včetně septického šoku), herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotická infekce*, herpes simplex*<br><br> |
| Infekce a infestace<br><br> | Méně časté | infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Velmi časté | Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*<br><br> |
|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Méně časté | Pancytopenie* |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Časté | Hypersenzitivita* |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Méně časté | Anafylaktická reakce |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Časté | Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin<br><br> |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu |
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Časté | Poruchy a narušení spánku* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Velmi časté | Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie<br><br> |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Nerovnováha autonomního nervového systému |
| Poruchy oka | Časté | Abnormální vidění* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Časté | Dysakuzie (včetně tinitu)* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Méně časté | Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) |
| Srdeční poruchy | Časté | srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory), ischemie myokardu, komorová dysfunkce<br><br> |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) |
| Cévní poruchy | Časté | Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Časté | Dušnost*, kašel*, škytavka |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Méně časté | Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), orální poruchy<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Méně časté | Kolitida (včetně Clostridium difficile)* |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Časté | Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Méně časté | Selhání jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Velmi časté | Poruchy ochlupení * |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Svědění*, dermatitida*, vyrážka* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Časté | Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolesti, bolest v končetinách<br><br> |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Časté | Infekce močových cest* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost*<br><br> |
| Vyšetření | Časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti<br><br> |
Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz
bod 4.4).
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (n = 239)
VcTDx (n = 130) Incidence PN (%)
VcDx (n = 239)
TDx (n = 126)
Všechny stupně PN 3 15 12 45 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 31 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 5
Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 5
VDDx vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx VELCADE, dexamethason; TDx thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.
Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:
Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP (n = 240)
R-CHOP (n = 242)
Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29
Ukončení kvůli PN (%) 2 < 1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).
Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a
Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.
Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).
| Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA | Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA | Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA |
|---|---|---|
| Cílový parametr účinnosti | Vc+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
| Doba do progrese Příhody n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Mediána (95 % CI) | 20,7 měsíce (17,6; 24,7) | 15,0 měsíce (14,1; 17,9) |
| poměr rizikab (95 % CI) | 0,54 (0,42; 0,70) | 0,54 (0,42; 0,70) |
| hodnota pc | 0,000002 | 0,000002 |
| Přežití bez progrese Příhody n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Mediána (95 % CI) | 18,3 měsíce (16,6; 21,7) | 14,0 měsíce (11,1; 15,0) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,61 (0,49; 0,76) | 0,61 (0,49; 0,76) |
| hodnota p c | 0,00001 | 0,00001 |
| Celkové přežití* Příhody (úmrtí) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
|---|---|---|
| Mediána (95 % CI) | 56,4 měsíce (52,8; 60,9) | 43,1 měsíce (35,3; 48,3) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,695 (0,567; 0,852) | 0,695 (0,567; 0,852) |
| hodnota pc | 0,00043 | 0,00043 |
| Výskyt odpovědi populacee n = 668 | n = 337 | n = 331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| hodnota pd | < 10-10 | < 10-10 |
| Snížení sérového M-proteinu populaceg n = 667 | n = 336 | n = 331 |
| ≥ 90 % n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Doba do první odpovědi u CR + PR | ||
| Medián | 1,4 měsíce | 4,2 měsíce |
| Mediána trvání odpovědi | ||
| CRf | 24,0 měsíce | 12,8 měsíce |
| CR+PRf | 19,9 měsíce | 13,1 měsíce |
| Doba do další léčby Příhody n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Mediána (95 % CI) | 27,0 měsíce (24,7; 31,1) | 19,2 měsíce (17,0; 21,0) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,557 (0,462; 0,671) | 0,557 (0,462; 0,671) |
| hodnota pc | ≤ 0,000001 | ≤ 0,000001 |
Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01
| Cílové parametry | VcDx | VDDx | OR; 95 % CI; hodnota Pa |
|---|---|---|---|
| IFM-2005-01 | n = 240 (ITT populace) | n = 242 (ITT populace) | |
| RR (po indukci)<br><br>*CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) | 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) | 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) | 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 |
| RR (po transplantaci)b CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) | 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) | 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) | 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 |
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc VELCADE; VcDx VELCADE, dexamethason; VDDx vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx,
14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010
| Cílové parametry | VcTDx | TDx | OR; 95 % CI; P hodnotaa |
|---|---|---|---|
| MMY-3010 | n = 130 (ITT populace) | n = 127 (ITT populace) | |
| *RR (po indukci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) | 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
| *RR (po transplantaci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) | 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
|---|
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR poměr odpovědí;Vc VELCADE; VcTDx VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší
Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
| Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze II | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Všichni pacienti | Všichni pacienti | 1 předchozí léčba | 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | ≥ 2 předchozí léčby | |
| Události závislé na čase | Vc n = 333a | Dex n = 336a | Vc n = 132a | Dex n = 119a | Vc n = 200a | Dex n = 217a | Vc n = 202a |
| TTP, dny [95 % CI] | 189b [148, 211] | 106b [86, 128] | 212d [188, 267] | 169d [105, 191] | 148b [129, 192] | 87b [84, 107] | 210 [154, 281] |
| přežití 1 rok % [95 % CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73 [64,82] | 62 [53,71] | 60 |
| Nejlepší odpověď (%) | Vc n = 315c | Dex n = 312c | Vc n = 128 | Dex n = 110 | Vc n = 187 | Dex n = 202 | Vc n = 193 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CR | 20 (6) b | 2 (< 1) b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR + nCR | 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+ nCR + PR | 121 (38)<br><br>b | 56 (18) b | 57 (45) d | 29 (26) d | 64 (34) b | 27 (13) b | (27)** |
| CR + nCR+ PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Medián trvání Dny (měsíce) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Doba do odpovĚDI CR + PR (dny) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravek VELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698;
Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkem VELCADE na poslední tolerované dávce
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15:
Tabulka 15: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002
| Cílový parametr účinnosti | VcR-CAP | R-CHOP | ||
|---|---|---|---|---|
| n: všichni zařazení pacienti (ITT) | 243 | 244 | ||
| Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a |
| Příhody n (%) | 133 (54,7 %) | 165 (67,6 %) | HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 | HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 |
| Mediánc (95 % CI) (měsíce) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14.4 (12; 16,9) | HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 | HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 |
| Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi |
| n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí | 229 | 228 | ||
| Celková úplná odpověď (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3 %) | 95(41,7 %) | ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg= 0,007 | ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg= 0,007 |
| Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1 %) | 204 (89,5 %) | ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg = 0,275 | ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg = 0,275 |
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s Tbuňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).
Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.
Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2nebo 1,3 mg/m2pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.
Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -
193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2.
Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).
Porucha funkce ledvin U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,
Věk Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická střední hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.
Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při testování mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikrojadérkovým testem na myších nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.
Mannitol (E 421) Dusík
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička
3 roky
Roztok po rekonstituci Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nemá přesáhnout 8 hodin před aplikací.
5ml injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem se zeleným krytem obsahující 1 mg bortezomibu.
Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.
Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník. Každá 5ml lahvička přípravku VELCADE musí být pečlivě rekonstituována 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití 1 ml injekční stříkačky bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Likvidace Přípravek VELCADE je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Datum první registrace: 26. dubna 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.
VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.
VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).
Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii) Monoterapie VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí s doporučenou dávkou 1,3 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a
Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem VELCADE. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin.
Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.
Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.
Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
| Závažnost neuropatie | Úprava dávkování |
|---|---|
| Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce | Žádná |
| Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**] | Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2<br><br>nebo změnit dávkovací režim přípravku VELCADE na 1,3 mg/m2 jednou týdně |
| Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, omezení sebeobslužných ADL***) | Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou sníženou na 0,7 mg/m2jednou týdně. |
| Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie | Ukončit léčbu přípravkem VELCADE |
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.
Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4.,
Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Kombinace s dexamethasonem VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4.,
Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování přípravku VELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.
Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc (1,3 mg/m2) | Den 1 -- -- Den 4 | Den 8<br><br>Den 11 | Klido vé obdo bí | Den 22<br><br>Den 25 | Den 29<br><br>Den 32 | Klido vé obdo bí |
| m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) | Den 1 Den 2<br><br>Den 3<br><br>Den 4 | -- -- | Klido vé obdo bí | -- -- | -- -- | Klido vé obdo bí |
VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc (1,3 mg/m2) | Den 1 -- -- -- | Den 8 | Klido vé obdo bí | Den 22 | Den 29 | Klido vé obdo bí |
| m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) | Den 1 Den 2<br><br>Den 3<br><br>Den 4 | -- | Klido vé obdo bí | -- | -- | Klido vé obdo bí |
Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison
Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby:
Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
| Toxicita | Úprava nebo odložení dávkování |
|---|---|
| Hematologická toxicita během cyklu: V případě výskytu prolongované neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie nebo trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu<br><br> | Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu. |
| V případě počtu trombocytů ≤ 30x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání přípravku VELCADE (jiný než den 1) | Léčbu přípravkem VELCADE vynechat. |
| V případě vynechání více dávek přípravku VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při podávání jednou týdně) | Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2na 1mg/m2nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2) |
Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2na 1 mg/m2nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s přípravkem VELCADE buď pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1.
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3
Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů
Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.
Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.
Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
| Vc+ Dx | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 | Cykly 1 až 4 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Vc+ Dx | Týden | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| Vc+ Dx | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období |
| Vc+ Dx | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 | Cyklus 1 |
| Vc+Dx+T<br><br> | Týden | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 |
| Vc+Dx+T<br><br> | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | Klidové období |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 50 mg | Denně | Denně | Denně | - | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 100 mga | - | - | - | Denně | Denně | Denně |
| Vc+Dx+T<br><br> | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | - |
| Vc+Dx+T<br><br> | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b | Cyklus 2 až 4b |
| Vc+Dx+T<br><br> | Vc (1,3 mg/m2) | Den 1, 4 | Den 8, 11 | Den 8, 11 | Klidové období | Klidové období | Klidové období |
| Vc+Dx+T<br><br> | T 200 mga | Denně | Denně | Denně | Denně | Denně | Denně |
| Vc+Dx+T<br><br> | Dx 40 mg | Den 1, 2, 3, 4 | Den 8, 9, 10, 11 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | - |
Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid
Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci Úprava dávkování přípravku VELCADE se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů
Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být odstup nejméně 72 hodin.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením nového cyklu léčby:
Léčbu přípravkem VELCADE je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli
hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.
Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
| Toxicita | Úprava nebo odklad dávkování |
|---|---|
| Hematologická toxicita | Hematologická toxicita |
| Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní, počty trombocytů < 10 000 buněk/μl | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.<br><br> Pokud po pozastavení podávání přípravku VELCADE toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba přípravkem VELCADE ukončit.<br> Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek VELCADE znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2).<br> |
| Jsou-li v den podávání přípravku<br><br>VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu) počty trombocytů < 25 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit |
| Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, které pravděpodobně, souvisí s přípravkem VELCADE | Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE znovu nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících s přípravkem VELCADE, podávání přípravku VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle tabulky 1. |
Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou k dispozici, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo přípravek VELCADE 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. VcR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).
Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).
| Stupeň poruchy funkce jater* | Hladina bilirubinu | Hladina SGOT (AST) | Modifikace počáteční dávky |
|---|---|---|---|
| Lehká<br><br> | ≤ 1,0x ULN | > ULN | Žádná |
| Lehká<br><br> | > 1,0x 1,5x ULN | Jakákoli | Žádná |
| Středně těžká | > 1,5x 3x ULN | Jakákoli | Snižte dávku přípravku VELCADE na<br><br>0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na<br>1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.<br><br><br> |
| Těžká | > 3x ULN | Jakákoli | Snižte dávku přípravku VELCADE na<br><br>0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na<br>1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2.<br><br><br> |
Zkratky: SGOT sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST aspartátaminotransferáza; ULN horní hranice normálního rozmezí
Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a
Způsob podání VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.
VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává jako 3 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE má být odstup alespoň 72 hodin. Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku VELCADE lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku VELCADE o nižší koncentraci (VELCADE 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.
Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.
Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).
Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně.
Gastrointestinální toxicita Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i
o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.
V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů< 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena (viz bod 4.2).
Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).
Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.
Ve studii u pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) se infekce HBV se smrtelnými důsledky objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE ukončete.
Periferní neuropatie Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.
Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fáze III srovnávající VELCADE podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání přípravku VELCADE intravenózně byl v dřívějších studiích s přípravkem VELCADE nižší než ve studii MMY-3021.
U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.
Epileptické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.
Hypotenze Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni
o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů,
u kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem VELCADE ukončena.
Srdeční selhání
Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.
Plicní poruchy
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě relapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Jaterní nežádoucí účinky
Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.
Současné podávání některých léčivých přípravků Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz
bod 4.5).
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.
Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.
Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]). Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni.
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.
Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.
Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.
Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby přípravkem VELCADE a 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem VELCADE a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3).
Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.
Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení.
Fertilita S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o odbornou radu (poradenství) ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci (poradenství) ohledně kryokonzervace oocytů.
VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).
Souhrn profilu bezpečnosti Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace<br><br> | Časté | Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, infekce*, herpes simplex*, mykotické infekce* |
| Infekce a infestace<br><br> | Méně časté | Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně septického šoku), bronchopneumonie, infekce herpetickým virem, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce* |
| Infekce a infestace<br><br> | Vzácné | Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po virovém onemocnění |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Vzácné | Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Leukopenie*, lymfopenie* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté | Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie# |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Vzácné | Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Angioedém#,hypersenzitivita* |
| Poruchy imunitního systému | Vzácné | Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy |
| Endokrinní poruchy<br><br> | Méně časté | Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu |
| Endokrinní poruchy<br><br> | Vzácné | Hypotyreóza |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté | Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality* |
| Poruchy metabolismu a výživy | Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin |
| Poruchy metabolismu a výživy | Vzácné | Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*, hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a narušení spánku* |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté | Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid |
| Psychiatrické poruchy | Vzácné | Sebevražedné myšlenky*, psychotická porucha*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Velmi časté | Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, neuralgie* |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě demence), encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, porucha rovnováhy, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Vzácné | Cerebrální krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního), otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#, demyelinizační polyneuropatie# |
| Poruchy oka | Časté | Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*, |
| Poruchy oka | Méně časté | Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, zánět oka*,diplopie, suché oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka |
| Poruchy oka | Vzácné | Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Časté | Vertigo* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Méně časté | Dysakuze (včetně tinitu), poškození sluchu (až po hluchotu), dysakuze, bolest ucha* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Vzácné | Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Srdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého ventrikulárního), arytmie, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze), kardiomyopatie, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie |
| Srdeční poruchy | Vzácné | Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, selhání levé komory, sinusová zástava |
| Cévní poruchy | Časté | Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* |
| Cévní poruchy | Méně časté | Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (včetně periferního), špatná periferní cirkulace, vaskulitida, hyperemie (včetně oční)* |
| Cévní poruchy | Vzácné | Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Časté | Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel* |
|---|---|---|
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Méně časté | Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, chrapot |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Vzácné | Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Gastrointestinálního krvácení traktu (včetně mukózního), dyspepsie, stomatitida, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny), poruchy v ústech, flatulence |
| Gastrointestinální poruchy | Méně časté | Pankreatitida (včetně chronické) , hematemeza, otok rtů, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu), abdominální diskomfort, ulcerace v ústech, enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*, zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida (včetně kolitidy způsobené clostridium difficile), ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, esofagitida,porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* |
| Gastrointestinální poruchy | Vzácné | Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Abnormální hodnoty jaterních enzymů* |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza |
| Poruchy jater a žlučových cest | Vzácné | Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Méně časté | Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#,akné*, puchýře, porucha pigmentace* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Vzácné | Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest* |
|---|---|---|
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Časté | Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Méně časté | Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, myopatie*, pocit tíhy |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Vzácné | Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální cysta |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Časté | Porucha funkce ledvin* |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Méně časté | Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*, hematurie*, zadržování moči, porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Vzácné | Podrážděný močový měchýř |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Méně časté | Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Vzácné | Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy |
| Vrozené, familiální a genetické vady | Vzácné | Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Méně časté | Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Vzácné | Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátu), porucha hojení, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa |
| Vyšetření<br><br> | Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Vyšetření<br><br> | Méně časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu |
| Vyšetření<br><br> | Vzácné | Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu), abnormální INR, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči* |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Méně časté | Pád, kontuze |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Vzácné | Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* |
| Chirurgické a léčebné postupy | Vzácné | Aktivace makrofágů |
NOS = blíže neurčené
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2
účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Velmi časté | Pneumonie* |
| Infekce a infestace | Časté | Sepse (včetně septického šoku), herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotická infekce*, herpes simplex*<br><br> |
| Infekce a infestace | Méně časté | infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Velmi časté | Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*<br><br> |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Méně časté | Pancytopenie* |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Časté | Hypersenzitivita* |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Méně časté | Anafylaktická reakce |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Časté | Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin<br><br> |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu |
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Časté | Poruchy a narušení spánku* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Velmi časté | Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie<br><br> |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Nerovnováha autonomního nervového systému |
| Poruchy oka | Časté | Abnormální vidění* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Časté | Dysakuzie (včetně tinitu)* |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Méně časté | Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) |
| Srdeční poruchy | Časté | srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory), ischemie myokardu, komorová dysfunkce<br><br> |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) |
| Cévní poruchy | Časté | Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Časté | Dušnost*, kašel*, škytavka |
|---|---|---|
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Méně časté | Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti, gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), orální poruchy<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Méně časté | Kolitida (včetně Clostridium difficile)* |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Časté | Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Méně časté | Selhání jater |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Velmi časté | Poruchy ochlupení * |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Svědění*, dermatitida*, vyrážka* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Časté | Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolesti, bolest v končetinách<br><br> |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Časté | Infekce močových cest* |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, malátnost*<br><br> |
| Vyšetření | Časté | Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti<br><br> |
Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.
Lymfom z plášťových buněk
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:
IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (n = 239)
VcTDx (n = 130) Incidence PN (%)
VcDx (n = 239)
TDx (n = 126)
Všechny stupně PN 3 15 12 45 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 31 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 5
Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 5
VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.
Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:
Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP (n = 240)
R-CHOP (n = 242)
Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29
Ukončení kvůli PN (%) 2 < 1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie
Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let,
v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.
Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl
o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.
U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.
Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).
Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a
Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.
Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).
| Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA | Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA | Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA |
|---|---|---|
| Cílový parametr účinnosti | Vc+M+P n = 344 | M+P n = 338 |
| Doba do progrese Příhody n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Mediána (95 % CI) | 20,7 měsíce (17,6; 24,7) | 15,0 měsíce (14,1; 17,9) |
| poměr rizikab (95 % CI) | 0,54 (0,42; 0,70) | 0,54 (0,42; 0,70) |
| hodnota pc | 0,000002 | 0,000002 |
| Přežití bez progrese Příhody n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Mediána (95 % CI) | 18,3 měsíce (16,6; 21,7) | 14,0 měsíce (11,1; 15,0) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,61 (0,49; 0,76) | 0,61 (0,49; 0,76) |
| hodnota p c | 0,00001 | 0,00001 |
| Celkové přežití* Příhody (úmrtí) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| Mediána (95 % CI) | 56,4 měsíce (52,8; 60,9) | 43,1 měsíce (35,3; 48,3) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,695 (0,567; 0,852) | 0,695 (0,567; 0,852) |
| hodnota pc | 0,00043 | 0,00043 |
| Výskyt odpovědi populacee n = 668 | n = 337 | n = 331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
|---|---|---|
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR + PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| hodnota pd | < 10-10 | < 10-10 |
| Snížení sérového M-proteinu populaceg n = 667 | n = 336 | n = 331 |
| ≥ 90 % n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Doba do první odpovědi u CR + PR | ||
| Medián | 1,4 měsíce | 4,2 měsíce |
| Mediána trvání odpovědi | ||
| CRf | 24,0 měsíce | 12,8 měsíce |
| CR + PRf | 19,9 měsíce | 13,1 měsíce |
| Doba do další léčby Příhody n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Mediána (95 % CI) | 27,0 měsíce (24,7, 31,1) | 19,2 měsíce (17,0, 21,0) |
| Poměr rizikab (95 % CI) | 0,557 (0,462, 0,671) | 0,557 (0,462, 0,671) |
| hodnota pc | < 0,000001 | < 0,000001 |
a odhad podle Kaplan-Meiera. b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin, albumin a oblast d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01
| Cílové parametry | VcDx | VDDx | OR; 95 % CI; hodnota Pa |
|---|---|---|---|
| IFM-2005-01 | n = 240 (ITT populace) | n = 242 (ITT populace) | |
| RR (po indukci)<br><br>*CR + nCR CR + nCR + VGPR PR % (95 % CI) | 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) | 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) | 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 |
| RR (po transplantaci)b CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) | 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) | 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) | 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 |
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx,
14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010
| Cílové parametry | VcTDx | TDx | OR; 95 % CI; P hodnotaa |
|---|---|---|---|
| MMY-3010 | n = 130 (ITT populace) | n = 127 (ITT populace) | |
| *RR (po indukci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) | 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a |
| *RR (po transplantaci) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) | 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a |
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší
v rameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.
Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.
U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až
| Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze II | |
| Všichni pacienti | Všichni pacienti | 1 předchozí léčba | 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | > 1 předchozí léčba | ≥ 2 předchozí léčby | |
| Události závislé na čase | Vc n = 333a | Dex n = 336a | Vc n = 132a | Dex n = 119a | Vc n = 200a | Dex n = 217a | Vc n = 202a |
| TTP, dny [95 % CI] | 189b [148, 211] | 106b [86, 128] | 212d [188, 267] | 169d [105, 191] | 148b [129, 192] | 87b [84, 107] | 210 [154, 281] |
| přežití 1 rok % [95 % CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73 [64,82] | 62 [53,71] | 60 |
| Nejlepší odpověď (%) | Vc n = 315c | Dex n = 312c | Vc n = 128 | Dex n = 110 | Vc n = 187 | Dex n = 202 | Vc n = 193 |
| CR | 20 (6) b | 2 (< 1) b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR + nCR | 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+ nCR + PR | 121 (38)<br><br>b | 56 (18) b | 57 (45) d | 29 (26) d | 64 (34) b | 27 (13) b | (27)** |
| CR + nCR+ PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Medián trvání Dny (měsíce) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Doba do odpovědi CR + PR (dny) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
|---|
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s přípravkem VELCADE. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s přípravkem VELCADE dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].
Klinická účinnost přípravku VELCADE po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 přípravku VELCADE buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie přípravkem VELCADE jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).
Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku VELCADE
VELCADE subkutánní rameno Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = 145 Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
VELCADE intravenózní rameno
p-hodnotaa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) p-hodnotaa 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populace Intent to Treatb n = 74 n = 148 TTP, měsíce 9,4 10,4
(95 % CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7) poměr rizika (95 % CI)c p-hodnotad
0,839 (0,564;1,249) 0,38657 Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,2 (95 % CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8) Poměr rizika (95 % CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-hodnotad 0,295 Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,6 (95 % CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravek VELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698;
Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkem VELCADE na poslední tolerované dávce
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP.
Ve skupině VcR-CAP bylo v porovnání se skupinou R-CHOP (medián = 14,4 měsíce) pozorováno 59 % zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci (poměr rizik [HR] = 0,63;
Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002
| Cílový parametr účinnosti | VcR-CAP | R-CHOP | ||
|---|---|---|---|---|
| n: všichni zařazení pacienti (ITT) | 243 | 244 | ||
| Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | Přežití bez progrese nemoci (IRC)a |
| Příhody n (%) | 133 (54,7 %) | 165 (67,6 %) | HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 | HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 |
| Mediánc (95 % CI) (měsíce) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14.4 (12; 16,9) | HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 | HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001 |
| Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi | Výskyt odpovědi |
| n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí | 229 | 228 | ||
| Celková úplná odpověď (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3 %) | 95(41,7 %) | ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg= 0,007 | ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg= 0,007 |
| Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1 %) | 204 (89,5 %) | ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg = 0,275 | ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722) hodnota pg = 0,275 |
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.
Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s Tbuňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).
Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.
Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %.
Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2nebo 1,3 mg/m2pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.
Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -
193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.
Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,
n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2dvakrát týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).
Věk Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická střední hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.
Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při testování mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikrojadérkovým testem na myších nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu.
Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.
Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.
Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.
Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.
Mannitol (E 421) Dusík
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička 3 roky Roztok po rekonstituci Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nemá přesáhnout 8 hodin před aplikací.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
10 ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým krytem obsahující 3,5 mg bortezomibu.
Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.
Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník. Intravenózní injekce Každá 10ml lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Subkutánní injekce Každá 10ml injekční lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.
Likvidace Přípravek VELCADE je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Datum první registrace: 26. dubna 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Mannitol (E 421), dusík
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro injekční roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím přečtěte příbalovou informaci. Pouze intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Pouze intravenózní podání.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
1 mg
| 6. JINÉ |
|---|
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Mannitol (E 421), dusík
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím přečtěte příbalovou informaci. Pouze subkutánní nebo intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou. Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/04/274/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Zde odlepte.
Příbalová informace: informace pro uživatele VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce.
VELCADE se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:
Přípravek VELCADE se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ nádorového onemocnění postihující lymfatické uzliny) u pacientů od 18 let a starších v kombinaci s léky obsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a
Nepoužívejte VELCADE
Upozornění a opatření Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
nízký počet červených nebo bílých krvinek;
problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;
průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení;
mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;
problémy s ledvinami;
středně těžká až těžká porucha funkce jater;
pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti;
problémy se srdcem nebo krevním tlakem;
dušnost nebo kašel;
epileptický záchvat (křeče);
pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po celém těle);
příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost;
ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu.
Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem VELCADE dostáváte rituximab, musíte svého lékaře informovat: pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti měl(a) infekční onemocnění jater
(hepatitidu). V několika málo případech se u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, může toto onemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocněl(a) virem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat současně s přípravkem VELCADE, neboť z nich získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění (viz bod Těhotenství a kojení v tomto bodě).
Děti a dospívající VELCADE se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a VELCADE Informujte svého lékaře, nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících léčivých látek:
Těhotenství a kojení Jestliže jste těhotná, nesmíte VELCADE používat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a 8 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete zmrazit svá vajíčka. Muži nesmějí během užívání přípravku VELCADE počít dítě a musí během léčby a 5 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete uchovat své sperma.
Během léčby přípravkem VELCADE nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid).
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á).
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku VELCADE je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémů s játry).
Progresivní mnohočetný myelom Pokud se VELCADE podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku VELCADE intravenózně (nitrožilně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).
Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem.
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2se podává 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravku VELCADE. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg se podá perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat nitrožilně spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).
V cyklech 1 až 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
V cyklech 5 až 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Melfalan (9 mg/m2) a prednison (60 mg/m2) se podávají perorálně (ústy) ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne každého cyklu.
Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a je u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, bude Vám přípravek VELCADE podáván ve formě nitrožilní injekce společně s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně (ústy) 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu s přípravkem VELCADE.
Dostanete 4 cykly (12 týdnů). Pokud se podává VELCADE spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus 28 dní (4 týdny). Dexametashon v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 během 28denního léčebného cyklu přípravku VELCADE a thalidomid se podává perorálně jednou denně, v dávce 50 mg, až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně. Může Vám být podáno nejvýše 6 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Přípravek VELCADE se podává nitrožilně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů). První den každého 21denního léčebného cyklu přípravku VELCADE se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: Rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE. Jak se VELCADE podává Tento léčivý přípravek je pouze k nitrožilnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom rychle, během 3 až 5 sekund, vstříkne do žíly. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících příznaků:
Léčba přípravkem VELCADE může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo nohou v důsledku poškození nervů.
Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše).
Horečka.
Nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu.
Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká).
Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může předepsat ještě další lék k léčbě průjmu.
Únava (vysílení), pocit slabosti.
Bolest svalů, bolest kostí. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám.
Vysoký krevní tlak.
Snížená činnost ledvin.
Bolest hlavy.
Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
Třes.
Infekce včetně zánětu plic, infekce dýchacích cest, zánět průdušek, plísňové infekce, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce.
Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle).
Bolesti na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.
Různé typy vyrážek.
Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
Zrudnutí kůže.
Dehydratace (nedostatek tekutin v těle).
Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku.
Porucha funkce jater.
Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.
Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu.
Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
Rozmazané vidění.
Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek).
Krvácení z nosu.
Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
Srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený srdeční tep.
Selhání ledvin.
Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.
Problém se srážlivostí krve.
Nedostatečný krevní oběh.
Zánět vazivového obalu srdce (osrdečníku) nebo tekutina okolo srdce.
Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha a celulitida.
Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic, např. z úst, pochvy.
Postižení cév v mozku.
Ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost (dotyk, sluch, chuť, čich), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby.
Artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti.
Plicní problémy, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.
Škytavka, porucha řeči.
Zvýšení nebo snížení tvorby moče (kvůli poškození ledvin), bolestivé močení nebo krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin.
Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti.
Hypersenzitivita (přecitlivělost).
Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest (zvonění v uších), nepříjemné pocity v uchu.
Hormonální nerovnováha, která může ovlivňovat vstřebávání soli a vody.
Nadměrná činnost štítné žlázy.
Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu.
Podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka, výtok z očí, nenormální vidění, krvácení z oka.
Otoky lymfatických (mízních) žláz.
Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech.
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
Alergické reakce.
Zarudnutí nebo bolest v místě injekce.
Bolest v ústech.
Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo krvácením, špatná pohyblivost střev (včetně ucpání), nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
Kožní infekce.
Bakteriální a virové infekce.
Infekce zubů.
Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
Bolest genitálu, problémy s erekcí.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Žízeň.
Zánět jater (hepatitida).
Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce.
Kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži.
Modřiny, pády a zranění.
Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové tečky (obvykle na dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám pod kůží nebo v tkáni.
Benigní (nezhoubné) cysty.
Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.
Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční příhodu (infarkt) a bolest na hrudi (angina pectoris).
Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).
Návaly.
Změna zbarvení žil.
Zánět míšních nervů.
Problémy s ušima, krvácení z uší.
Snížená činnost štítné žlázy.
Buddův-Chiariho syndrom (klinické příznaky způsobené neprůchodností žil v játrech).
Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.
Krvácení do mozku.
Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka).
Závažná alergická reakce (anafylaktický šok), jejíž známky mohou zahrnovat obtíže s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k problémům s polykáním, kolaps.
Onemocnění prsů.
Výtok z pochvy.
Otok genitálu.
Neschopnost snášet alkohol.
Chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti.
Zvýšená chuť k jídlu.
Píštěl.
Výpotek v kloubech.
Cysty v kloubní výstelce (synoviální cysty).
Zlomenina.
Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům.
Otok jater, jaterní krvácení.
Rakovina ledvin.
Změny na kůži podobné lupénce.
Rakovina kůže.
Bledá kůže.
Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk (druh bílých krvinek) v krvi.
Krevní sraženina v malých cévách (trombotická mikroangiopatie).
Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.
Částečná nebo úplná ztráta zraku.
Snížení pohlavní touhy.
Slinění.
Vypoulené oči.
Citlivost na světlo.
Zrychlené dýchání.
Bolest konečníku.
Žlučové kameny.
Kýla.
Poranění.
Lámavé nebo slabé nehty.
Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech.
Bezvědomí (kóma).
Vředy ve střevech.
Selhání více orgánů.
Úmrtí.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván spolu s dalšími léky k léčbě lymfomu z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)
Zápal plic (pneumonie)
Ztráta chuti k jídlu
Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest v rukou a nohou v důsledku poškození nervů
Pocit na zvracení a zvracení
Průjem
Vředy v ústech
Zácpa
Bolest svalů, bolest kostí
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
Únava, pocit slabosti
Horečka Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)
Infekce herpetickým virem
Bakteriální a virové infekce
Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce
Plísňové infekce
Přecitlivělost (alergická reakce)
Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence (odolnost) vůči normálním hladinám inzulinu
Zadržování tekutin
Potíže nebo problémy se spánkem
Ztráta vědomí
Porucha vědomí, zmatenost
Pocit točení hlavy, závratě
Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení,
Abnormální vidění, rozmazané vidění
Srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep
Vysoký nebo nízký krevní tlak
Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám
Dušnost při námaze
Kašel
Škytavka
Ušní šelest (zvonění v uších), nepříjemné pocity v uchu
Krvácení ze střev nebo žaludku
Pálení žáhy
Bolest břicha, nadýmání
Potíže s polykáním
Infekce nebo zánět žaludku a střev
Bolest břicha
Bolest úst nebo rtů, bolest v krku
Porucha jaterních funkcí
Svědění kůže
Zarudnutí kůže
Vyrážka
Svalové křeče
Infekce močových cest
Bolest v končetinách
Otok těla zahrnující oči a další části těla
Třesavka
Zarudnutí a bolest v místě injekce
Celkový pocit nemoci
Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
Zánět jater
Těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, bolest na hrudi nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps
Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby
Závrať
Ztráta sluchu, hluchota
Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání
Krevní sraženiny v plicích
Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka)
Bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)
Krevní sraženina v malých cévách (trombotická mikroangiopatie).
Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Co VELCADE obsahuje
Jak VELCADE vypadá a co obsahuje toto balení VELCADE prášek pro injekční roztok je bílý až šedobílý koláč nebo prášek. Jedno balení přípravku VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok obsahuje skleněnou injekční lahvičku se zeleným krytem umístěnou v průhledném blistru. Držitel rozhodnutí o registraci JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Výrobce Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]
Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227
Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]
Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300
España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00
France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 [email protected]
Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600
România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]
United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
VELCADE (1 mg prášek pro injekční roztok) JE POUZE PRO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Příbalová informace: informace pro uživatele VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce.
VELCADE se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:
Přípravek VELCADE se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ nádorového onemocnění postihující lymfatické uzliny) u pacientů od 18 let a starších v kombinaci s léky obsahujícími rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison, a u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a
Nepoužívejte VELCADE
problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček; průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení; mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti; problémy s ledvinami; středně těžká až těžká porucha funkce jater; pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti; problémy se srdcem nebo krevním tlakem; dušnost nebo kašel; epileptický záchvat (křeče); pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po celém těle); příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost; ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo zhoršení zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu.
Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem VELCADE dostáváte rituximab, musíte svého lékaře informovat: pokud se domníváte, že máte nebo jste v minulosti měl(a) infekční onemocnění jater
(hepatitidu). V několika málo případech se u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, může toto onemocnění objevit znovu, což může vést k úmrtí. Pokud jste v minulosti onemocněl(a) virem hepatitidy B, lékař Vás bude pečlivě sledovat kvůli příznakům aktivní hepatitidy B.
Před zahájením léčby přípravkem VELCADE si pozorně přečtěte příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat současně s přípravkem VELCADE, neboť z nich získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění (viz bod Těhotenství a kojení v tomto bodě).
Děti a dospívající VELCADE se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv.
Další léčivé přípravky a VELCADE Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících léčivých látek:
Během léčby přípravkem VELCADE nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit.
Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid).
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á).
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku VELCADE je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémy s játry).
Progresivní mnohočetný myelom Pokud se VELCADE podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku VELCADE intravenózně (nitrožilně) nebo subkutánně (podkožně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).
Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem.
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2se podává 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravku VELCADE. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg se podá perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).
V cyklech 1 až 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
V cyklech 5 až 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Melfalan (9 mg/m2) a prednison (60 mg/m2) se podávají perorálně (ústy) ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne každého cyklu.
Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a je u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně společně s přípravky dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.
Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně (ústy) 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10., a 11. den během 21denního léčebného cyklu s přípravkem VELCADE. Dostanete 4 cykly (12 týdnů).
Pokud se podává VELCADE spolu s thalidomidem a dexamethasonem trvá léčebný cyklus 28 dní (4 týdny). Dexamethason v dávce 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu během 28denního léčebného cyklu přípravku VELCADE a thalidomid se podává perorálně jednou denně, v dávce 50 mg, až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté od druhého cyklu může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně. Může Vám být podáno nejvýše 6 cyklů (24 týdnů).
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Přípravek VELCADE se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů). 1. den každého 21denního léčebného cyklu přípravku VELCADE se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: Rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE.
Jak se VELCADE podává Tento léčivý přípravek je k nitrožilnímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvající 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha.
Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících příznaků:
Léčba přípravkem VELCADE může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou nebo nohou v důsledku poškození nervů.
Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše).
Horečka.
Nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu.
Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká).
Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může předepsat ještě další lék k léčbě průjmu.
Únava (vysílení), pocit slabosti.
Bolest svalů, bolest kostí. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám.
Vysoký krevní tlak.
Snížená činnost ledvin.
Bolest hlavy.
Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.
Třes.
Infekce včetně zánětu plic, infekce dýchacích cest, zánět průdušek, plísňové infekce, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce.
Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle).
Bolesti na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.
Různé typy vyrážek.
Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.
Zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.
Zrudnutí kůže.
Dehydratace (nedostatek tekutin v těle).
Pálení žáhy, nadýmání, říhání, plynatost, bolest břicha, krvácení ze střeva nebo žaludku.
Porucha funkce jater.
Bolest úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.
Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu.
Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin.
Rozmazané vidění.
Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek).
Krvácení z nosu.
Potíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změna nálady, depresivní nálada, neklid nebo rozrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace.
Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
Srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený srdeční tep.
Selhání ledvin.
Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.
Problém se srážlivostí krve.
Nedostatečný krevní oběh.
Zánět vazivového obalu srdce (osrdečníku) nebo tekutina okolo srdce.
Infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha a celulitida.
Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic, např. z úst, pochvy.
Postižení cév v mozku.
Ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost (dotyk, sluch, chuť, čich), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby.
Artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti.
Plicní problémy, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.
Škytavka, porucha řeči.
Zvýšení nebo snížení tvorby moče (kvůli poškození ledvin), bolestivé močení nebo krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin.
Porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti.
Hypersenzitivita (přecitlivělost).
Zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest (zvonění v uších), nepříjemné pocity v uchu.
Hormonální nerovnováha, která může ovlivnit vstřebávání soli a vody.
Nadměrná činnost štítné žlázy.
Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu.
Podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka, výtok z očí, nenormální vidění, krvácení z oka.
Otoky lymfatických (mízních) žláz.
Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech.
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
Alergické reakce.
Zarudnutí nebo bolest v místě injekce.
Bolest v ústech.
Infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo krvácením, špatná pohyblivost střev (včetně ucpání), nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo jícnu, obtížné polykání, zvracení krve.
Kožní infekce.
Bakteriální a virové infekce.
Infekce zubů.
Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.
Bolest genitálu, problémy s erekcí.
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Žízeň.
Zánět jater (hepatitida).
Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce.
Kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži.
Modřiny, pády a zranění.
Zánět nebo krvácení z krevních cév, které se může projevit jako malé červené nebo nachové tečky (obvykle na dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám pod kůží nebo v tkáni.
Benigní (nezhoubné) cysty.
Závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje záchvaty, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.
Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván spolu s dalšími léky k léčbě lymfomu z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:
Zápal plic (pneumonie).
Ztráta chuti k jídlu.
Citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolesti v rukou a nohou v důsledku poškození nervů.
Pocit na zvracení a zvracení.
Průjem.
Vředy v ústech.
Zácpa.
Bolest svalů, bolest kostí.
Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.
Únava, pocit slabosti.
Horečka. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle).
Infekce herpetickým virem.
Bakteriální a virové infekce.
Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, onemocnění podobné chřipce.
Plísňové infekce.
Přecitlivělost (alergická reakce).
Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence (odolnost) vůči normálním hladinám inzulinu.
Zadržování tekutin.
Potíže nebo problémy se spánkem nebo problematický spánek.
Ztráta vědomí.
Porucha vědomí, zmatenost.
Pocit točení hlavy, závratě.
Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení.
Abnormální vidění, rozmazané vidění.
Srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep.
Vysoký nebo nízký krevní tlak.
Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám.
Dušnost při námaze.
Kašel.
Škytavka.
Ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu.
Krvácení ze střev nebo žaludku.
Pálení žáhy.
Bolest břicha, nadýmání.
Potíže s polykáním.
Infekce nebo zánět žaludku a střev.
Bolest břicha.
Bolest úst nebo rtů, bolest v krku.
Porucha jaterních funkcí.
Svědění kůže.
Zarudnutí kůže.
Vyrážka.
Svalové křeče.
Infekce močových cest.
Bolest v končetinách.
Otok těla zahrnující oči a další části těla.
Třesavka.
Zarudnutí a bolest v místě injekce.
Celkový pocit nemoci.
Snížení tělesné hmotnosti.
Zvýšení tělesné hmotnosti. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
Zánět jater.
Těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, bolest na hrudi nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps.
Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby.
Závrať.
Ztráta sluchu, hluchota.
Poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.
Krevní sraženiny v plicích.
Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka)
Bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)
Krevní sraženina v malých cévách (trombotická mikroangiopatie).
Těžký zánět nervu, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Co VELCADE obsahuje
Rekonstituce pro intravenózní podání: Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.
Rekonstituce pro subkutánní podání: Po rozpuštění obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.
Jak VELCADE vypadá a co obsahuje toto balení VELCADE prášek pro injekční roztok je bílá až šedobílá hmota nebo prášek. Jedno balení přípravku VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok obsahuje 10ml skleněnou injekční lahvičku s modrým krytem umístěnou v průhledném blistru. Držitel rozhodnutí o registraci JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Výrobce Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]
Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227
Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]
France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 [email protected]
Italia Janssen-Cilag SpA Tel:800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]
Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]
Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600
România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]
United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.
Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE PRO SUBKUTÁNNÍ NEBO INTRAVENÓZNÍ PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku.
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu by měla být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.
PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.
Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat.
Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.