PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vemlidy 25 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 95 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Žlutá kulatá potahovaná tableta o průměru 8 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně „25“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vemlidy je indikován k léčbě chronické hepatitidy B (CHB) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a více s tělesnou hmotností alespoň 25 kg (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníTerapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou CHB.Dávkování

Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 6 let a více s tělesnou hmotností alespoň 25 kg: jedna tableta jednou denně.

Přerušení léčby O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech (viz bod 4.4):

• U HbeAg-pozitivních pacientů bez cirhózy se má léčba podávat minimálně 6–12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s detekcí anti-HBe) nebo do sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se doporučuje pravidelné přehodnocení pro detekci virologického relapsu.
• U HBeAg-negativních pacientů bez cirhózy má být léčba podávána minimálně do sérokonverze HBs nebo do ztráty účinnosti. V případě prodloužené léčby po dobu delší než 2 roky se doporučuje pravidelné přehodnocení, aby se potvrdilo, že pokračování zvolené léčby je pro pacienta ještě vhodné.

Vynechaná dávka Pokud pacient vynechá dávku a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít tento léčivý přípravek a vrátit se k normálnímu dávkovacímu rozvrhu.

Pokud uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému dávkovacímu rozvrhu.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití léčivého přípravku, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací za více než 1 hodinu po užití léčivého přípravku, není nutné, aby užil další tabletu.

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

• U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) ≥ 15 ml/min nebo u pacientů s CrCl < 15 ml/min, kteří jsou na hemodialýze, není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku. Ve dnech hemodialýzy se má tento léčivý přípravek podávat až po ukončení hemodialýzy (viz

• bod 5.2).

Neexistují žádná doporučení pro dávkování u pacientů s CrCl < 15 ml/min, kteří nejsou na hemodialýze (viz bod 4.4).

Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování

• u dětí s poruchou funkce ledvin ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností méně než 35 kg. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování tohoto léčivého přípravku (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Vemlidy u dětí ve věku do 6 let nebo s tělesnou hmotností < 25 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety přípravku Vemlidy se užívají s jídlem (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přenos viru hepatitidy B (HBV)

Pacienti musí být informováni, že tento léčivý přípravek nezabraňuje riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaktem s kontaminovanou krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater Jsou dostupné omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným onemocněním jater, kteří mají Child Pugh Turcotte (CPT) skóre > 9 (tj. třída C). Tito pacienti mohou mít vyšší riziko závažných jaterních nebo renálních nežádoucích účinků. Hepatobiliární a renální parametry mají být u této populace pacientů pečlivě monitorovány (viz bod 5.2).

Exacerbace hepatitidy Exacerbace během léčby Spontánní exacerbace CHB jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT). Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů dojít ke zvýšení sérové hladiny ALT. U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla není toto zvýšení sérové hladiny ALT spojeno se zvýšením koncentrace sérového bilirubinu nebo dekompenzací jaterního onemocnění. Pacienti s cirhózou mohou mít vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni. Exacerbace po přerušení léčby Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu CHB, obvykle v souvislosti se zvýšením hladiny HBV DNA v plazmě. Ve většině případů dojde ke spontánnímu vymizení, ale po ukončení léčby CHB se mohou objevit závažné exacerbace, včetně fatálních případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky a laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby CHB. V případě potřeby je možné znovu zahájit léčbu CHB.

• U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jaterního onemocnění. Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažné a někdy i fatální u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním. Porucha funkce ledvin

Pacienti s clearance kreatininu < 30 ml/min Použití tenofovir-alafenamidu jednou denně u pacientů s CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min vychází z údajů z 96. týdne týkajících se účinnosti a bezpečnosti při převodu z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid v otevřené klinické studii s virologicky suprimovanými pacienty s infekcí HBV (viz body 4.8 a 5.1). O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientů s infekcí HBV a s CrCl < 15 ml/min dlouhodobě léčených hemodialýzou jsou dostupné velmi omezené údaje (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Použití tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje u pacientů s CrCl < 15 ml/min, kteří nejsou na hemodialýze (viz bod 4.2).

Nefrotoxicita

Po uvedení na trh byly u přípravků obsahujících tenofovir-alafenamid hlášeny případy poruchy funkce ledvin, včetně akutního renálního selhání a proximální renální tubulopatie. Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofoviralafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3).

Doporučuje se, aby byla u všech pacientů před léčbou nebo při zahájení této léčby vyhodnocena funkce ledvin a aby byla u všech pacientů dle klinické potřeby sledována také v průběhu léčby. Pokud

• u pacienta dojde ke klinicky významnému zhoršení funkce ledvin nebo se vyskytnou příznaky proximální renální tubulopatie, je nutné zvážit přerušení léčby tímto léčivým přípravkem. Pacienti souběžně infikovaní HBV a virem hepatitidy C nebo D

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C (HCV) nebo D (HDV) nejsou k dispozici. Je nutno dodržovat pokyny pro souběžnou léčbu HCV (viz bod 4.5)

Pacienti s HBV a souběžně infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) Testování na protilátky proti HIV má být nabídnuto všem pacientům infikovaným HBV, jejichž stav HIV-1 infekce není před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem znám. U pacientů souběžně infikovaných HBV a HIV, má být přípravek Vemlidy podáván současně s dalšími antiretrovirotiky, aby bylo zajištěno, že pacient bude léčen režimem vhodným pro léčbu HIV (viz bod 4.5). Současné podávání s jinými léčivými přípravky Tento léčivý přípravek nemá být podáván současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofoviralafenamid, tenofovir-disoproxil nebo adefovir-dipivoxil. Není doporučeno současné podávání této léčby s určitými typy antikonvulziv (např. karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin), antimykobakteriálními přípravky (např. rifampicin, rifabutin a rifapentin) nebo třezalkou tečkovanou, které jsou všechny induktory P-glykoproteinu (P-gp) a mohou snižovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Současné podávání této léčby se silnými inhibitory P-glykoproteinu (např. itrakonazol a ketokonazol) může zvyšovat plazmatickou koncentraci tenofovir-alafenamidu. Současné podávání není doporučeno. Pediatrická populace

• U některých pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří dostávali tenofovir-alafenamid po dobu 48 týdnů (viz body 4.8 a 5.1), bylo hlášeno snížení kostní hustoty (BMD ≥ 4 %) v bederní páteři a v celém těle. Dlouhodobé účinky změn BMD na rostoucí kosti, včetně rizika zlomenin, jsou nejisté. K rozhodnutí o vhodném monitorování během léčby se doporučuje multidisciplinární přístup. Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Tento léčivý přípravek nemá být současně podáván s léčivými přípravky, které obsahují tenofovirdisoproxil, tenofovir-alafenamid nebo adefovir-dipivoxil.

Léčivé přípravky, které mohou ovlivnit tenofovir-alafenamid Tenofovir-alafenamid je transportován P glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistence protein, BCRP). Předpokládá se, že léčivé přípravky, které jsou induktory P-gp (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná), snižují plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Vemlidy. Současné podávání takových léčivých přípravků s tenofovir-alafenamidem se nedoporučuje. Současné podávání tenofovir-alafenamidu s přípravky, které inhibují P-gp a BCRP, může zvyšovat plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Nedoporučuje se současné podávání silných inhibitorů P-gp s tenofovir-alafenamidem.

Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu

• v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a/nebo OATP1B3. Účinek tenofovir-alafenamidu na další léčivé přípravky

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vitro. Není inhibitorem nebo induktorem CYP3A in vivo.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Není známo, zda je tenofovir-alafenamid inhibitorem jiných UGT enzymů.

Interakce mezi složkami přípravku Vemlidy a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně, jednorázová dávka, jednou denně). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených s tenofovir-alafenamidem nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem Vemlidy.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Vemlidy a jinými léčivými přípravky

• a Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

• b Hranice účinnosti v intervalu 70 % – 143 %.

• c Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.

• d Senzitivní substrát CYP3A4.

• e Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu.

• f Studie vedená s použitím tablet s fixní kombinací emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu.

• g Hlavní cirkulující nukleosidový metabolit sofosbuviru.

• h Studie vedená s 40 mg tenofovir-alafenamidu a 200 mg emtricitabinu.

• i Studie prováděná s dodatečným voxilaprevirem 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru, které se očekávají u pacientů infikovaných HCV.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300–1000 ukončených těhotenství) vystavených tenofovir-alafenamidu nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz

• bod 5.3). Podávání tenofovir-alafenamidu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné. Kojení

Na základě publikovaných údajů jsou u žen, jimž je podáván tenofovir-alafenamid, tenofoviralafenamid a tenofovir vylučovány do lidského mléka v nízkých koncentracích. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit; tenofovir-alafenamid se během kojení nemá podávat.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku tenofovir-alafenamidu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-alafenamidu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vemlidy může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat, že při léčbě tenofovir-alafenamidem byly hlášeny závratě.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z údajů klinických studií a dat po uvedení přípravku na trh. Ze sdružených bezpečnostních dat ze 2 kontrolovaných studií fáze 3 (GS-US-320-0108 a GS-US-3200110; „studie 108“ a „studie 110“), nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky podle analýzy 96. týdne byly bolest hlavy (12 %), nauzea (6 %) a únava (6 %). Po 96. týdnu pacienti buď zůstali na své původní zaslepené léčbě až do 144. týdne, nebo byli léčeni tenofovir-alafenamidem v otevřené fázi studie.

Bezpečnostní profil tenofovir-alafenamidu byl podobný u virologicky suprimovaných pacientů přecházejících z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid ve studii 108, studii 110 a

• v kontrolované studii fáze 3 GS-US-320-4018 („studie 4018“). V těchto studiích po převedení z tenofovir-disoproxilu byly zjištěny změny v laboratorním vyšetření lipidů (viz bod 5.1). Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB (Tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence na základě analýzy z 96. týdne. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u tenofovir-alafenamidu

• 1 Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků s obsahem tenofovir-alafenamidu po uvedení na trh.

• V otevřené studii fáze 2 (GS-US-320-4035, „studie 4035“) pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti převedení z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HBV byla u celkového cholesterolu na lačno, přímého lipoproteinu o nízké hustotě (LDL), lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL) a triacylglycerolů zjištěna malá zvýšení mediánu hodnot z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (část A, kohorta 1) a pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (část B) ve shodě se změnami pozorovanými ve studiích 108 a 110. Malá snížení mediánu hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů byla pozorována u pacientů s ESRD na hemodialýze v části A, kohorta 2, zatímco u HDL byla pozorována malá zvýšení mediánu hodnot z výchozího stavu do 96. týdne. Změna mediánu (Q1, Q3) z výchozího stavu do 96. týdne v poměru celkového

cholesterolu k HDL cholesterolu byla 0,1 (-0,4; 0,4) ve skupině se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, -0,4 (-0,8; -0,1) u pacientů s ESRD na hemodialýze a 0,1 (-0,2; 0,4)

• u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater.

Metabolické parametry Během léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Zvláštní populace Ve studii 4035 s virologicky suprimovanými pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta 15 až 59 ml/min; část A, kohorta 1, n = 78),

• v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) (eGFR < 15 ml/min) léčenými hemodialýzou (část A, kohorta 2, n = 15) a/nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (třída B nebo C podle Child-Pughovy klasifikace při screeningu nebo v anamnéze; část B, n = 31), kteří byli převedeni z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid, nebyly zjištěny až do 96. týdne žádné další nežádoucí účinky tenofovir-alafenamidu. Pediatrická populace

Bezpečnost tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u 88 pacientů infikovaných HBV, dosud neléčených i již léčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (skupina s tenofovir-alafenamidem n = 47, skupina s placebem n = 23) a ve věku od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg (skupina s tenofovir-alafenamidem n = 12, skupina s placebem n = 6) do 24. týdne v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii GS-US-320-1092 („studie 1092“). Po dvojitě zaslepené fázi byli pacienti ve 24. týdnu převedeni na nezaslepené podávání tenofovir-alafenamidu. Bezpečnostní profil tenofovir-alafenamidu

• u pediatrických pacientů byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Snížení kostní hustoty (BMD ≥ 4 %) v bederní páteři a v celém těle bylo hlášeno u některých pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří dostávali tenofovir-alafenamid po dobu až 48 týdnů (viz body 4.8 a 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8).

Léčba předávkování tenofovir-alafenamidem zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.

Tenofovir lze účinně odstranit hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy; ATC kód: J05AF13.

Mechanismus účinku Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’ deoxyadenosinmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid vstupuje do primárních hepatocytů pasivní difuzí a prostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1 a OATP1B3. Tenofovir-alafenamid je primárně hydrolyzován na tenofovir působením karboxylesterázy 1 v primárních hepatocytech. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikaci HBV integrací do virové DNA působením HBV reverzní transkriptázy, což vede k ukončení řetězce DNA.

Tenofovir působí specificky proti HBV a HIV (HIV-1 a HIV-2). Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor savčích DNA-polymeráz, které zahrnují mitochondriální DNA polymerázu γ a podle několika analýz zahrnujících mitochondriální DNA analýzy není žádný důkaz mitochondriální toxicity in vitro.

Antivirová aktivita Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u buněk HepG2 proti panelu klinických izolátů HBV představujících genotypy A-H. Hodnoty EC50 (50% účinná koncentrace) pro tenofoviralafenamid se pohybovaly od 34,7 do 134,4 nM s celkovou průměrnou EC50 86,6 nM. CC50 (50% cytotoxická koncentrace) v buňkách HepG2 byla > 44 400 nM. Rezistence

• U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem byla provedena sekvenční analýza na párových izolátech HBV na začátku a během léčby u pacientů, kteří měli buď virologický průlom (2 po sobě jdoucí návštěvy s HBV DNA ≥ 69 IU/ml po < 69 IU/ml nebo zvýšení HBV DNA 1,0 log10 nebo vyšší HBV DNA od nejnižší hodnoty) nebo pacientů s HBV DNA ≥ 69 IU/ml ve 48. týdnu nebo v 96. týdnu nebo při předčasném přerušení ve 24. týdnu nebo později.

Ve sdružené analýze u pacientů léčených tenofovir-alafenamidem ve studii 108 a studii 110 ve 48. týdnu (n = 20) a 96. týdnu (n = 72) nebyla identifikována žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-alafenamid u těchto izolátů (analýza genotypu a fenotypu).

• U virologicky suprimovaných pacientů léčených tenofovir-alafenamidem došlo během léčby ve studii 4018 u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir-alafenamidem/tenofovir-alafenamidem po převedení z léčby tenofovir-disoproxilem během 96 týdnů léčby tenofovir-alafenamidem k virologickému „blipu“ (jedna návštěva s HBV DNA ≥ 69 IU/ml) a u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovirdisoproxilem/tenofovir-alafenamidem k virologickému průlomu. Během 96 týdnů léčby nebyly detekovány žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid nebo tenofovir-disoproxil.
• V pediatrické studii 1092 se ve 24. týdnu 30 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 9 pacientů ve věku od 6 do < 12 let, jimž byl podáván tenofovir-alafenamid, kvalifikovalo do analýzy rezistence. Až do 24 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu se do analýzy rezistence kvalifikovalo 31 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 12 pacientů ve věku od 6 do < 12 let (skupina s tenofovir-alafenamidem i skupina s placebem byly ve 24. týdnu převedeny do skupiny s tenofovir-alafenamidem). Až do 48 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid.

Zkřížená rezistence Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena proti panelu izolátů obsahujících mutace nukleotidových/nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v buňkách HepG2. HBV izoláty exprimující rtV173L, rtL180M a rtM204V/I substituce související s rezistencí na lamivudin zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid (< dvojnásobná změna v EC50). HBV izoláty exprimující rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G nebo rtM250V substituce související s rezistencí na entekavir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimující jednotlivé substituce rtA181T, rtA181V, nebo rtN236T související s rezistencí na adefovir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid; avšak izolát

HBV exprimující rtA181V plus rtN236T měl sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid (3,7násobná změna EC50). Význam těchto substitucí není znám.

Klinické údaje Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB je založena na 48týdenních a 96týdenních datech ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou, studie 108 a studie 110. Bezpečnost tenofovir-alafenamidu rovněž podporují sdružená data od pacientů ve studiích 108 a 110, kteří zůstali v zaslepené fázi studie od 96. týdne do 144. týdne a dále od pacientů v otevřené fázi studií 108 a 110 od 96. týdne do 144. týdne (n = 360 pokračovalo v léčbě tenofovir-alafenamidem; n = 180 bylo v 96. týdnu převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofoviralafenamid).

Ve studii 108 byli randomizováni HBeAg-negativní a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem (25 mg; n = 285) jednou denně nebo tenofovirdisoproxilem (245 mg; n = 140) jednou denně. Průměrný věk byl 46 let, 61 % byli muži, 72 % byli Asiaté, 25 % byli běloši a 2 % (8 pacientů) byli černoši. 24 %, 38 % a 31 % mělo HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 21 % bylo dříve léčeno (předchozí léčba pomocí perorálních antivirotik, zahrnujících entekavir (n = 41), lamivudin (n = 42), tenofovir-disoproxil (n = 21) nebo jiná (n = 18)). Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 5,8 log10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 94 U/l a 9 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Ve studii 110 byli randomizováni HBeAg-pozitivní, dosud neléčení a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem (25 mg; n = 581) jednou denně nebo tenofovir-disoproxilem (245 mg; n = 292) jednou denně. Průměrný věk byl 38 let, 64 % byli muži, 82 % byli Asiaté, 17 % byli běloši a < 1 % (5 pacientů) byli černoši. 17 %, 52 % a 23 % měli HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 26 % bylo dříve léčeno (předchozí léčba perorálními antivirotiky, zahrnujícími adenovir (n = 42), entekavir (n = 117), lamivudin (n = 84), telbivudin (n = 25), tenofovir-disoproxil (n = 70) nebo jiné (n = 17). Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 7,6 log10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 120 U/l a 7 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů s plazmatickými hladinami HBV DNA pod 29 IU/ml ve 48. týdnu. Tenofovir-alafenamid splnil kritéria non-inferiority v dosažení HBV DNA nižší než 29 IU/ml při porovnání s tenofovir-disoproxilem. Výsledky léčby ve studii 108 a studii 110 do týdne 48 jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.

Tabulka 3: Parametry účinnosti na základě HBV DNA v 48. týdnua

N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a Chybí = selhání léčby
• b Upravené podle kategorie počáteční plazmatické HBV DNA a stavu perorální antivirové léčby.
• c Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
• d Patří sem pacienti, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucí příhodě (AE), úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, např. odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování, atd.

Tabulka 4: Dodatečné parametry účinnosti v týdnu 48a

N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a Chybí = selhání léčby
• b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad horním limitem normálních hodnot (ULN) rozmezí centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let.
• c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) z roku 2016 (> 30 U/l pro muže a > 19 U/l pro ženy) při výchozím stavu.
• d Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji při výchozím stavu.

Zkušenosti po 48 týdnech ve studii 108 a studii 110

• V 96. týdnu byla virová suprese a rovněž biochemická a sérologická odpověď udržena při trvalé léčbě tenofovir-alafenamidem (viz tabulka 5).

Tabulka 5: HBV DNA a další parametry účinnosti v 96. týdnua

N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a Chybí = selhání léčby
• b Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu.
• c Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN rozsahu centrální laboratoře při vstupu do studie. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let.
• d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD z roku 2016 (> 30 U/l pro muže a > 19 U/l pro ženy) při výchozím stavu.
• e Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji při výchozím stavu.

Změny parametrů kostní hustoty ve studii 108 a studii 110

• V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s nižším průměrným procentním snížením BMD (podle

• měření pomocí analýzy provedené duální rentgenovou absorpciometrií [DXA] celkového proximálního femuru a lumbální páteře) v porovnání s tenofovir-disoproxilem po 96 týdnech léčby.

• U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené léčbě po 96. týdnu, byla průměrná procentuální změna BMD

v každé skupině ve 144. týdnu podobná změně v 96. týdnu. V otevřené fázi obou studií průměrná procentuální změna BMD od 96. týdne do 144. týdne u pacientů, kteří pokračovali v léčbě tenofoviralafenamidem, činila +0,4 % v lumbální páteři a -0,3 % u celkového proximálního femuru v porovnání s +2,0 % v lumbální páteři a +0,9 % u celkového proximálního femuru u pacientů, kteří byli v 96. týdnu převedeni z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny parametrů renálních funkcí ve studii 108 a studii 110

• V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s menšími změnami renálních bezpečnostních parametrů (menší snížení mediánu odhadovaného CrCl podle Cockcroft-Gaulta a menší zvýšení mediánu poměru proteinu vázajícího retinol a kreatininu v moči a poměru beta-2-mikroglobulinu a kreatininu v moči) v porovnání s tenofovir-disoproxilem po 96 týdnech léčby (viz také bod 4.4).

• U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené části studie po 96. týdnu ve studiích 108 a 110, byly změny z výchozího stavu hodnot laboratorních parametrů vyšetření ledvin v každé skupině ve 144. týdnu podobné hodnotám v 96. týdnu. V otevřené fázi studií 108 a 110 byla průměrná (SD) změna sérového kreatininu od 96. týdne do 144. týdne +0,002 (0,0924) mg/dl u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-

alafenamidu, v porovnání s -0,018 (0,0691) mg/dl u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byl medián změny eGFR od 96. týdne do 144. týdne

-1,2 ml/min u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, v porovnání s +4,2 ml/min u pacientů, kteří přešli v 96. týdnu z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 108 a studii 110 Ve sdružené analýze studií 108 a 110 byly pozorovány změny mediánu lipidových parametrů na lačno z výchozího stavu do 96. týdne v obou léčebných skupinách. U pacientů, kteří byli v 96. týdnu převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem, jsou změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu u pacientů původně randomizovaných do skupin léčených tenofovir-alafenamidem a tenofovir-disoproxilem z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a do 144. týdne uvedeny v tabulce 6. V 96. týdnu na konci dvojitě zaslepené fáze byly zjištěny poklesy mediánu hodnot celkového cholesterolu na lačno a HDL cholesterolu a nárůsty mediánu hodnot přímého LDL cholesterolu na lačno a triacylglycerolů ve skupině tenofovir-alafenamidu, zatímco skupina tenofovirdisoproxilu prokázala snížení mediánu všech parametrů.

• V otevřené fázi studií 108 a 110, kde pacienti přešli na otevřenou léčbu tenofovir-alafenamidem v 96. týdnu, byly parametry lipidů ve 144. týdnu u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, podobné parametrům v 96. týdnu, zatímco zvýšení mediánu hodnot celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů bylo pozorováno u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byla změna mediánu (Q1; Q3) od 96. týdne do 144. týdne u poměru hodnot celkového cholesterolu k HDL cholesterolu 0,0 (-0,2; 0,4) u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, a 0,2 (-0,2; 0,6)

• u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu.

• Tabulka 6: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a 144. týdne u pacientů, kteří byli převedeni v 96. týdnu na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem

TAF = tenofovir-alafenamid TDF = tenofovir-disoproxil

• a P-hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001).
• b P- hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 144. týdne z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001).

Virologicky suprimovaní dospělí pacienti ve studii 4018 Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dospělých s chronickou hepatitidou B vychází z údajů randomizované, dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované studie ve 48. týdnu, studie 4018 (n = 243 na tenofovir-alafenamidu; n = 245 na tenofovir-disoproxilu), včetně údajů od pacientů, kteří se účastnili otevřené fáze studie 4018 od 48. týdne do 96. týdne (n = 235 dále užívalo tenofovir-alafenamid [TAF-TAF]; n = 237 bylo převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu [TDF-TAF]).

Do studie 4018 byli zařazeni virologicky suprimovaní dospělí s chronickou hepatitidou B (n = 488) s předchozí udržovací léčbou 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně po dobu alespoň 12 měsíců, s HBV DNA < dolní limit kvantifikace (LLOQ) podle hodnocení lokální laboratoře po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem a HBV DNA < 20 IU/ml při screeningu. Pacienti byli stratifikováni podle stavu HBeAg (HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní) a věku (≥ 50 nebo < 50 let) a randomizováni

• v poměru 1:1 k převedení na léčbu 25 mg tenofovir-alefenamidu (n = 243) nebo k pokračování na léčbě 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně (n = 245). Průměrný věk byl 51 let (22 % ve věku ≥ 60 let), 71 % byli muži, 82 % byli Asiaté, 14 % byli běloši a 68 % bylo HBeAg negativních. Ve výchozím stavu byl medián trvání předchozí léčby tenofovir-disoproxilem 220 týdnů ve skupině s tenofovir-alefenamidem a 224 týdnů ve skupině s tenofovir-disoproxilem. V předchozí léčbě antivirotiky byly použity také interferon (n = 63), lamivudin (n = 191), adefovir-dipivoxil (n = 185), entekavir (n = 99), telbivudin (n = 48) nebo jiná anivirotika (n = 23). Ve výchozím stavu byla

• průměrná hladina ALT v séru 27 U/l, medián eGFR podle Cockcrofta-Gaulta byl 90,5 ml/min; 16 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

Primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů s hodnotami HBV DNA v plazmě ≥ 20 IU/ml ve

48. týdnu (stanovený pomocí tzv. modifikovaného snapshot algoritmu US FDA). Další cílové ukazatele účinnosti zahrnovaly podíl pacientů s hodnotami HBV DNA < 20 IU/ml, normální hladinou ALT a normalizací ALT, ztrátou a sérokonverzí HBsAg, a se ztrátou a serokonverzí HBeAg. Tenofovir-alefenamid nebyl v porovnání s tenofovir-disoproxilem inferiorní, co se týče podílu pacientů s HBV DNA ≥ 20 IU/ml ve 48. týdnu při hodnocení pomocí tzv. modifikovaného snapshot algoritmu US FDA. Výsledky léčby (HBV DNA < 20 IU/ml až chybějící = selhání) ve 48. týdnu byly podobné mezi léčebnými skupinami i napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího stavu HBeAg a ALT.

Výsledky léčby studie 4018 ve 48. týdnu a v 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7 a v tabulce 8.

Tabulka 7: Parametry účinnosti na základě HBV DNA ve 48. týdnua,b a v 96. týdnub,c

TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a Období okna 48. týdne bylo mezi 295. dnem a 378. dnem (včetně).
• b Stanoveno pomocí modifikovaného snapshot algoritmu definovaného US FDA.
• c Otevřená fáze, období okna 96. týdne je mezi 589. dnem a 840. dnem (včetně).
• d U žádného pacienta nebyla léčba ukončena z důvodu nedostatečné účinnosti.
• e Upravený podle věkových skupin (< 50, ≥ 50 let) a podle strata stavu HBeAg ve výchozím stavu.
• f Zahrnuje pacienty, jimž byla léčba ukončena z jiných důvodů než nežádoucí příhoda, úmrtí nebo nedostatečná účinnost, např. odvolaný souhlas, ztráta pro další sledování atd.

Tabulka 8: Dodatečné parametry účinnosti ve 48. týdnua v 96. týdnua

TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a Chybí = selhání léčby
• b Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře ve výchozím stavu (> 43 U/l u mužů ve věku 18 až < 69 let a > 35 U/l u mužů ve věku ≥ 69 let; > 34 U/l u žen ve věku 18 až < 69 let a > 32 U/l u žen ve věku ≥ 69 let).
• c Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
• d Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
• e Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) z roku 2018 (35 U/l u mužů a 25 U/l u žen) ve výchozím stavu.
• f Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF 26/52; TDF 14/53.
• g Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
• h Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji ve výchozím stavu.

Změny parametrů kostní hustoty ve studii 4018 Průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 48. týdne hodnocená podle DXA byla +1,7 % u tenofovir-alafenamidu v porovnání s -0,1 % u tenofovir-disoproxilu v lumbální páteři a +0,7 % v porovnání s -0,5 % v celkovém proximálním femuru. Ke snížení BMD většímu než 3 % v lumbální páteři došlo ve 48. týdnu u 4 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 17 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Ke snížení BMD většímu než 3 % v celkovém proximálním femuru došlo ve 48. týdnu u 2 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 12 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem.

• V otevřené fázi byla průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna +2,3 % v lumbální páteři a +1,2 % v celkovém proximálním femuru v porovnání s +1,7 % v lumbální páteři a +0,2 % v celkovém proximálním femuru u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve

48. týdnu.

Změny parametrů renálních funkcí ve studii 4018 Změna mediánu eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta z výchozího stavu do 48. týdne byla +2,2 ml za minutu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a -1,7 ml za minutu u pacientů léčených tenofovirdisoproxilem. Ve 48. týdnu došlo ke zvýšení mediánu koncentrace kreatininu v séru oproti výchozímu stavu u pacientů randomizovaných k pokračování v léčbě tenofovir-disoproxilem (0,01 mg/dl) v porovnání se snížením mediánu oproti výchozímu stavu u pacientů převedených na tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl).

• V otevřené fázi byla změna mediánu eGFR z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna 1,6 ml/min v porovnání s +0,5 ml/min u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změna mediánu koncentrace kreatininu v séru z výchozího stavu do 96. týdne byla -0,02 mg/dl u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, v porovnání s -0,01 mg/dl u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu.

Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 4018 Změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylgcerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 48. týdne a 96. týdne jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů ve 48. týdnu a v 96. týdnu

TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid

• a P-hodnota byla vypočtena pro rozdíl mezi skupinou s TAF a skupinou s TDF ve 48. týdnu z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001) pro změny mediánu hodnot (Q1; Q3) z výchozího stavu u celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL.
• b Počet pacientů pro triacylglyceroly (na lačno) u skupiny TAF byl n = 235 k výchozímu stavu, n = 225 ve 48. týdnu a n = 218 pro skupinu TAF-TAF v 96. týdnu.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater -studie 4035 Studie 4035 byla otevřená klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti převodu z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných pacientů s infekcí HBV. Část A studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta mezi 15 a 59 ml/min; kohorta 1, n = 78) nebo ESRD (eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta < 15 ml/min) léčené hemodialýzou (kohorta 2, n = 15). Část B studie zahrnovala pacienty (n = 31) se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída B nebo C podle ChildPughovy klasifikace při screeningu nebo skóre CPT ≥ 7 v anamnéze s jakýmkoli skóre CPT ≤ 12 při screeningu).

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Sekundární cílové parametry účinnosti ve 24. a 96. týdnu zahrnovaly podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml a

cílovým detekovaným/nedetekovaným (tj. < LLOD), podíl pacientů s biochemickou odpovědí (normální ALT a normalizovaná ALT), podíl pacientů se sérologickou odpovědí (ztráta HBsAg a sérokonverze na anti-HB a ztráta HBeAg a sérokonverze na anti-HBe u pacientů HBeAg pozitivních) a změnu z výchozího stavu u CPT a skóre modelu pro konečné stádium onemocnění jater (MELD) pro pacienty s poruchou funkce jater v části B.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin ve studii 4035, část A Ve výchozím stavu mělo 98 % (91/93) pacientů v části A HBV DNA < 20 IU/ml a 66 % (61/93) nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 65 let, 74 % byli muži, 77 % Asiaté, 16 % běloši a 83 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil (n = 58), lamivudin (n = 46), adefovir-dipivoxil (n = 46) a entekavir (n

= 43). Ve výchozím stavu mělo 97 % a 95 % pacientů hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritírií AASLD; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byl 43,7 ml/min (45,7 ml/min v kohortě 1 a 7,32 ml/min v kohortě 2) a 34 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.

• Výsledky léčby v části A studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce ledvin ve 24. a 96. týdnu

• a. Část A, kohorta 1, zahrnuje pacienty se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin
• b. Část A, kohorta 2, zahrnuje pacienty s ESRD na hemodialýze
• c. Chybí = analýza se nezdařila
• d. Jmenovatel zahrnuje 12 pacientů (11 pro kohortu 1 a 1 pro kohortu 2), kteří předčasně ukončili užívání hodnoceného léčivého přípravku.
• e. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) z roku 2018

Dospělí pacienti s poruchou funkce jater ve studii 4035, část B Ve výchozím stavu mělo 100 % (31/31) pacientů v části B výchozí hladinu HBV DNA < 20 IU/ml a 65 % (20/31) mělo nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 57 let (19 % ≥ 65 let), 68 % byli muži, 81 % byli Asiaté, 13 % byli běloši a 90 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil (n = 21), lamivudin (n = 14), entekavir (n = 14) a adefovir-dipivoxil (n = 10). Ve výchozím stavu mělo 87 % a 68 % pacientů hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritérií AASLD z roku 2018; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byla 98,5 ml/min, 97 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu, medián (rozmezí) hodnot skóre CPT byl 6 (5–10) a medián (rozmezí) hodnot skóre MELD byl 10 (6–17).

• Výsledky léčby v části B studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce jater ve 24. a 96. týdnu

CPT = Child-Pugh Turcotte; MELD = Model for End-Stage Liver Disease

• a. Chybí = analýza se nezdařila
• b. Jmenovatel zahrnuje 6 pacientů, kteří předčasně vysadili hodnocený přípravek
• c. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) z roku 2018

Změny hodnot laboratorních testů lipidů ve studii 4035 Malá zvýšení mediánu hodnot od výchozího stavu do 24. a 96. týdne u celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL mezi pacienty s poruchou funkce ledvin nebo jater jsou ve shodě při porovnání s výsledky pozorovanými v jiných studiích zahrnujících převedení na tenofovir-alafenamid (viz bod 5.1 pro studie 108, 110 a 4018), zatímco snížení hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru hodnot celkového cholesterolu k HDL byla pozorována v 24. a 96. týdnu u pacientů s ESRD na hemodialýze.

Pediatrická populace Ve studii 1092 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů infikovaných HBV, dosud neléčených

• i již léčených, ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (kohorta 1; n = 47 tenofoviralafenamid, n = 23 placebo) a ve věku od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg (kohorta 2 skupina 1; n = 12 tenofovir-alafenamid, n = 6 placebo). Pacienti byli randomizováni k podávání tenofovir-alafenamidu nebo odpovídajícího placeba jednou denně. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění HBV byly mezi těmito dvěma léčebnými rameny srovnatelné; 58 % byli muži, 66 % byli Asiaté a 25 % byli běloši; 7 %, 23 %, 24 % a 44 % mělo genotyp HBV A, B, C, resp. D. Celkově bylo 99 % HBeAg pozitivních. Ve výchozím stavu byl medián HBV DNA 8,1 log10 IU/ml, průměrná hodnota ALT byla 107 U/l, medián HBsAg byl 4,5 log10 IU/ml. Předchozí léčba zahrnovala perorální antivirotika (23 %) včetně entekaviru (n = 10), lamivudinu (n = 12), tenofovir-disoproxil (n = 3) a/nebo interferonů (15 %). Po 24 týdnech trvání dvojitě zaslepené léčby (buď tenofovir-alafenamid nebo placebo), byli pacienti bez přerušení převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem.

Primární parametr účinnosti byl podíl pacientů s plazmatickou HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Další parametry účinnosti zahrnovaly změnu hodnot HBV DNA a ALT oproti výchozímu stavu, normalizaci hladiny ALT, ztrátu a sérokonverzi HBeAg a ztrátu a sérokonverzi HBsAg.

Výsledky léčby ve studii 1092 ve 24. týdnu a ve 48. týdnu jsou uvedeny v tabulkách 12 a 13.

Tabulka 12: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 24. týdnu

TAF = tenofovir-alafenamid

• a. Chybí = selhání léčby
• b. Populace použitá k analýze normalizace hladiny ALT zahrnovala pouze pacienty s hladinou ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku 2 let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
• c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (30 U/l pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacienty) při výchozím stavu.
• d. Kritéria AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases).
• e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 24. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
• f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem (HBeAg) a s negativními nebo chybějícími protilátkami (HBeAb) ve výchozím stavu.

Tabulka 13: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 48. týdnu

TAF = tenofovir-alafenamid

• a. Chybí = selhání léčby
• b. Populace použitá k analýze normalizace hodnoty ALT zahrnovala pouze pacienty s hodnotou ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku 2 let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let.
• c. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (30 U/l pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacienty) při výchozím stavu.
• d. Kritéria AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases).
• e. U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 48. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg.
• f. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem (HBeAg) a s negativními nebo chybějícími protilátkami (HBeAb) při výchozím stavu.

Změny kostní hustoty ve studii 1092

• U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a placebem bylo průměrné procentuální zvýšení BMD oproti výchozímu stavu do 24. týdne +1,6 % (n = 48), resp. +1,9 % (n = 23) v bederní páteři a +1,9 % (n = 50), resp. +2,0 % (n = 23) v celém těle. Ve 24. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD od výchozího stavu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a ve skupině s placebem +0,01, resp. -0,07 v bederní páteři a -0,04, resp. -0,04 v celém těle.
• V otevřené fázi bylo průměrné procentuální zvýšení BMD od výchozího stavu do 48. týdne v bederní páteři a v celém těle +3,8 % (n = 52), resp. +3,0 % (n = 54) u pacientů dále léčených tenofoviralafenamidem v porovnání s +2,8 % (n = 27), resp. +3,7 % (n = 27) u pacientů převedených ve

24. týdnu z placeba na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD oproti výchozímu stavu -0,05 v bederní páteři a -0,15 v celém těle u pacientů dále léčených tenofoviralafenamidem v porovnání s -0,12, resp. -0,07 u pacientů převedených na tenofovir-alafenamid.

Snížení BMD o 4 % a více v bederní páteři a v celém těle ve 24. týdnu a ve 48. týdnu je uvedeno v tabulce 14.

Tabulka 14: Snížení kostní hustoty o 4 % a více u pediatrických pacientů ve 24. a ve 48. týdnu(analytický soubor DXA v celém těle/bederní páteři)

TAF = tenofovir-alafenamid Jmenovatel je počet pacientů, u nichž nechybí hodnoty po výchozím stavu.

• a. n = 42 u analýzy souboru DXA bederní páteře v kohortě 1 s TAF.

• b. Do analýzy souboru DXA celého těla byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v celém těle ve výchozím stavu.

• c. Do analýzy souboru DXA bederní páteře byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v bederní páteři ve výchozím stavu.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-alafenamidu nalačno dospělým pacientům s chronickou hepatitidou B byly pozorovány maximální plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu přibližně za 0,48 hodiny po podání dávky. Na základě populační farmakokinetické analýzy fáze 3 u pacientů s chronickou hepatitidou B byla při ustáleném stavu průměrná AUC0-24 pro tenofovir-alafenamid (n = 698) a tenofovir (n = 856) 0,22 µg•h/ml, respektive 0,32 µg•h/ml. Cmax při ustáleném stavu pro tenofoviralafenamid a tenofovir byla 0,18 µg/ml, respektive 0,02 µg/ml. Oproti stavu nalačno vedlo podání jednorázové dávky tenofovir-alafenamidu s tučným jídlem k 65 % zvýšení expozice tenofoviralafenamidu.

Distribuce Vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny u vzorků získaných během klinických studií byla přibližně 80 %. Vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je nižší než 0,7 % a je nezávislá na koncentraci v rozmezí 0,01–25 μg/ml. Biotransformace Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. Studie in vitro prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) karboxylesterázou-1 v hepatocytech; a katepsinem A v periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMC) a makrofázích. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir-difosfát. In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Eliminace Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované močí. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně v návaznosti na metabolismus tenofoviru. Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián plazmatického poločasu 0,51 a 32,37 hodin, v uvedeném pořadí. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Linearita/nelinearita Expozice tenofovir-alafenamidu jsou závislé na dávce v dávkovacím rozmezí 8 až 125 mg. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Věk, pohlaví a etnikum Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku nebo etnickém původu. Rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví nebyly považovány za klinicky významné. Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a tenofoviru nižší než u pacientů s normální funkcí jater. Po korekci s ohledem na vazbu na proteiny jsou koncentrace nenavázaného (volného) tenofovir-alafenamidu v plazmě u těžké poruchy funkce jater a normální funkce jater podobné.

Porucha funkce ledvin Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl > 15, ale < 30 ml/min) ve studiích s tenofovir-alafenamidem (tabulka 15).

Expozice tenofoviru u pacientů s ESRD (odhadovaná clearance kreatininu < 15 ml/min) dlouhodobě léčených hemodialýzou, kteří dostávali tenofovir-alafenamid (n = 5), byla významně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (tabulka 15). U pacientů s ESRD dlouhodobě léčených hemodialýzou nebyly v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu.

• Tabulka 15: Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin

CV = variační koeficient

• a Podle metody Cockcrofta-Gaulta.
• b FK byla hodnocena po jednorázové dávce tenofovir-alafenamidu 25 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ve studii GS-US-120-0108.
• c FK byla hodnocena před hemodialýzou po podání několika dávek tenofovir-alafenamidu 25 mg u 5 pacientů s infekcí HBV ve studii GS-US-320-4035. Tito pacienti měli medián výchozí eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta 7,2 ml/min (rozmezí 4,8 až 12,0).
• d AUCinf.
• e AUClast.
• f AUCtau.

Pediatrická populace Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru v ustáleném stavu byla hodnocena u pediatrických pacientů infikovaných HBV ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg (tabulka 16).

• Tabulka 16: Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru

• u pediatrických pacientů ve věku od 6 do < 18 let a u dospělých

CV = variační koeficient; TAF = tenofovir-alafenamid; NA = neuplatňuje se

• a. Odvozené parametry populační FK ze studie 1092 (věk od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg, n = 12; věk od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg, n = 47).
• b. Odvozené parametry populační FK ze studií 108 a 110 (TAF n = 698, tenofovir n = 856).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny jsou primárními cílovými orgány postiženými toxicitou. Kostní toxicita byla pozorována jako snížená kostní hustota (BMD) u potkanů a psů při expozicích tenofoviru minimálně čtyřikrát vyšších, než jaké

jsou očekávány po podání tenofovir-alafenamidu. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku

• psů při expozicích tenofovir-alafenamidu a tenofoviru přibližně 4 a 17krát vyšších, v uvedeném pořadí, než jsou expozice očekávané po podání tenofovir-alafenamidu.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovirdisoproxilu nižší, byly studie karcinogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny pouze s tenofovir-disoproxilem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu tenofovirdisoproxilu (ve formě fumarátu) a reprodukční a vývojové toxicity tenofovir-disoproxilu (ve formě fumarátu) nebo tenofovir-alafenamidu nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, plodnost, březost nebo na parametry plodu. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách. Dlouhodobá studie karcinogenity u myší prokázala nízkou incidenci duodenálních tumorů, které byly považovány za pravděpodobně související s vysokými lokálními koncentracemi v gastrointestinálním traktu při vyšší dávce 600 mg/kg/den. Mechanismus vývoje nádorů u myší a potenciální význam pro člověka není jistý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E460(i)) Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (E1521) Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE), s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se závitem a s indukční těsnící hliníkovou vložkou. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/16/1154/001
• EU/1/16/1154/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 09. ledna 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 16. prosince 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork IRSKO

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Vemlidy 25 mg potahované tablety tenofovirum alafenamidum

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Obsahuje monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

30 potahovaných tablet. 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Vysoušedlo není určeno k vnitřnímu užití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

• EU/1/16/1154/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/16/1154/002 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet

č.š.:

Vemlidy [pouze na vnějším obalu]

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC {číslo} SN {číslo} NN {číslo}

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Vemlidy 25 mg potahované tablety tenofovirum alafenamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vemlidy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vemlidy užívat
3. Jak se přípravek Vemlidy užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vemlidy uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Jestliže byl přípravek Vemlidy předepsán Vašemu dítěti, mějte prosím na paměti, že všechny informace v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte (v takovém případě prosím čtěte „Vaše dítě“ namísto „Vy“).

1. Co je přípravek Vemlidy a k čemu se používá

Přípravek Vemlidy obsahuje léčivou látku tenofovir-alafenamid. Jedná se o antivirový přípravek typu známého jako nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI).

Přípravek Vemlidy se používá k léčbě chronické (dlouhodobé) hepatitidy B u dospělých a dětí ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg. Hepatitida B je infekce postihující játra a je způsobena virem hepatitidy B. U pacientů s hepatitidou B tento léčivý přípravek kontroluje infekci

• tím, že zastavuje dělení viru.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vemlidy užívat

Neužívejte přípravek Vemlidy

• jestliže jste alergický(á) na tenofovir-alafenamid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

 Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Vemlidy a informujte ihned svého lékaře. Upozornění a opatření

• Buďte opatrní, abyste nepřenesli hepatitidu B na jiné osoby. Při užívání tohoto přípravku můžete stále infikovat jiné osoby. Tento léčivý přípravek nesnižuje riziko přenosu hepatitidy B na ostatní pohlavním stykem nebo krví. Aby k tomu nedošlo, musíte dále používat bezpečnostní opatření. Poraďte se se svým lékařem o bezpečnostních opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

• Informujte svého lékaře, pokud jste prodělal(a) onemocnění jater. U pacientů s onemocněním jater, kteří mají hepatitidu B a jsou léčeni antivirotiky, je vyšší riziko výskytu závažných a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Váš lékař může provést krevní testy pro sledování funkce Vašich jater.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud jste měl(a) před léčbou nebo v průběhu léčby onemocnění ledvin nebo pokud vaše testy ukázaly na problémy s ledvinami. Před zahájením a během léčby přípravkem Vemlidy Vám může lékař nechat udělat krevní testy nebo vyšetření moči, aby vyhodnotil funkci Vašich ledvin.

• Informujte svého lékaře, pokud máte také hepatitidu C nebo D. Tento léčivý přípravek nebyl studován u pacientů, kteří mají hepatitidu C nebo D souběžně s hepatitidou B.

• Poraďte se se svým lékařem také, pokud máte HIV. Pokud si nejste jistý(á), zda máte HIV, měl by Vám lékař před zahájením léčby hepatitidy B tímto léčivým přípravkem nabídnout testování na HIV.

 Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte před užitím přípravku Vemlidy svého lékaře.

Při dlouhodobém užívání přípravku Vemlidy se mohou objevit problémy s ledvinami (viz Upozornění a opatření).

Děti a dospívající Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem do 6 let věku nebo s tělesnou hmotností nižší než

• 25 kg. Jeho použití u dětí ve věku do 6 let nebo s tělesnou hmotností do 25 kg nebylo zkoumáno.

Kostní poruchy. U některých dětí léčených přípravkem Vemlidy byl hlášen úbytek kostní hmoty. Účinky na dlouhodobé zdraví kostí a na riziko zlomenin v budoucnu jsou u dětí nejisté. Váš lékař bude toto možné riziko sledovat. Informujte svého lékaře, pokud se objeví bolest kostí nebo zlomeniny.

Další léčivé přípravky a přípravek Vemlidy Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Vemlidy a jiné léčivé přípravky na sebe mohou vzájemně působit. Následkem toho může být změněna hladina přípravku Vemlidy nebo jiných přípravků ve Vaší krvi. To může způsobit, že léčivé přípravky přestanou správně působit nebo že se zhorší některé nežádoucí účinky.

Léčivé přípravky užívané pro léčbu hepatitidy B Neužívejte tento léčivý přípravek s dalšími léky obsahujícími:

• tenofovir-alafenamid
• tenofovir-disoproxil
• adefovir-dipivoxil

Další typy léčby Poraďte se se svým lékařem, jestliže užíváte:

• antibiotika užívaná léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy, obsahující:

• rifabutin, rifampicin nebo rifapentin

• antivirotika užívaná k léčbě HIV, jako například:

• ritonavir nebo kobicistat posílený darunavirem, lopinavir nebo atazanavir

• antikonvulziva užívaná k léčbě epilepsie, jako například:

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital nebo fenytoin

• rostlinné přípravky užívané k léčbě deprese a úzkosti obsahující:

• třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

• antimykotika užívaná pro léčbu plísňových infekcí obsahující:

• ketokonazol nebo itrakonazol

 Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z těchto léků nebo jakékoli jiné léky. Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Pokud otěhotníte, informujte ihned svého lékaře.
• Během léčby přípravkem Vemlidy nekojte. Není doporučeno kojit, aby se zabránilo přechodu tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru na dítě mateřským mlékem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Vemlidy může vyvolávat závratě. Pokud se u Vás během užívání přípravku Vemlidy objeví závratě, neřiďte žádný dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Vemlidy obsahuje laktózu

Pokud vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Vemlidy obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Vemlidy užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně s jídlem. Nejlepší je přípravek Vemlidy užívat s jídlem, aby bylo dosaženo správných hladin léčivé látky ve Vašem těle. Léčba má pokračovat tak dlouho, jak určí Váš lékař. Obvykle trvá nejméně 6 až 12 měsíců, ale může trvat i mnoho let.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Vemlidy, než jste měl(a)

Pokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku přípravku Vemlidy, můžete mít vyšší riziko možných nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno ukázat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Vemlidy.

Je důležité nevynechat žádnou dávku. Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy jste jej užil(a).

• Pokud si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Vemlidy obvykle užíváte, užijte tabletu co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

• Pokud si vzpomenete za více než 18 hodin od doby, kdy přípravek Vemlidy obvykle užíváte, pak vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže zvracíte dříve než 1 hodinu po užití přípravku Vemlidy, užijte další tabletu. Nemusíte užívat další tabletu, pokud zvracíte déle než 1 hodinu po užití přípravku Vemlidy.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Vemlidy Nepřestávejte užívat přípravek Vemlidy, aniž byste informoval(a) svého lékaře. Ukončení léčby přípravkem Vemlidy může způsobit, že se Vaše hepatitida B zhorší. U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou to může být život ohrožující. Pokud přestanete užívat tento léčivý přípravek, bude nutné, abyste podstupoval(a) pravidelné kontroly a krevní testy po dobu

• několika měsíců

• Informujte svého lékaře, než ukončíte užívání tohoto léčivého přípravku z jakéhokoli důvodu, zvláště pokud se u Vás objeví jakékoli nežádoucí účinky nebo pokud budete mít jiné onemocnění.

• Informujte ihned svého lékaře o všech nových nebo neobvyklých příznacích po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které spojujete s infekcí hepatitidy B.

• Informujte svého lékaře, než začnete znovu užívat tablety přípravku Vemlidy.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• Bolest hlavy

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• Průjem
• Zvracení
• Pocit na zvracení (nauzea)
• Závratě
• Bolest břicha
• Bolest kloubů (artralgie)
• Vyrážka
• Svědění
• Pocit nadýmání
• Nadýmání (flatulence)
• Pocit únavy

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)

• Otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla (angioedém)

• Kopřivka

• Vyšetření může také vykazovat:

• Zvýšenou hodnotu jaterních enzymů (ALT) v krvi

 Informujte lékaře, pokud budou některé z těchto nežádoucích účinků závažné.

Během léčby infekce HBV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti, hladin tuků a/nebo glukosy v krvi na lačno. Váš lékař provede potřebná vyšetření ke zjištění těchto změn.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Vemlidy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vemlidy obsahuje

Léčivou látkou je tenofovirum alafenamidum. Jedna potahovaná tableta přípravku Vemlidy obsahuje tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Dalšími složkami jsou Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460(i)), sodná sůl kroskarmelosy (E468), magnesium-stearát (E470b).

Potahová vrstva tablety: Polyvinylalkohol (E1203), oxid titaničitý (E171), makrogol (E1521), mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Vemlidy vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Vemlidy jsou žluté kulaté tablety, na jedné straně tablety je vytištěno (nebo vyznačeno) „GSI“ a na druhé straně číslo „25“. Přípravek je dodáván v lahvičkách obsahujících 30 tablet (s vysoušedlem silikagel, který musí být uchováván v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety). Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

Výrobce Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 (0) 22 262 8702

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999

Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00

Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com