PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Venclyxto 10 mg potahované tablety Venclyxto 50 mg potahované tablety Venclyxto 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Venclyxto 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 10 mg. Venclyxto 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 50 mg. Venclyxto 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Venclyxto 10 mg potahovaná tableta Světle žlutá kulatá bikonvexní tableta o průměru 6 mm, s vyraženým písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „10“ na druhé straně. Venclyxto 50 mg potahovaná tableta Béžová podlouhlá bikonvexní tableta dlouhá 14 mm a široká 8 mm, s vyraženým písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „50“ na druhé straně. Venclyxto 100 mg potahovaná tableta Světle žlutá podlouhlá bikonvexní tableta dlouhá 17,2 mm a široká 9,5 mm, s vyraženým písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „100“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Venclyxto v kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) (viz bod 5.1).

Přípravek Venclyxto v kombinaci s rituximabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu.

Monoterapie přípravkem Venclyxto je indikována k léčbě CLL:

• s delecí 17p nebo mutací genu TP53 u dospělých pacientů nevhodných k léčbě inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru, nebo u nichž tato léčba selhala nebo
• s absencí delece 17p nebo mutace genu TP53 u dospělých pacientů, u nichž selhala chemoimunoterapie i léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru.

Přípravek Venclyxto v kombinaci s hypometylační látkou je indikován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML), kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu venetoklaxem musí zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s použitím protinádorových léčivých přípravků. U pacientů léčených venetoklaxem se může vyvinout syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). K prevenci a snížení rizika TLS je třeba se řídit informacemi popsanými v této části, včetně hodnocení rizika, profylaktických opatření, plánu titrace dávky, laboratorního monitorování a lékových interakcí.

Dávkování Chronická lymfocytární leukémie Plán titrace dávky

Zahajovací dávka je 20 mg venetoklaxu jednou denně po dobu 7 dnů. Dávka se musí po dobu 5 týdnů postupně zvyšovat způsobem uvedeným v tabulce 1 až na denní dávku 400 mg.

• Tabulka 1: Rozpis zvyšování dávky u pacientů s CLL

Účelem pětitýdenního plánu titrace dávky je postupné zmenšování nádorové zátěže (tzv. debulking) a snižování rizika TLS.

Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem

Venetoklax se podává celkem 12 cyklů, přičemž každý cyklus má 28 dní: 6 cyklů v kombinaci s obinutuzumabem a následně 6 cyklů venetoklaxu samostatně.

Obinutuzumab podávejte 1. den 1. cyklu v dávce 100 mg, následná dávka 900 mg může být podána 1. nebo 2. den. 8. a 15. den 1. cyklu a pak 1. den každého dalšího 28denního cyklu – celkem 6 cyklů – podávejte dávku 1 000 mg.

Dvacátý druhý den 1. cyklu začněte postupovat podle 5týdenního plánu titrace dávky venetoklaxu (viz tabulka 1) až do 28. dne 2. cyklu.

Po dokončení plánu titrace dávky je doporučená dávka venetoklaxu od 1. dne 3. cyklu obinutuzumabu až do posledního dne 12. cyklu 400 mg jednou denně.

Dávka venetoklaxu po titraci v kombinaci s rituximabem

Doporučená dávka venetoklaxu v kombinaci s rituximabem je 400 mg jednou denně (viz bod 5.1 pro podrobnosti o kombinovaném režimu).

Rituximab podávejte poté, co pacient dokončil plán titrace dávky a dostával doporučenou denní dávku 400 mg venetoklaxu po dobu 7 dnů.

Venetoklax se užívá 24 měsíců od 1. dne 1. cyklu rituximabu (viz bod 5.1).

Dávka venetoklaxu po titraci v monoterapii

Doporučená dávka venetoklaxu je 400 mg jednou denně. Léčba pokračuje až do progrese onemocnění nebo do doby, kdy ji pacient přestane tolerovat.

Akutní myeloidní leukémie Doporučené dávkovací schéma venetoklaxu (včetně titrace dávky) je uvedeno v tabulce 2.

• Tabulka 2: Schéma zvyšování dávky u pacientů s AML

Azacitidin se má podávat v dávce 75 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) intravenózně nebo subkutánně v 1. až 7. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu.

Decitabin se má podávat v dávce 20 mg/m2 BSA intravenózně v 1. až 5. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu.

Podávání venetoklaxu lze podle potřeby přerušit kvůli léčbě hematologické toxicity a obnově krevního obrazu (viz tabulka 6).

V podávání venetoklaxu v kombinaci s hypometylační látkou se má pokračovat, dokud není zjištěna progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Prevence syndromu nádorového rozpadu (TLS)

U pacientů léčených venetoklaxem se může vyvinout TLS. Specifické podrobnosti o léčbě podle indikace onemocnění vyhledejte v příslušném bodě níže.

Chronická lymfocytární leukémie

Venetoklax může v počáteční 5týdenní fázi titrace dávky vyvolat rychlé zmenšení tumoru, což s sebou nese riziko TLS u všech pacientů s CLL bez ohledu na nádorovou zátěž a jiné charakteristiky pacienta. Změny v elektrolytech odpovídající TLS a vyžadující rychlý zásah se mohou objevit již 6 až 8 hodin po první dávce venetoklaxu a při každém zvýšení dávky. Aby bylo sníženo riziko TLS, mají být posouzeny faktory specifické pro pacienta ohledně úrovně rizika TLS a před první dávkou venetoklaxu má být pacientům poskytnuta profylaktická hydratace a antihyperurikemika.

Riziko TLS je stálé, založené na mnoha faktorech včetně komorbidit, zejména snížené funkci ledvin (clearance kreatininu [CrCl] < 80 ml/min) a nádorové zátěži. K celkovému riziku TLS může přispět splenomegalie. Riziko se může snižovat zároveň se snižováním nádorové zátěže při léčbě venetoklaxem (viz bod 4.4).

Před zahájením podávání venetoklaxu se u všech pacientů musí provést posouzení nádorové zátěže včetně skiagrafického hodnocení (např. CT vyšetření). Je třeba provést biochemickou analýzu krve (draslík, kyselina močová, fosfor, vápník a kreatinin) a případné zjištěné odchylky upravit.

• Tabulka 3 níže popisuje doporučenou profylaxi TLS a monitorování během léčby venetoklaxem na základě stanovení nádorové zátěže z údajů z klinických studií (viz bod 4.4). Kromě toho je třeba

• u profylaxe a monitorování s ohledem na riziko zvážit všechny komorbidity pacientů, ať už ambulantně, nebo v nemocnici.

• Tabulka 3: Doporučená profylaxe TLS založená na nádorové zátěži u pacientů s CLL

Modifikace dávky u syndromu nádorového rozpadu a dalších toxicit Chronická lymfocytární leukémie

Může být nutné přerušit dávkování a/nebo snížit dávku kvůli toxicitě. V tabulce 4 a tabulce 5 jsou uvedeny doporučené úpravy dávek u toxicit souvisejících s venetoklaxem.

• Tabulka 4: Doporučené úpravy dávky venetoklaxu z důvodu toxicitya u CLL

• Tabulka 5: Modifikace dávky u TLS a dalších toxicit u pacientů s CLL

U pacientů s přestávkou v podávání přípravku trvající více než 1 týden v průběhu prvních 5 týdnů titrace dávky nebo více než 2 týdny po dokončení fáze titrace dávky je třeba znovu posoudit riziko

TLS a určit, zda je třeba léčbu obnovit se sníženou dávkou (např. všechny nebo některé hladiny titrace dávky; viz tabulka 5).

Akutní myeloidní leukémie Titrační fáze denní dávky venetoklaxu s azacitidinem nebo decitabinem trvá 3 dny (viz tabulka 2). Je třeba dodržovat níže uvedená profylaktická opatření: Všichni pacienti mají mít před zahájením podávání venetoklaxu počet leukocytů < 25 × 109/l a před léčbou může být vyžadována cytoredukce. Všichni pacienti mají být před zahájením první dávky venetoklaxu a během fáze titrace dávky dostatečně hydratováni a mají dostávat přípravky snižující hyperurikémii. Zhodnoťte biochemické hodnoty v krvi (draslík, kyselina močová, fosfor, vápník a kreatinin) a preexistující abnormality korigujte před zahájením léčby venetoklaxem. Sledujte biochemické hodnoty v krvi související s TLS před podáním dávky, během titrace za 6 až 8 hodin po každé nové dávce a za 24 hodin po dosažení konečné dávky.

• U pacientů s rizikovými faktory pro TLS (např. s cirkulujícími blasty, vysokou leukemickou zátěží

v kostní dřeni, zvýšenými hodnotami laktátdehydrogenázy [LDH] před léčbou nebo sníženou renální funkcí) se mají zvážit další opatření včetně intenzivnějšího laboratorního monitorování a snížení zahajovací dávky venetoklaxu.

• V průběhu léčby cytopenie často monitorujte krevní obraz. Úprava dávky a přerušení podávání z důvodu cytopenie závisí na stavu remise. Úpravy dávky venetoklaxu z důvodu nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 6.

• Tabulka 6: Doporučené úpravy dávky z důvodu nežádoucích účinků u AML

Modifikace dávky při použití s inhibitory CYP3A

Současné použití venetoklaxu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvyšuje expozici venetoklaxu (tj. Cmax a AUC) a může zvýšit riziko TLS při zahájení terapie a během titrace dávky a riziko dalších toxicit (viz bod 4.5).

U pacientů s CLL je současné použití venetoklaxu se silnými inhibitory CYP3A při zahájení léčby a ve fázi titrace dávky kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

U všech pacientů, pokud musí být použit inhibitor CYP3A, se řiďte doporučeními týkajícími se lékových interakcí souhrnně uvedených v tabulce 7. Pacienty je třeba důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity a může být zapotřebí dávku dále upravit. Venetoklax se v dávce užívané před zahájením léčby inhibitorem CYP3A začne znovu podávat 2 až 3 dny po ukončení léčby inhibitorem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

• Tabulka 7: Postup při potenciálních interakcích venetoklaxu s inhibitory CYP3A

Vynechaná dávka

Pokud si pacient zapomene vzít dávku venetoklaxu do 8 hodin od chvíle, kdy jej obvykle užívá, vezme si vynechanou dávku co nejdříve v ten samý den. Pokud si pacient zapomene vzít dávku a od té doby uplynulo již více než 8 hodin, vynechanou dávku neužije a následující den bude pokračovat podle obvyklého rozpisu aplikace.

Pokud pacient po podání dávky zvrací, v daný den žádnou další dávku neužije. Další předepsaná dávka se podá následující den v obvyklou dobu.

Zvláštní populace Vyšší věk U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není třeba žádných specifických úprav dávky (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

Pacienti se sníženou funkcí ledvin (CrCl < 80 ml/min) mohou vyžadovat intenzivnější profylaxi a monitorování kvůli snížení rizika TLS při zahájení terapie a ve fázi titrace dávky (viz „Prevence syndromu nádorového rozpadu (TLS)“ výše). Venetoklax se má pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujícím dialýzu (CrCl < 15 ml/min) podávat jen v případě, že přínos převáží riziko, a pacienty je třeba důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity vzhledem ke zvýšenému riziku TLS (viz bod 4.4).

• U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se žádná úprava dávky nedoporučuje. Pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba při zahájení terapie a ve fázi titrace dávky důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity (viz bod 4.8).

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je doporučeno v průběhu léčby snížení dávky minimálně o 50 % (viz bod 5.2). Tyto pacienty je třeba důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity (viz bod

• 4.8). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost venetoklaxu u dětí do 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Potahované tablety přípravku Venclyxto jsou určeny k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, že mají tablety polykat celé a zapíjet vodou každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se musí užívat s jídlem, aby se zamezilo riziku nedostatečné účinnosti (viz bod 5.2). Tablety se nesmí před spolknutím kousat, drtit ani rozlamovat. Ve fázi titrace dávky je třeba venetoklax užívat ráno kvůli snadnějšímu laboratornímu monitorování. Během léčby venetoklaxem je třeba se vyvarovat výrobků obsahujících grapefruity, pomerančovníku hořkého a čínské hvězdice (karamboly) (viz bod 4.5).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• U pacientů s CLL současné použití se silnými inhibitory CYP3A při zahájení terapie a během titrace dávky (viz body 4.2 a 4.5).

• U všech pacientů současné užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz body 4.4 a 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Syndrom nádorového rozpadu

Syndrom nádorového rozpadu, včetně fatálních případů a selhání ledvin vyžadujícího dialýzu, se objevil u pacientů léčených venetoklaxem (viz bod 4.8).

Venetoklax může při zahájení léčby a během fáze titrace dávky vyvolat rychlé zmenšení tumoru, což s sebou nese riziko TLS. Změny v elektrolytech odpovídající TLS a vyžadující rychlý zásah se mohou objevit již 6 až 8 hodin po první dávce venetoklaxu a při každém zvýšení dávky. Během sledování po uvedení přípravku na trh byl po jedné dávce 20 mg venetoklaxu hlášen TLS, včetně fatálních příhod. K prevenci a snížení rizika TLS je třeba řídit se informacemi popsanými v bodě 4.2, včetně hodnocení rizika, profylaktických opatření, plánu titrace a modifikace dávky, laboratorního monitorování a lékových interakcí.

Riziko TLS je neustálé, založené na mnoha faktorech včetně komorbidit (zejména snížené funkce ledvin), nádorové zátěže a splenomegalie při CLL.

• U všech pacientů je třeba posoudit riziko a mají dostávat příslušnou profylaxi TLS včetně hydratace a antihyperurikemických látek. Je třeba monitorovat biochemické parametry krve a abnormality neprodleně řešit. Při zvýšení celkového rizika se musí zavést intenzivnější opatření (intravenózní hydratace, časté monitorování, hospitalizace). Podávání se musí v případě potřeby přerušit; při opětovném zahájení léčby venetoklaxem je třeba postupovat podle pokynů k modifikaci dávky (viz tabulka 4 a tabulka 5). Je třeba dodržovat pokyny podle „Prevence syndromu nádorového rozpadu (TLS)“ (viz bod 4.2).

Současné použití tohoto léčivého přípravku se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvyšuje expozici venetoklaxu a může zvýšit riziko TLS při zahájení terapie a během titrace dávky (viz body

• 4.2 a 4.3). Expozici venetoklaxu mohou zvýšit i inhibitory P-gp nebo BCRP (viz bod 4.5). Neutropenie a infekce

• U pacientů s CLL léčených venetoklaxem ve studiích v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem a ve studiích v monoterapii byla hlášena neutropenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.8).

• U pacientů s AML je před zahájením léčby častá neutropenie 3. nebo 4. stupně. Počet neutrofilů se může při podávání venetoklaxu v kombinaci s hypometylační látkou zhoršit. Neutropenie se může v dalších cyklech léčby vyskytnout znovu.

Během léčby se musí monitorovat úplný krevní obraz. U pacientů s těžkou neutropenií se doporučuje přerušení léčby nebo snížení dávek (viz bod 4.2).

Byly hlášeny závažné infekce včetně případů sepse s fatálním zakončením (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat jakékoli známky a příznaky infekce. Při podezření na infekci je třeba ihned podat léčbu včetně antimikrobiálních látek a podávání venetoklaxu přerušit nebo snížit jeho dávku a použít růstové faktory (např. G-CSF), podle potřeby (viz bod 4.2).

Imunizace Bezpečnost a účinnost imunizace živými oslabenými vakcínami během terapie venetoklaxem nebo po ní nebyly studovány. Živé vakcíny se během léčby a po ní nemají podávat až do úpravy hodnot B buněk do původního stavu. Induktory CYP3A

Společné podávání induktorů CYP3A4 může vést ke snížené expozici venetoklaxu a následně k riziku ztráty účinnosti. Současnému užití venetoklaxu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 je třeba se vyhnout (viz body 4.3 a 4.5).

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během užívání venetoklaxu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Venetoklax je převážně metabolizován přes CYP3A. Látky, které mohou změnit koncentrace venetoklaxu v plasmě Inhibitory CYP3A

Společné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A, P-gp a BCRP, v dávce 400 mg jednou denně po dobu 7 dnů u 11 pacientů zvýšilo Cmax venetoklaxu 2,3násobně a AUC 6,4násobně. Současné podávání ritonaviru, silného CYP3A a P-gp inhibitoru, v dávce 50 mg jednou denně po dobu 14 dnů

• u 6 zdravých subjektů zvýšilo Cmax venetoklaxu 2,4násobně a AUC∞ 7,9násobně. V porovnání s venetoklaxem 400 mg podávaným samostatně se při současném podávání 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A a P-gp, s venetoklaxem 50 mg a 100 mg po dobu 7 dnů zvýšilo

• u 12 pacientů Cmax venetoklaxu 1,6násobně resp. 1,9násobně, a AUC 1,9násobně resp. 2,4násobně. Předpokládá se, že společné podávání venetoklaxu s jinými silnými inhibitory CYP3A4 zvýší AUC venetoklaxu průměrně 5,8 až 7,8násobně.

• U pacientů vyžadujících současné použití venetoklaxu se silnými inhibitory CYP3A (např. itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, klarithromycinem, ritonavirem) nebo se středně silnými inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacinem, diltiazemem, erythromycinem, flukonazolem, verapamilem) má být venetoklax dávkován podle tabulky 7. Pacienty je třeba důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity a může být zapotřebí dávku dále upravit. Venetoklax se v dávce užívané před zahájením léčby inhibitorem CYP3A začne znovu podávat 2 až 3 dny po ukončení léčby tímto inhibitorem (viz bod 4.2).

Během léčby venetoklaxem je třeba se vyvarovat výrobků obsahujících grapefruity, pomerančovníku hořkého a čínské hvězdice (karamboly), protože tyto plody obsahují inhibitory CYP3A.

Inhibitory P-gp a BCRP

Venetoklax je substrátem pro P-gp a BCRP. Společné podání rifampicinu, inhibitoru P-gp, v jedné dávce 600 mg 11 zdravým subjektům zvýšilo Cmax venetoklaxu o 106 % a AUC∞ o 78 %. Je třeba se vyhnout současnému použití venetoklaxu s inhibitory P-gp a BCRP na počátku terapie a během titrace dávky; pokud se inhibitory P-gp a BCRP musí použít, pacienty je třeba důkladněji monitorovat kvůli známkám toxicity (viz bod 4.4).

Induktory CYP3A

Společné podávání rifampicinu, silného induktoru CYP3A, v dávce 600 mg jednou denně po dobu 13 dnů 10 zdravým subjektům snížilo Cmax venetoklaxu o 42 % a AUC∞ o 71 %. Venetoklax se nemá podávat současně se silnými induktory CYP3A (např. karbamazepinem, fenytoinem, rifampicinem) nebo středně silnými induktory CYP3A (např. bosentanem, efavirenzem, etravirinem, modafinilem, nafcilinem). Je třeba zvážit alternativní léčbu s menší indukcí CYP3A. Během léčby venetoklaxem jsou kontraindikovány přípravky obsahující třezalku tečkovanou, protože může dojít ke snížení účinnosti (viz bod 4.3).

Azithromycin

• V lékové interakční studii u 12 zdravých subjektů snížilo současné podávání 500 mg azithromycinu první den, následované podáváním 250 mg azithromycinu jednou denně po 4 další dny Cmax

venetoklaxu o 25 % a AUC∞ o 35 %. Během krátkodobého podávání azithromycinu současně s venetoklaxem není potřeba upravovat dávku.

Látky snižující hladinu žaludeční kyseliny

Látky snižující hladinu žaludeční kyseliny (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptoru, antacida) podle populační farmakokinetické analýzy neovlivňují biologickou dostupnost venetoklaxu.

Sekvestranty žlučových kyselin

Společné podávání sekvestrantů žlučových kyselin a venetoklaxu se nedoporučuje, protože může snížit absorpci venetoklaxu. Pokud se má sekvestrant žlučových kyselin podávat společně s venetoklaxem, je třeba postupovat podle SmPC sekvestrantu žlučových kyselin, aby se snížilo riziko interakce, a venetoklax se musí podávat nejméně 4–6 hodin po sekvestrantu žlučových kyselin.

Látky, jejichž koncentrace v plasmě se mohou vlivem venetoklaxu měnit Warfarin

• V lékové interakční studii prováděné u tří zdravých dobrovolníků mělo podání jedné dávky 400 mg venetoklaxu společně s 5 mg warfarinu za následek 18% až 28% zvýšení Cmax a AUC∞ R-warfarinu a S-warfarinu. Protože dávkování venetoklaxu nedosáhlo ustáleného stavu, u pacientů dostávajících warfarin se doporučuje důkladněji monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Substráty P-gp, BCRP a OATP1B1

Venetoklax je inhibitorem P-gp, BCRP a OATP1B1 in vitro. V lékové interakční studii vedlo podání jednotlivé dávky 100 mg venetoklaxu s 0,5 mg digoxinu, který je substrátem P-gp, k 35% zvýšení Cmax digoxinu a 9% zvýšení AUC∞ digoxinu. Venetoklax se nemá podávat společně se substráty P-gp nebo BCRP s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinem, dabigatranem, everolimem, sirolimem).

Pokud se musí použít substrát P-gp nebo BCRP s úzkým terapeutickým indexem, je třeba jej užívat opatrně. Perorální podání substrátu P-gp nebo BCRP citlivého na inhibici gastrointestinálního traktu (např. dabigatran-etexilát) se musí co nejvíce oddělit od podání venetoklaxu, aby se minimalizovala možná interakce.

Jestliže se statin (substrát OATP) používá současně s venetoklaxem, doporučuje se pečlivě monitorovat toxicitu související se statinem.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy se během užívání přípravku Venclyxto a po dobu nejméně 30 dnů po ukončení léčby mají vyhnout otěhotnění. Ženy ve fertilním věku proto musí během užívání venetoklaxu a po dobu nejméně 30 dnů po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, zda venetoklax může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají přidat i bariérovou metodu.

Těhotenství Na základě studií embryofetální toxicity na zvířatech (viz bod 5.3) může venetoklax při podávání těhotným ženám poškodit plod.

Nejsou k dispozici dostatečné a dobře kontrolované údaje o použití venetoklaxu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Venetoklax se nedoporučuje

• v těhotenství a u žen ve fertilním věku nepoužívajících vysoce účinnou antikoncepci. Kojení Není známo, zda se venetoklax nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Během léčby přípravkem Venclyxto je třeba přerušit kojení. Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku venetoklaxu na fertilitu u člověka. Podle testikulární toxicity zjištěné u psů za klinicky relevantních expozic může být terapií venetoklaxem narušena fertilita

• u mužů (viz bod 5.3). U některých pacientů se před zahájením léčby může zvážit konzultace ohledně uchování spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Venclyxto nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících venetoklax byly hlášeny únava a závrať, které je třeba vzít

• v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Chronická lymfocytární leukémie Celkový bezpečnostní profil přípravku Venclyxto je založen na údajích od 758 pacientů s CLL

• v klinických studiích s venetoklaxem v kombinaci s obinutuzumabem nebo rituximabem nebo v monoterapii. Bezpečnostní analýza zahrnovala pacienty ze dvou studií fáze 3 (CLL14 a MURANO), dvou studií fáze 2 (M13-982 a M14-032) a jedné studie fáze 1 (M12-175). CLL14 byla randomizovaná kontrolovaná studie, ve které dostávalo 212 pacientů s dosud neléčenou CLL a komorbiditami venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem. MURANO byla randomizovaná, kontrolovaná studie, ve které dostávalo 194 pacientů dříve léčených pro CLL venetoklax v kombinaci s rituximabem. Ve studiích fáze 2 a fáze 1 bylo léčeno venetoklaxem v monoterapii 352 pacientů dříve léčených pro CLL, včetně 212 pacientů s delecí 17p a 146 pacientů, u nichž selhala léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru (viz bod 5.1).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) libovolného stupně u pacientů, kteří dostávali venetoklax ve studiích v kombinaci s obinutuzumabem nebo rituximabem, byly neutropenie, průjem a infekce horních cest dýchacích. Ve studiích v monoterapii byly nejčastějšími nežádoucími účinky neutropenie/snížení počtu neutrofilů, průjem, nauzea, anemie, únava a infekce horních cest dýchacích.

Nejčastěji uváděnými závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) u pacientů, kteří dostávali venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem nebo rituximabem, byly pneumonie, sepse, febrilní neutropenie a TLS. Ve studiích v monoterapii byly nejčastěji uváděnými závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) pneumonie a febrilní neutropenie.

Akutní myeloidní leukémie

Celkový bezpečnostní profil přípravku Venclyxto je založen na údajích od 314 pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML) léčených v klinických studiích venetoklaxem

v kombinaci s hypometylační látkou (azacitidinem nebo decitabinem) (VIALE-A, randomizovaná studie fáze 3, a M14-358, nerandomizovaná studie fáze 1).

Ve studii VIALE-A byly u pacientů léčených venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (≥ 20 %) kteréhokoli stupně trombocytopenie, neutropenie, febrilní neutropenie, nauzea, průjem, zvracení, anemie, únava, pneumonie, hypokalemie a snížená chuť k jídlu.

Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky (≥ 5 %) u pacientů, kteří dostávali venetoklax v kombinaci s azacitidinem, byly febrilní neutropenie, pneumonie, sepse a krvácení. Ve studii M14-358 byly u pacientů léčených venetoklaxem v kombinaci s decitabinem nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (≥ 20 %) kteréhokoli stupně trombocytopenie, febrilní neutropenie, nauzea, krvácení, pneumonie, průjem, únava, závrať/synkopa, zvracení, neutropenie, hypotenze, hypokalemie, snížená chuť k jídlu, bolest hlavy, bolest břicha a anemie. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky (≥ 5 %) byly febrilní neutropenie, pneumonie, bakteriemie a sepse.

30denní mortalita ve studii VIALE-A byla 7,4 % (21/283) v rameni s venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem a 6,3 % (9/144) v rameni s placebem a azacitidinem.

30denní mortalita ve studii M14-358 byla u venetoklaxu v kombinaci s decitabinem 6,5 % (2/31). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Chronická lymfocytární leukémie

Frekvence nežádoucích účinků hlášených u přípravku Venclyxto v kombinaci s obinutuzumabem, rituximabem nebo v monoterapii u pacientů s CLL jsou shrnuty v tabulce 8.

• Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s CLL léčených venetoklaxem

Akutní myeloidní leukémie Frekvence nežádoucích účinků hlášených u přípravku Venclyxto v kombinaci s hypometylační látkou

• u pacientů s AML jsou shrnuty v tabulce 9.

• Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s AML léčených venetoklaxem

Přerušení léčby a snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům Chronická lymfocytární leukémie K ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům došlo u 16 % pacientů léčených venetoklaxem

• v kombinaci s obinutuzumabem nebo rituximabem ve studích CLL14 a MURANO. Ve studiích v monoterapii s venetoklaxem ukončilo léčbu 11 % pacientů v důsledku nežádoucích účinků.

Ke snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo přistoupeno u 21 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a obinutuzumabu ve studii CLL14, u 15 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a rituximabu ve studii MURANO a u 14 % pacientů léčených venetoklaxem ve studiích v monoterapii.

K přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků došlo u 74 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a obinutuzumabu ve studii CLL14 a u 71 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a rituximabu ve studii MURANO; nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby venetoklaxu, byla neutropenie (41 % ve studii CLL14 a 43 % ve studii MURANO). Ve studiích v monoterapii s venetoklaxem došlo k přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků u 40 % pacientů; nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k přerušení léčby, byla neutropenie (5 %).

Akutní myeloidní leukémie

Ve studii VIALE-A došlo k ukončení podávání venetoklaxu v důsledku nežádoucích účinků u 24 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a azacitidinu. Ke snížení dávkování venetoklaxu v důsledku nežádoucích účinků došlo u 2 % pacientů. K přerušení podávání venetoklaxu v důsledku nežádoucích účinků došlo u 72 % pacientů. U pacientů, u kterých došlo k vymizení leukemických buněk z kostní dřeně, bylo u 53 % podávání přerušeno z důvodu ANC < 500/mikrolitr. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení podávání venetoklaxu (> 10 %), byly febrilní neutropenie, neutropenie, pneumonie a trombocytopenie.

Ve studii M14-358 došlo k ukončení podávání v důsledku nežádoucích účinků u 26 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu a decitabinu. Ke snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků došlo

• u 6 % pacientů. K přerušení podávání v důsledku nežádoucích účinků došlo u 65 % pacientů; nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení podávání venetoklaxu (≥ 5 %), byly febrilní neutropenie, neutropenie/snížený počet neutrofilů, pneumonie, snížený počet trombocytů a snížený počet leukocytů.

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom nádorového rozpadu Syndrom nádorového rozpadu je významným známým rizikem při zahajování terapie venetoklaxem. Chronická lymfocytární leukémie

• V počátečních studiích fáze 1, které byly zaměřeny na stanovení dávky a měly kratší fázi titrace (2 až 3 týdny) a vyšší zahajovací dávku, byla incidence TLS 13 % (10/77; 5 laboratorní TLS; 5 klinický TLS), včetně 2 fatálních příhod a 3 příhod akutního selhání ledvin, 1 vyžadující dialýzu.

Riziko TLS se snížilo po revizi způsobu dávkování a modifikaci profylaktických a monitorovacích opatření. V klinických studiích s venetoklaxem byli pacienti s jakoukoli měřitelnou lymfatickou uzlinou ≥ 10 cm, nebo pacienti s ALC ≥ 25 x 109/l a libovolnou měřitelnou lymfatickou uzlinou ≥ 5 cm hospitalizováni, aby jim po dobu prvního dne užívání dávek 20 mg a 50 mg během fáze titrace byla poskytnuta intenzivnější hydratace a monitorování (viz bod 4.2).

• U 168 pacientů s CLL, kteří léčbu zahájili denní dávkou 20 mg a u kterých se dávka zvyšovala po dobu 5 týdnů až na denní dávku 400 mg ve studiích M13-982 a M14-032, byla četnost TLS 2 %. Všechny příhody byly laboratorními TLS (laboratorní abnormality, které splnily ≥ 2 z následujících kritérií během 24 hodin: draslík > 6 mmol/l, kyselina močová > 476 µmol/l, vápník < 1,75 mmol/l nebo fosfor > 1,5 mmol/l; nebo které byly hlášeny jako TLS) a došlo k nim u pacientů, kteří měli lymfatickou(é) uzlinu(y) ≥ 5 cm nebo ALC ≥ 25 x 109/l. U těchto pacientů nebyly pozorovány TLS s klinickými důsledky, například akutním selháním ledvin, srdeční arytmií, nebo náhlá smrt a/nebo epileptické záchvaty. U všech pacientů byla CrCl ≥ 50 ml/min.

• V otevřené, randomizované studii fáze 3 (MURANO) byla incidence TLS u pacientů léčených kombinací venetoklax + rituximab 3 % (6/194). Po zařazení 77/389 pacientů do studie byl protokol změněn tak, aby zahrnoval současnou profylaxi a opatření pro monitorování TLS popsaná v bodě „Dávkování“ (viz bod 4.2). Všechny případy TLS se vyskytly během fáze titrace dávky venetoklaxu a vyřešily se do dvou dnů. Všech šest pacientů dokončilo titraci dávky a dosáhlo doporučené denní dávky 400 mg venetoklaxu. U pacientů, kteří podstoupili současný 5týdenní plán titrace dávky, profylaxi TLS a opatření pro monitorování, nebyl pozorován žádný klinický TLS (viz bod 4.2). Četnosti laboratorních abnormalit stupně ≥ 3 týkajících se TLS byly hyperkalemie 1 %, hyperfosfatemie 1 % a hyperurikemie 1 %.

• V otevřené randomizované studii fáze 3 (CLL14) byl u pacientů léčených kombinací venetoklaxu a obinutuzumabu výskyt TLS 1,4 % (3/212). Všechny tři případy TLS byly vyřešeny a nevedly k vystoupení ze studie. V reakci na výskyt TLS bylo podání obinutuzumabu ve dvou případech opožděné.

Během sledování po uvedení přípravku na trh byl po jedné dávce 20 mg venetoklaxu hlášen TLS, včetně fatálních příhod (viz body 4.2 a 4.4).

Akutní myeloidní leukémie

• V randomizované studii fáze 3 (VIALE-A) s venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem byla incidence TLS 1,1 % (3/283, 1 klinický TLS). Studie vyžadovala snížení počtu leukocytů na < 25 × 109/l před zahájením podávání venetoklaxu a kromě standardní profylaxe a monitorování i plán titrace dávky (viz bod 4.2). Ke všem případům TLS došlo během titrace dávky.

Ve studii M14-358 nebyly u venetoklaxu v kombinaci s decitabinem hlášeny žádné případy laboratorního nebo klinického TLS.

Neutropenie a infekce Neutropenie je identifikovaným rizikem léčby přípravkem Venclyxto. Chronická lymfocytární leukémie Ve studii CLL14 byla neutropenie (všechny stupně) hlášena u 58 % pacientů v rameni léčby

• v kombinaci venetoklax + obinutuzumab; u 41 % pacientů léčených kombinací venetoklax + obinutuzumab došlo k přerušení léčby a u 2 % pacientů došlo k ukončení léčby venetoklaxem z důvodu neutropenie. Neutropenie 3. stupně byla hlášena u 25 % pacientů a neutropenie 4. stupně

• u 28 % pacientů. Střední doba trvání neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 22 dní (rozmezí: 2 až 363 dní). Febrilní neutropenie byla hlášena u 6 % pacientů, infekce stupně ≥ 3 u 19 % a závažné infekce u 19 % pacientů. K úmrtí v důsledku infekce došlo u 1,9 % pacientů během léčby a u 1,9 % pacientů po ukončení léčby. Ve studii MURANO byla neutropenie (všechny stupně) hlášena u 61 % pacientů v rameni léčby

• v kombinaci venetoklax + rituximab. U čtyřiceti tří procent pacientů léčených kombinací venetoklax + rituximab došlo k přerušení léčby a u 3 % pacientů došlo k ukončení léčby venetoklaxem z důvodu neutropenie. Neutropenie stupně 3 byla hlášena u 32 % pacientů a neutropenie stupně 4 byla hlášena u 26 % pacientů. Střední doba trvání neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 8 dní (rozmezí: 1 až 712 dní). Při léčbě kombinací venetoklax + rituximab byla u 4 % pacientů hlášena febrilní neutropenie, infekce stupně ≥ 3 u 18 % pacientů a závažné infekce u 21 % pacientů. Akutní myeloidní leukémie

Ve studii VIALE-A byla neutropenie ≥ 3. stupně hlášena u 45 % pacientů. Následující výsledky byly také hlášeny v rameni s venetoklaxem + azacitidinem v porovnání s ramenem s placebem

• azacitidinem: febrilní neutropenie 42 % versus 19 %, infekce ≥3. stupně 64 % versus 51 % a závažné infekce 57 % versus 44 %.

Ve studii M14-358 byla neutropenie hlášena u 35 % (všechny stupně) a u 35 % (3. nebo 4. stupeň) pacientů v rameni s venetoklaxem + decitabinem.

Pediatrická populace Bezpečnostní profil venetoklaxu u pediatrických pacientů je založen na údajích z otevřené studie fáze 1 (M13-833) u 140 pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabujícími nebo refrakterními malignitami (viz bod 5.1). Ve studii nebyla zjištěna žádná nová rizika ani problémy týkající se bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro venetoklax neexistuje žádné specifické antidotum. Pacienty, u nichž dojde k předávkování, je třeba důkladněji monitorovat a poskytnout jim příslušnou podpůrnou léčbu. Během fáze titrace dávky je třeba léčbu vysadit a u pacientů je nutno pečlivě monitorovat známky a příznaky TLS (horečka, zimnice, nauzea, zvracení, zmatenost, dušnost, záchvaty, nepravidelná činnost srdce, tmavá nebo zakalená moč, neobvyklá únava, bolest svalů nebo kloubů, bolest břicha a břišní distenze) společně s dalšími toxicitami (viz bod 4.2). Dialýzou nedojde k odstranění venetoklaxu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ostatní cytostatika, ATC kód: L01XX52 Mechanismus účinku

Venetoklax je silný selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 (B-cell lymphoma-2). Nadměrná exprese BCL-2 byla prokázána v buňkách CLL a AML, kde zprostředkuje přežití nádorových buněk. Je také spojován s rezistencí na chemoterapii. Venetoklax se v BCL-2 váže přímo na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny obsahující BH3, například BIM, což vede k zahájení procesu permeabilizace vnější mitochondriální membrány (MOMP), aktivace kaspázy a programované buněčné smrti. V neklinických studiích venetoklax prokázal cytotoxickou aktivitu u nádorových buněk s nadměrnou expresí BCL-2.

Farmakodynamické vlastnosti Srdeční elektrofyziologie

Účinek násobných dávek venetoklaxu až do výše 1 200 mg jednou denně na interval QTc byl hodnocen v otevřené studii s jedním ramenem za účasti 176 pacientů. Venetoklax neměl na interval QTc žádný vliv a mezi expozicí venetoklaxu a změnou intervalu QTc nebyl žádný vztah.

Klinická účinnost a bezpečnost Chronická lymfocytární leukémie Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem v léčbě pacientů s dosud neléčenou CLL – studie BO25323 (CLL14)

• V randomizované (1:1), multicentrické, otevřené studii fáze 3 byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace venetoklax + obinutuzumab v porovnání s kombinací obinutuzumab + chlorambucil

• u pacientů s dosud neléčenou CLL a komorbiditami (celkové skóre na stupnici kumulativního hodnocení onemocnění [CIRS] > 6 nebo clearance kreatininu [CrCl] < 70 ml/min). U pacientů ve studii se hodnotilo riziko TLS a před podáním obinutuzumabu dostali na základě zjištěného rizika profylaktickou léčbu. Všichni pacienti dostali obinutuzumab v dávce 100 mg 1. den 1. cyklu a následně dávku 900 mg, která mohla být podána 1. nebo 2. den. Poté dostali 8. a 15. den 1. cyklu a 1. den každého dalšího cyklu, celkem během 6 cyklů, dávku 1 000 mg. Dvacátý druhý den 1. cyklu se u pacientů v rameni užívajícím venetoklax + obinutuzumab začalo postupovat podle 5týdenního plánu titrace dávky venetoklaxu, které pokračovalo až do 28. dne 2. cyklu. Po dokončení titrace dávky pokračovali pacienti od 1. dne 3. cyklu až do posledního dne 12. cyklu v užívání venetoklaxu v dávce 400 mg jednou denně. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramene užívajícího obinutuzumab + chlorambucil dostali 1. a 15. den 1. až 12. cyklu 0,5 mg/kg chlorambucilu perorálně. Po dokončení léčby se u pacientů dále sledovala progrese onemocnění a celkové přežití (OS).

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly v obou ramenech studie podobné. Střední věk byl 72 let (rozmezí: 41 až 89); 89 % byli běloši a 67 % byli muži, 36 % mělo stadium Binet B a 43 % stadium Binet C. Medián skóre CIRS byl 8,0 (rozmezí: 0 až 28) a 58 % pacientů mělo CrCl < 70 ml/min. Delece 17p byla detekována u 8 % pacientů, mutace TP53 u 10 % pacientů, delece 11q u 19 % pacientů a nemutovaný IgVH gen u 57 % pacientů. Střední doba následného sledování pro primární analýzu byla 28 měsíců (rozmezí: 0 až 36 měsíců).

Na začátku studie bylo střední množství lymfocytů 55 x 109 buněk/l v obou ramenech studie. Patnáctý den 1. cyklu střední množství kleslo na 1,03 x 109 buněk/l (rozmezí: 0,2 až 43,4 x 109buněk/l) v rameni užívajícím obinutuzumab + chlorambucil a 1,27 x 109buněk/l (rozmezí: 0,2 až 83,7 x 109buněk/l) v rameni užívajícím venetoklax + obinutuzumab.

Přežití bez progrese (PFS) bylo posouzeno zkoušejícími pomocí doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG [International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) updated National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG)] v roce 2008.

• V době primární analýzy (datem hodnocení údajů byl 17. srpen 2018) došlo k příhodě PFS progrese onemocnění nebo úmrtí u 14 % (30/216) pacientů v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 36 % (77/216) v rameni obinutuzumab + chlorambucil, jak bylo hodnoceno zkoušejícími (poměr rizik [HR]: 0,35 [95% interval spolehlivosti [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikovaný log-rank test). Medián PFS nebyl dosažen v žádném rameni studie.

Přežití bez progrese bylo také posouzeno nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC) a odpovídalo PFS stanovenému zkoušejícím.

Celkový výskyt odpovědi (ORR) hodnocený zkoušejícím byl 85 % (95% CI: 79,2; 89,2) v rameni venetoklax + obinutuzumab a 71 % (95% CI: 64,8; 77,2) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p = 0,0007, Cochranův-Mantelův-Haenszelův test). Kompletní remise + kompletní remise s neúplnou obnovou kostní dřeně (CR + CRi) hodnocená zkoušejícím byla 50 % v rameni venetoklax + obinutuzumab a 23 % v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001, Cochranův-MantelůvHaenszelův test).

Minimální reziduální nemoc (MRN) na konci léčby byla hodnocena s použitím testu alelově specifické oligonukleotidové polymerázové řetězové reakce (ASO-PCR). MRN negativita byla definována jako méně než jedna CLL buňka na 104 leukocytů. Četnosti MRN negativity v periferní krvi byly 76 % (95% CI: 69,2; 81,1) v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 35 % (95% CI: 28,8; 42,0) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001). Podle protokolu byla MRN v kostní dřeni hodnocena pouze u pacientů s odpovědí (CR/CRi a částečná remise [PR]). Četnosti MRN negativity v kostní dřeni byly 57 % (95% CI: 50,1; 63,6) v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 17 % (95% CI: 12,4; 22,8) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001).

65měsíční sledování

Účinnost byla hodnocena po mediánu sledování 65 měsíců (datem hodnocení údajů byl 8. listopad 2021). Výsledky týkající se účinnosti u 65měsíčního sledování studie CLL14 jsou uvedeny

• v tabulce 10. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnocená zkoušejícím je uvedena na obrázku 1.

• Tabulka 10: Výsledky týkající se účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii CLL14 (65měsíční sledování)

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím (intent-to-treat populace) ve studii CLL14 s 65měsíčním sledováním

Přežití bez progrese

Obinutuzumab + chlorambucil (N=216) Venetoklax + obinutuzumab (N=216)

Cenzurováno Počet pacientů v riziku

216 202 195 191 185 167 154 142 130 124 118 115 101 94 75 72 64 62 53 50 39 33 21 17 1 216 200 196 195 192 188 183 180 177 174 169 165 160 157 147 143 134 129 123 118 97 78 35 24 4

Obinutuzumab + chlorambucil Venetoklax + obinutuzumab

1 1 1 1 1 1 1 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

Čas (měsíce)

Přínos kombinace venetoklax + obinutuzumab v podobě PFS ve srovnání s kombinací obinutuzumab + chlorambucil byl pozorován napříč všemi podskupinami hodnocených pacientů, včetně vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 a/nebo nemutovaným IgVH.

Venetoklax v kombinaci s rituximabem v léčbě pacientů s CLL, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii – studie GO28667 (MURANO)

• V randomizované (1:1), multicentrické, otevřené studii fáze 3 byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace venetoklax + rituximab versus bendamustin + rituximab u pacientů s dříve léčenou CLL. Pacienti v rameni užívajícím venetoklax + rituximab dokončili 5týdenní plán titrace dávky přípravku Venclyxto a poté dostávali 400 mg jednou denně po dobu 24 měsíců od 1. dne 1. cyklu rituximabu, pokud nebyla přítomna progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Podávání rituximabu bylo zahájeno po 5týdenním plánu titrace dávky v dávce 375 mg/m2 v 1. cyklu a 500 mg/m2 ve 2. – 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramene bendamustin + rituximab dostávali bendamustin v dávce 70 mg/m2 ve dnech 1 a 2 po dobu 6 cyklů a rituximab, jak je popsáno výše.

Střední věk byl 65 let (rozmezí: 22 až 85); 74 % byli muži a 97 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 6,7 roku (rozmezí: 0,3 až 29,5). Střední počet předchozích linií léčby byl 1 (rozmezí: 1 až 5); ty zahrnovaly alkylační látky (94 %), anti-CD20 protilátky (77 %), inhibitory drah B-buněčného receptoru (2 %) a předchozí purinová analoga (81 % včetně 55 % fludarabinu + cyklofosfamidu + rituximabu (FCR)). Na počátku léčby mělo 47 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 68 % mělo ALC ≥ 25x109/l. Delece 17p byla detekována u 27 % pacientů, mutace TP53 u 26 % pacientů, delece 11q u 37 % pacientů a nemutovaný IgVH gen u 68 % pacientů. Střední doba následného sledování pro primární analýzu byla 23,8 měsíce (rozmezí: 0,0 až 37,4 měsíce).

Přežití bez progrese bylo hodnoceno zkoušejícími pomocí doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roce 2008.

• V době primární analýzy (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2017) došlo k poklesu křivky PFS u 16 % (32/194) pacientů v rameni venetoklax + rituximab oproti 58 % (114/195) v rameni bendamustin + rituximab (HR: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; p<0,0001, stratifikovaný log-rank test). Pokles křivky PFS zahrnoval 21 progresí onemocnění a 11 úmrtí v rameni venetoklax + rituximab a 98 progresí onemocnění a 16 úmrtí v rameni bendamustin + rituximab. Medián PFS v rameni

venetoklax + rituximab nebyl dosažen a v rameni bendamustin + rituximab byl 17,0 měsíců (95% CI: 15,5; 21,6).

Odhady 12měsíčního a 24měsíčního PFS byly 93 % (95% CI: 89,1; 96,4) a 85 % (95% CI: 79,1; 90,6) v rameni venetoklax + rituximab a 73 % (95% CI: 65,9; 79,1) a 36 % (95% CI: 28,5; 44,0) v rameni bendamustin + rituximab.

Výsledky hodnocení účinnosti pro primární analýzu byly rovněž posouzeny IRC, která prokázala statisticky významné 81% snížení rizika progrese nebo úmrtí u pacientů léčených kombinací venetoklax + rituximab (HR: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28], p<0,0001).

ORR hodnocený zkoušejícím byl u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem 93 % (95% CI: 88,8; 96,4) s četností CR + CRi 27 %, četností nodulární částečné remise (nPR) 3 % a četností PR 63 %. U pacientů léčených bendamustinem + rituximabem byl ORR 68 % (95% CI: 60,6; 74,2) s četností CR + CRi 8 %, četností nPR 6 % a četností PR 53 %. Medián trvání odpovědi (DOR) nebyl dosažen se střední dobou následného sledování přibližně 23,8 měsíců. ORR hodnocený IRC byl

• u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem 92 % (95% CI: 87,6; 95,6) s četností CR + CRi 8 %, četností nPR 2 % a četností PR 82 %. U pacientů léčených bendamustinem + rituximabem byl ORR hodnocený IRC 72 % (95% CI: 65,5; 78,5) s četností CR + CRi 4 %, četností nPR 1 % a četností PR

• 68 %. Nesrovnalost mezi CR hodnocenými IRC a zkoušejícím byla způsobena interpretací reziduální adenopatie na CT vyšetřeních. Osmnáct pacientů v rameni venetoklax + rituximab a 3 pacienti

• v rameni bendamustin + rituximab měli negativní kostní dřeň a lymfatické uzliny < 2 cm.

MRN na konci kombinované léčby byla hodnocena s použitím ASO-PCR a/nebo průtokové cytometrie. MRN negativita byla definována jako méně než jedna CLL buňka na 104 leukocytů. Četnosti MRN negativity v periferní krvi byly 62 % (95% CI: 55,2; 69,2) v rameni venetoklax + rituximab oproti 13 % (95% CI: 8,9; 18,9) v rameni bendamustin + rituximab. U pacientů, kteří měli k dispozici výsledky MRN testů v periferní krvi, bylo zjištěno, že 72 % (121/167) v rameni venetoklax

• rituximab a 20 % (26/128) v rameni bendamustin + rituximab mělo negativní MRN. Četnosti MRN negativity v kostní dřeni byly 16 % (95% CI: 10,7; 21,3) v rameni venetoklax + rituximab oproti 1 % (95% CI: 0,1; 3,7) v rameni bendamustin + rituximab. U pacientů, kteří měli k dispozici výsledky MRN testů v kostní dřeni, bylo zjištěno, že 77 % (30/39) v rameni venetoklax + rituximab a 7 % (2/30) v rameni bendamustin + rituximab mělo negativní MRN.

Medián OS nebyl dosažen ani v jednom ramenu. Úmrtí nastalo u 8 % (15/194) pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem a 14 % (27/195) pacientů léčených bendamustinem + rituximabem (poměr rizik: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]).

Do data hodnocení údajů začalo 12 % (23/194) pacientů v rameni venetoklax + rituximab a 43 % (83/195) pacientů v rameni bendamustin + rituximab novou léčbu leukémie nebo zemřelo (stratifikovaný poměr rizik: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Medián doby do nové léčby leukémie nebo smrti v rameni venetoklax + rituximab nebyl dosažen a v rameni bendamustin + rituximab byl 26,4 měsíců.

59měsíční sledování

Účinnost byla hodnocena po mediánu sledování 59 měsíců (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020). Výsledky týkající se účinnosti u 59měsíčního sledování studie MURANO jsou uvedeny v tabulce 11.

• Tabulka 11: Výsledky týkající se účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii MURANO (59měsíční sledování)

Celkem 130 pacientů v rameni venetoklax + rituximab dokončilo 2 roky léčby venetoklaxem bez progrese. U těchto pacientů byl odhad 3letého PFS po léčbě 51 % (95% CI: 40,2; 61,9).

Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnocená zkoušejícím je uvedena na obrázku 2.

• Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím (intent-to-treat populace) ve studii MURANO (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020) s 59měsíčním sledováním

Piefiti bez progrese (PFS)

0PoEet pacieutin v rhifcn

IlenJarnuoina • IMMItillif 110 11$ 16S ID 129 103 14 19 46 SS 44 VII )1 24 21 1$ 11 10 2 1 Vowl,•lo •

191 1110 IP 119 174 174 DO III 161 110 142 ID 132 ID 116 104 99 $7 57 33 15 10 3 2

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 SI 54 57 60 63 66 69 72 tAS(SIESICE)

Výsledky v analýzách podskupin

Přínos kombinace venetoklax + rituximab pro PFS ve srovnání s kombinací bendamustin + rituximab byl pozorován konzistentně napříč všemi podskupinami hodnocených pacientů, včetně vysoce rizikových pacientů s delecí 17p/mutací TP53 a/nebo nemutovaným IgVH (obrázek 3).

• Obrázek 3: Stromový graf přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím u podskupin ze studie MURANO (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020) s 59měsíčním sledováním

Bendamustin + Rituximab (N=195)

Venetoklax + Rituximab (N=194)

Venetoklax + Rituximab Bendamustin + lepSI Rituximab lepsi

Celkem Medlin Podskupiny n n (misice) N

Medan (m'isice)

Pomer rizik

95% Wald CI

Všichni pacienti 389 195 17.0 Delece chromozomu 17p (centrilm)

194

53.6

0.21

• (0.16, 0.27)

• (0.13, 0.27)

• (0.16, 0.45)

• (0.12, 0.26)

(0.17, 0.38)

(0.14, 0.29) (0.14, 0.30)

(0.16, 0.28)

• (0.12, 0.51)

• (0.13, 0.26) (0.17, 0.38)

• (0.14, 0.30)

• (0.13, 0.29) (0.07, 0.26)

Normilni 250 123 21.6 Abnormilni 92 46 14.6

127 46

55.1 47.9

0.19 0.27

1+§-1

Mutace p53 a/nebo Delece chromozomu 17p (central's!)

Nemutovany 201 95 22.9 MutovanY 147 75 14.2

106 72

56.6 45.3

0.18 0.26

vékovi skupina 65 (let)

97 97

<65 186 89 15.4 >=65 203 106 21.7

49.0 57.0

0.20 0.20

IP

• i

, i—•--4

III

Hill iii

• ii-i

rikovi skupina 75 (let)

<75 336 171 16.4 <=75 53 24 20.0

165 29

53.5 64.5

0.21 0.24

PoCet pi'edchozich refiniti

1 228 117 16.4 > 1 161 78 18.6 Lymfomovi masa Dymfaticki uzliny s nejvitšim primirem)

111

54.0 53.1

0.18 0.25

• 83

100

• 84

< 5 cm 197 97 16.6 >= 5 cm 172 88 15.8

53.8 48.4

0.21 0.19

Vychozi stay mutace IgVII

Mutovany 104 51 24.2 Nemutovany 246 123 15.7

53 123

NE 52.2

0.14 0.19

1-8-.4

• (0.13, 0.26) (0.17, 0.66)
• (0.14, 0.25)

0

Rezistence y.s, relaps na v6tšinu pfedchozich terapii

Rezistence 59 29 13.6 Relaps 330 166 18.6

30 164

31.9 53.8

0.34 0.19

1/100 1 100

Stav delece 17p byl stanoven na základě výsledků vyšetření z centrální laboratoře. Nestratifikovaný poměr rizik je zobrazený na ose X v logaritmické stupnici. NE = není hodnotitelné.

Finální analýza celkového přežití (86měsíční sledování)

V době finální analýzy celkového přežití (datem hodnocení údajů byl 3. srpen 2022) zemřelo celkem 144 randomizovaných pacientů; 60/194 pacientů (31 %) v rameni venetoklax + rituximab a 84/195 pacientů (43 %) v rameni bendamustin + rituximab. Medián OS nebyl dosažen v rameni venetoklax + rituximab a v rameni bendamustin + rituximab činil 88 měsíců. Odhadované riziko úmrtí se u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem snížilo o 47 % (stratifikovaný HR = 0,53; 95% CI: 0,37; 0,74). Finální analýza OS nebyla kontrolována chybou typu I. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití je uvedena na obrázku 4.

• Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (intent-to-treat populace) ve studii MURANO (datem hodnocení údajů byl 3. srpen 2022) s 86měsíčním sledováním

100 -

80 —

Celkové piditi

60 —

40 —

20 —

Pendamustin - riturimab (N=195) Venclvxto + rituximab (N=194)

.....

Cenznrovani

0 Poeet pacientå v riziku

PalAawk, 195 181 175 167 162 155 152 150 147 141 140 138 134 131 124 121 115 110 107 103 102 99 97 94 88 86 83 78 55 35 17 3 vmdvxto +rituximab 194 190 185 183 182 179 178 176 173 168 166 165 164 163 161 160 159 158 156 153 151 150 149 147 141 136 131 125 82 53 19 11 4

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

tas (nakice)

Venetoklax v monoterapii v léčbě pacientů s CLL s delecí 17p nebo mutací genu TP53 – studie M13982

Bezpečnost a účinnost venetoklaxu u 107 pacientů s dříve léčenou CLL s delecí 17p byla hodnocena v multicentrické otevřené studii s jedním ramenem (M13-982). Pacienti prošli 4 až 5týdenním obdobím titrace dávky začínající na 20 mg a zvyšující se na 50 mg, 100 mg, 200 mg a konečných 400 mg jednou denně. Pacienti pak pokračovali v užívání venetoklaxu 400 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo pozorování nepřijatelné toxicity. Střední věk byl 67 let (rozmezí 37 až 85 let); 65 % tvořili muži a 97 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 6,8 let (rozmezí 0,1 až 32 let; n=106). Střední počet předchozích anti-CLL terapií byl 2 (rozmezí 1 až 10 terapií); 49,5 % pacientů bylo dříve léčeno nukleosidovým analogem, 38 % rituximabem a 94 % alkylační látkou (včetně 33 % léčených bendamustinem). Na počátku mělo 53 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 51 % mělo ALC ≥ 25 x 109/l. Z celkového počtu pacientů bylo 37 % (34/91) refrakterních na fludarabin, 81 % (30/37) mělo nezmutovaný gen IgVH a 72 % (60/83) mělo mutaci genu TP53. Střední doba léčby v době hodnocení byla 12 měsíců (rozmezí 0 až 22 měsíců).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ORR hodnocený IRC podle doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roce 2008. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Data týkající se účinnosti jsou uvedena pro 107 pacientů k 30. dubnu 2015. Dalších 51 pacientů bylo zařazeno do kohorty sledující další bezpečnost. Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími jsou uvedeny pro 158 pacientů k pozdějšímu datu, 10. červnu 2016. Střední doba léčby u 158 pacientů byla 17 měsíců (rozsah 0 až 34 měsíců).

• Tabulka 12: Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CLL s delecí 17p (studie M13-982)

Minimální reziduální nemoc (MRN) byla hodnocena pomocí průtokové cytometrie u 93 ze 158 pacientů, kteří při léčbě venetoklaxem dosáhli CR, CRi nebo PR s limitovaným zbývajícím onemocněním. MRN negativita byla definována jako výsledek pod 0,0001 (< 1 CLL buňka na 104 leukocytů ve vzorku). Dvacet sedm procent (42/158) pacientů bylo MRN negativních v periferní krvi, včetně 16 pacientů, kteří byli MRN negativní i v kostní dřeni.

Venetoklax v monoterapii v léčbě pacientů s CLL, u nichž selhala léčba inhibitorem dráhy Bbuněčného receptoru – studie M14-032

Účinnost a bezpečnost venetoklaxu u pacientů s CLL dříve léčených ibrutinibem nebo idelalisibem, u nichž tato terapie selhala, byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, nerandomizované studii fáze 2 (M14-032). Pacienti dostávali venetoklax podle doporučeného plánu titrace dávky. Pacienti pak pokračovali v užívání venetoklaxu 400 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo do pozorování nepřijatelné toxicity.

V době hodnocení údajů (26. červenec 2017) bylo zařazeno a venetoklaxem léčeno 127 pacientů. Z nich bylo 91 pacientů dříve léčeno ibrutinibem (rameno A) a 36 idelalisibem (rameno B). Střední věk byl 66 let (rozmezí 28 až 85 let); 70 % tvořili muži a 92 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 8,3 let (rozmezí 0,3 až 18,5 let; n=96). Chromozomálními aberacemi byly delece 11q (34 %, 43/127), delece 17p (40 %, 50/126), mutace genu TP53 (38 %, 26/68) a nemutovaný IgVH (78 %, 72/92). Na počátku mělo 41 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 31 % mělo ALC ≥ 25 x 109/l. Střední počet předchozích protinádorových terapií byl 4 (rozmezí 1 až 15) ve skupině ibrutinibu a 3 (rozmezí 1 až 11) ve skupině idelalisibu. Celkem bylo 65 % pacientů dříve léčeno nukleosidovým analogem, 86 % rituximabem, 39 % ostatními monoklonálními protilátkami a 72 % alkylační látkou (včetně 41 % předléčených bendamustinem). Střední doba léčby venetoklaxem byla v době hodnocení 14,3 měsíců (rozmezí 0,1 až 31,4 měsíců).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ORR podle doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG. Hodnocení odpovědi se provádělo v 8. a 24. týdnu a poté každých 12 týdnů.

• Tabulka 13: Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejících u pacientů, u nichž selhal inhibitor dráhy B-buněčného receptoru (studie M14-032)

Údaje o účinnosti dále hodnotila IRC a výsledný kombinovaný ORR byl 70 % (rameno A: 70 %; rameno B: 69 %). U jednoho pacienta (po selhání terapie ibrutinibem) bylo dosaženo CRi. ORR

• u pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 byl 72 % (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) v rameni A a 67 % (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) v rameni B. U pacientů bez delece 17p a/nebo mutace TP53 byl ORR

69 % (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) v rameni A a 71 % (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) v rameni B. Střední OS a DOR nebylo dosaženo u střední doby sledování přibližně 14,3 měsíce v rameni A a 14,7 měsíců v rameni B. Dvacet pět procent (32/127) pacientů mělo MRN negativní v periferní krvi, včetně 8 pacientů, kteří měli MRN negativní i v kostní dřeni. Akutní myeloidní leukémie

Venetoklax byl studován u dospělých pacientů, kteří byli ve věku ≥ 75 let, nebo kteří měli komorbidity znemožňující použití intenzivní indukční chemoterapie na základě alespoň jednoho z následujících kritérií: skóre výchozího stavu výkonnosti (performance status) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2–3, závažná srdeční nebo plicní komorbidita, středně těžká porucha jaterních funkcí, clearance kreatininu (CrCl) < 45 ml/min nebo jiná komorbidita.

Venetoklax v kombinaci s azacitidinem v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou AML – studie M15-656 (VIALE-A)

Studie VIALE-A byla randomizovaná (2:1) dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze 3, ve které se hodnotily účinnost a bezpečnost venetoklaxu v kombinaci s azacitidinem u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nebyli způsobilí k intenzivní chemoterapii.

U pacientů ve studii VIALE-A se během prvního 28denního cyklu léčby po 3 dny postupovalo podle plánu titrace denní dávky na konečnou dávku 400 mg jednou denně (viz bod 4.2) a poté

• v následujících cyklech pacienti dostávali venetoklax 400 mg perorálně jednou denně. Azacitidin 75 mg/m2byl podáván buď intravenózně, nebo subkutánně v 1. – 7. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu. Během titrace dostávali pacienti profylaxi TLS a byli hospitalizováni z důvodu monitorování. Jakmile byla vyšetřením kostní dřeně potvrzena remise definovaná jako méně než 5 % leukemických blastů s cytopenií 4. stupně po léčbě v 1. cyklu, bylo podávání venetoklaxu nebo placeba přerušeno na 14 dnů nebo do dosažení absolutního počtu neutrofilů ≥ 500/mikrolitr a počtu trombocytů ≥ 50 × 103/mikrolitr. U pacientů s rezistentním onemocněním na konci 1. cyklu

bylo po 2. nebo 3. cyklu, dle klinické indikace, provedeno vyšetření kostní dřeně. Podávání azacitidinu bylo po přerušení znovu zahájeno v témže dni jako venetoklax,nebo placebo (viz bod 4.2). Ke snížení dávky azacitidinu došlo v klinické studii z důvodu léčby hematologické toxicity (viz Souhrn údajů

• o přípravku pro azacitidin). Pacienti byli dále léčeni v cyklech až do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity.

Randomizováno bylo celkem 431 pacientů: 286 do ramene s venetoklaxem + azacitidinem a 145 do ramene s placebem + azacitidinem. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi ramenem s venetoklaxem + azacitidinem a ramenem s placebem + azacitidinem podobné. Celkově byl medián věku 76 let (rozmezí: 49 až 91 let), 76 % pacientů byli běloši, 60 % byli muži a skóre stavu výkonnosti podle ECOG bylo ve výchozím stavu 0 nebo 1 u 55 % pacientů, 2 u 40 % pacientů a 3 u 5 % pacientů. 75 % pacientů mělo AML de novo a 25 % mělo sekundární AML. Ve výchozím stavu mělo 29 % pacientů počet blastů v kostní dřeni < 30 %, 22 % pacientů mělo počet blastů v kostní dřeni ≥ 30 % až < 50 % a 49 % pacientů mělo počet blastů v kostní dřeni ≥ 50 %. Střední nebo vysoké cytogenetické riziko mělo 63 % resp. 37 % pacientů. Byly identifikovány tyto mutace: mutace v genu TP53 u 21 % (52/249), mutace v genu IDH1 a/nebo IDH2 u 24 % (89/372), 9 % (34/372) mělo mutace v genu IDH1; 16 % (58/372) mělo mutace v genu IDH2, 16 % (51/314) mělo mutace v genu FLT3 a 18 % (44/249) mělo mutace v genu NPM1.

Primární cílové parametry účinnosti ve studii byly celkové přežití (OS) měřené od data randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny a kombinovaná míra CR (kompletní remise + kompletní remise s neúplnou

• obnovou krevního obrazu [CR+CRi]). Medián celkového sledování v době analýzy byl 20,5 měsíce (rozmezí: < 0,1 až 30,7 měsíce).

Léčba venetoklaxem + azacitidinem vykazovala 34% snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem + azacitidinem (p<0,001). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 14.

• Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii VIALE-A

• Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii VIALE-A

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 -

PRAVDĚPODOBNOST, ŽE

NEDOJDE K PŘÍHODĚ

145 109 92 74 S9 38 30 14 5 1 286 219 198 168 143 117 101 54 23 S 3

Počet v riziku

PBO+AZA VEN+AZA

I T

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

ČAS (MĚSÍCE)

Hlavní sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

• Tabulka 15: Doplňkové cílové parametry účinnosti ve studii VIALE A

U pacientů s mutací v genu FLT3 byla míra CR+CRi 72 % (21/29; [95% CI: 53, 87]) a 36 % (8/22; [95% CI: 17, 59]) v rameni s venetoklaxem + azacitidinem resp. v rameni s placebem + azacitidinem (p=0,021).

• U pacientů s mutacemi v genech IDH1/IDH2 byla míra CR+CRi 75 % (46/61; [95% CI: 63, 86]) a 11 % (3/28; [95% CI: 2, 28]) v rameni s venetoklaxem + azacitidinem resp. v rameni s placebem + azacitidinem (p<0,001). Z pacientů, kteří byli ve výchozím stavu závislí na transfuzích erytrocytů a byli léčeni

• venetoklaxem + azacitidinem, se 49 % (71/144) stalo nezávislými na transfuzní léčbě. Z pacientů, kteří byli ve výchozím stavu závislí na transfuzích trombocytů a byli léčeni

• venetoklaxem + azacitidinem, se 50 % (34/68) stalo nezávislými na transfuzní léčbě.

Medián doby do první odpovědi CR nebo CRi byl při léčbě venetoklaxem + azacitidinem 1,3 měsíce (rozmezí: 0,6 až 9,9 měsíce). Medián doby do nejlepší odpovědi CR nebo CRi byl 2,3 měsíce (rozmezí: 0,6 až 24,5 měsíce).

Obrázek 6: Graf forest plot celkového přežití podle podskupin ze studie VIALE-A

P42442 H<4.4500a

94:40a-4:06.130.2

;55. AA0000000 • 62.4.2440. va P41462 •4t4430.

14•042 414(%)

10404n

•314 (%) (masa)

Viahnip44442 via4021

004(0.50. 0.12)

91

1.01403(5131

102<145 (7021

147

36 et)

132

11.466

0.05(024. 3.001 OK(0.0.0.0) 0.54(0.310.731

162 05- 4 75 3353(023) 15.2 54102(571) 152 t 75 7347(K.9) 15 05,174(54.6) 14.1

7110MAI

1-1-4 44.4

Wchozi skinECOG

0.61(0.0.0.0

Savo; 2 6411(602) 101 119157 (541.7) 162 Stupea 2 at.(02.5) SA 22429Om 113

• 0.70(0.41.104

017(0.61. 0.02) (IN(0.36. 0.91) 465(121132)

0.57 (0.0.0.0

• 0.71(0.54: 1.12)

Typ AM. C4 now 10110(73y) 10 1202214(ln) 14.1 Sektratieni MI54201 101 4972Mg 914 30.4446 loamto4149 11.3 1696 (5Z7) 1114

Coo344444nab, Selteln; 02942 gem 12.4 1141162 (402) 218 V32$4 47,56ina sp 79104(74.01

1434kutinipales pea4•44Ini laboratah

F1T3 10=311.4) 10 194001011 12.7 0141,2 24ai05,7) 62 2941(47.5) •

0.00(0.31.1201 0.14(0.20. 0.001 0.70(0.40 1.45) 0.73(0.30: 1.51)

TPE3 134461291 5.4 34464131 51

NPIA1 1. 17a.) 13.0 1027(5131 15.0

Alt

•04466.1214446 SOUVIVIIOCHIP unkannOWL4/40

0.73(0.0.0.0)

Mo 3543(27M 113 KM(00111 12.7 14

2105(74.0)

Icensi(64.1)

0.02(0.0.0.0

11.6

16.4

poww.wa y4444dlr.

404504.4

1-0-1 072(0.45.1151 I-11-4 0.5740.34.0161

< 30%

141 30 -4 60 % 26(1301.61 91 2641(51.01 10.1 a 50 % stin(773) SA 79,110.504) 1.2.4

11641011.31

11.4

I-0-4 103(044051) 1061•0000000000000000 3144(0000000000000000,

• = nebylo dosaženo. Pro předem specifikovaný sekundární cílový parametr OS v podskupině s mutacemi v genech IDH1/2, p<0,0001 (nestratifikovaný log-rank test).

Nestratifikovaný poměr rizik (HR) je zobrazený na ose X v logaritmické stupnici. Venetoklax v kombinaci s azacitidinem, nebo decitabinem v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou AML - M14-358

Studie M14-358 byla nerandomizovaná klinická studie fáze 1/2 posuzující venetoklax v kombinaci s azacitidinem (n=84) nebo decitabinem (n=31) u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nebyli způsobilí k intenzivní chemoterapii.

Pacientům byl podáván venetoklax s denní titrací do konečné dávky 400 mg jednou denně. Podávání azacitidinu ve studii M14-358 bylo podobné jako v randomizované studii VIALE-A. Decitabin byl podáván v dávce 20 mg/m2 intravenózně v 1. až 5. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu.

Medián doby sledování u venetoklaxu + decitabinu byl 40,4 měsíce (rozmezí: 0,7 až 42,7 měsíce). Medián věku pacientů léčených venetoklaxem + decitabinem byl 72 let (rozmezí: 65–86 let), 87 % pacientů byli běloši, 48 % byli muži a 87% pacientů mělo skóre ECOG 0 nebo 1. Míra CR+CRi

• u kombinace s decitabinem byla 74 % (95% CI: 55, 88). Starší pacienti

Ze 194 pacientů dříve léčených pro CLL, kteří dostávali kombinaci venetoklaxu a rituximabu, bylo 50 % ve věku 65 let a více.

Ze 107 pacientů, u nichž byla hodnocena účinnost ve studii M13-982, bylo 57 % ve věku 65 let a více. Ze 127 pacientů, u nichž byla hodnocena účinnost ve studii M14-032, bylo 58 % ve věku 65 let a více. Z 352 pacientů, u nichž byla hodnocena bezpečnost ve 3 otevřených studiích v monoterapii, bylo 57 % ve věku 65 let a více. Z 283 pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených v klinické studii VIALE-A (rameno s venetoklaxem + azacitidinem) bylo 96 % ve věku ≥ 65 let a 60 % bylo ve věku ≥ 75 let. Z 31 pacientů léčených v klinické studii M14-358 venetoklaxem v kombinaci s decitabinem bylo 100 % ve věku ≥ 65 let a 26 % bylo ve věku ≥ 75 let. V bezpečnosti ani účinnosti nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty ve studiích v kombinaci a v monoterapii. Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika venetoklaxu byly hodnoceny v multicentrické, otevřené studii fáze 1 (M13-833) se dvěma částmi. Byl podáván venetoklax v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií u 140 pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabujícími nebo refrakterními malignitami. Pacienti dostávali venetoklax samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií v dávce upravené podle věku nebo tělesné hmotnosti tak, aby odpovídala ekvivalentní cílové dávce pro dospělé 400 mg nebo 800 mg denně nebo přerušovaně (1.–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠10. den) po dobu 21denních cyklů.

• Do 1. části bylo zařazeno 22 pacientů v kohortě pro stanovení dávky (AML (n=10), akutní lymfoblastická leukémie [ALL] (n=5), neuroblastom (n=3) a solidní tumory (n=4)) a 18 pacientů

v kohortě ke zvýšení/snížení dávky (neuroblastom (n=7) a solidní tumory (n=11)).

• Do 2. části studie bylo zařazeno 100 pacientů s následujícími onemocněními: AML (n=27), akutní lymfoblastická leukemie (ALL) (n=26), nonhodgkinský lymfom (NHL) (n=2), neuroblastom (n=26) a průzkumná kohorta jiných tumorů s expresí BCL-2 nebo transkripčním faktorem 3 – ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠jaterní leukemický faktor ALL (n=19; solidní tumory n=8 a jiné tumory n=11). Celkově byl v 1. a 2. části medián věku pacientů 6 let (rozmezí: 0⁠⁠⁠⁠⁠–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠17 let)

• u pacientů s AML, 9 let (rozmezí: 0–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠25 let) u pacientů s ALL, 12 let (rozmezí: 3– ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠21 let) u pacientů s NHL, 8 let (rozmezí: 1–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠17 let) u pacientů s neuroblastomem, 16 let (rozmezí: 3–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠24 let) u pacientů se solidními tumory a 10 let (rozmezí: 5–⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠19 let) u pacientů s jinými tumory.

Analýzy účinnosti zahrnovaly pacienty z 1. části a 2. části (n=129) a nezahrnovaly pacienty z průzkumné kohorty jiných tumorů. V kohortě AML byla ORR 24 % a míra CR byla 16 %, přičemž odhadovaný medián DOR byl 2,6 měsíce (95% CI: 0,5; 7,9). V kohortě ALL byla ORR 42 % (všechny CR) s odhadovaným mediánem DOR 10,2 měsíce (95% CI: 2,8; 14,2). Jeden ze dvou pacientů v kohortě NHL dosáhl částečné odpovědi; DOR byla 1,4 měsíce. Medián DOR nebylo možné odhadnout a smysluplné závěry jsou omezené vzhledem k malé velikosti vzorku. V kohortě pacientů s neuroblastomem byla ORR 31 % a míra CR byla 22 %, odhadovaný medián DOR byl 9,3 měsíce (95% CI: 3,9, NE). V kohortě solidních tumorů byla ORR 22 % a míra CR byla 4 % s odhadovaným mediánem DOR 11,1 měsíce (95% CI: 3,1, NE).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Venclyxto u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě maligních novotvarů hematopoetické a lymfatické tkáně (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Maximální koncentrace venetoklaxu v plasmě byla po násobném perorálním podání dosažena 5–8 hodin po užití dávky. AUC venetoklaxu v ustáleném stavu se v rozmezí dávek 150–800 mg poměrně zvyšovala. Při dietě s nízkým příjmem tuků bylo průměrné Cmax venetoklaxu v ustáleném stavu (± standardní odchylka) 2,1 ± 1,1 µg/ml a AUC24 byla 32,8 ± 16,9 µg•h/ml při dávce 400 mg jednou denně.

Vliv jídla

Podání s jídlem s nízkým obsahem tuků zvýšilo expozici venetoklaxu přibližně 3,4násobně a podání s jídlem s vysokým obsahem tuků zvýšilo expozici venetoklaxu 5,1–5,3násobně v porovnání s hodnotami nalačno. Doporučuje se venetoklax podávat s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce Venetoklax se vysoce váže na proteiny v lidské plasmě, přičemž nenavázaná frakce v plasmě je < 0,01

• v koncentračním rozmezí 1–30 mikromolu (0,87–26 µg/ml). Průměrný poměr krev:plasma byl 0,57. Populační odhad zdánlivého distribučního objemu (Vdss/F) venetoklaxu se u pacientů pohyboval v rozmezí 256–321 l. Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že venetoklax se metabolizuje převážně přes cytochrom P450 CYP3A4. Jako hlavní metabolit v plasmě byl identifikován M27 s inhibiční aktivitou proti BCL-2, která je nejméně 58násobně nižší než aktivita venetoklaxu in vitro.

Studie lékových interakcí in vitro Společné podávání se substráty CYP a UGT

Studie in vitro ukázaly, že venetoklax není ani inhibitorem, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 v klinicky relevantních koncentracích. Venetoklax je slabým inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro, ale nepředpokládá se u něj vyvolání klinicky relevantní inhibice. Venetoklax není inhibitorem UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.

Společné podávání se substráty/inhibitory transportérů Venetoklax je substrátem P-gp a BCRP a inhibitorem P-gp a BCRP a slabým inhibitorem OAT1B1 in vitro (viz bod 4.5). Neočekává se, že by venetoklax inhiboval OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K v klinicky relevantních koncentracích. Eliminace Populační odhad eliminačního poločasu terminální fáze venetoklaxu byl přibližně 26 hodin. Venetoklax vykazuje minimální poměr akumulace 1,30–1,44. Po jednorázovém perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného [14C]-venetoklaxu zdravým subjektům se > 99,9 % dávky vyloučilo během 9 dnů stolicí a < 0,1 % dávky bylo vyloučeno močí. Nezměněný venetoklax tvořil 20,8 % podané radioaktivní dávky vyloučené stolicí. Farmakokinetika venetoklaxu se v čase nemění. Zvláštní populace Pediatrická populace

Na základě farmakokinetické analýzy u pediatrických pacientů s relabujícími/refrakterními malignitami by použití dávkování podle tělesné hmotnosti pacientů ve věku 2 let a starších přineslo plazmatické expozice venetoklaxu, které jsou srovnatelné v různých podskupinách tělesné hmotnosti pediatrických pacientů a zároveň srovnatelné s expozicemi pozorovanými u dospělých pacientů užívajících 400 mg venetoklaxu, jak je uvedeno v tabulce 16.

Tabulka 16: Expozice venetoklaxu pro skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších podle tělesné hmotnosti při ekvivalentní dávce pro dospělé 400 mg

*Průměrná hodnota ± směrodatná odchylka Porucha funkce ledvin

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 321 subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 60 a < 90 ml/min), 219 subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 30 a < 60 ml/min), 5 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min) a 224 subjektů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90 ml/min) bylo zjištěno, že expozice venetoklaxu u subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin je podobná jako u osob s normální funkcí ledvin. Farmakokinetika venetoklaxu byla studována u 6 pacientů s ESRD vyžadujících dialýzu. Po jednorázové dávce 100 mg venetoklaxu byly Cmax a AUC nevázaného venetoklaxu

• u subjektů s ESRD v den bez dialýzy srovnatelné se subjekty s normální funkcí ledvin. AUC a Cmax nevázaného venetoklaxu v den dialýzy byly přibližně 1,8 až 1,9násobně vyšší než expozice v den bez dialýzy, avšak rozmezí individuálních expozic celkovému a nevázanému venetoklaxu v den dialýzy bylo obecně srovnatelné s odpovídajícím rozmezím u subjektů s normální funkcí ledvin. Navíc během dialýzy byly plazmatické koncentrace venetoklaxu srovnatelné mezi arteriálními a žilními vzorky, což naznačuje, že dialýza nemá žádný vliv na clearance venetoklaxu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 74 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, 7 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 442 subjektů s normální funkcí jater bylo zjištěno, že expozice venetoklaxu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je podobná jako u osob s normální funkcí jater. Lehká porucha funkce jater byla definována jako

normální celkový bilirubin a aspartát transamináza (AST) > horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5krát ULN, středně těžká porucha funkce jater jako celkový bilirubin > 1,5 až 3,0krát ULN a těžká porucha funkce jater jako celkový bilirubin > 3,0 ULN.

Ve specializované studii týkající se poruchy funkce jater byly hodnoty Cmax a AUC venetoklaxu

• u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A; n=6) nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B; n=6) podobné jako u subjektů s normální funkcí jater, po podání jednorázové dávky 50 mg venetoklaxu. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C; n=5) byla průměrná hodnota Cmax venetoklaxu podobná jako u subjektů s normální funkcí jater, ale AUCinf venetoklaxu bylo průměrně 2,7násobně vyšší (rozmezí: žádná změna až 5násobně vyšší) než AUCinf venetoklaxu u subjektů s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a rasy

Na základě populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že věk, pohlaví a tělesná hmotnost nemají na clearance venetoklaxu vliv. Expozice je o 67 % vyšší u asijských pacientů v porovnání s neasijskými pacienty. Tento rozdíl není pokládán za klinicky významný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

K toxicitám pozorovaným ve studiích na zvířatech zkoumajících venetoklax patřilo na dávce závislé snížení počtu lymfocytů a erytrocytární masy. Oba účinky byly po vysazení venetoklaxu reverzibilní, přičemž k obnově počtu lymfocytů došlo 18 týdnů po léčbě. Byly postiženy B- i T-buňky, ale k nejvýznamnějšímu poklesu došlo u B buněk.

Venetoklax také vyvolal nekrózu jednotlivých buněk v různých tkáních, včetně žlučníku a exokrinního pankreatu, bez průkazu narušení integrity tkáně nebo dysfunkce orgánu; tato zjištění byla co do velikosti minimální až mírná.

Přibližně po 3 měsících podávání psům venetoklax vyvolal progresivní zbělení srsti vyvolané ztrátou melaninu v chlupech.

Kancerogenita/genotoxicita Venetoklax a hlavní lidský metabolit M27 nebyly kancerogenní v 6měsíční transgenní (Tg.rasH2) studii kancerogenity u myší při perorálních dávkách do 400 mg/kg/den venetoklaxu a při jedné dávce M27 v množství 250 mg/kg/den. Hranice expozice (AUC) při klinické AUC v dávce 400 mg/den byly

• u venetoklaxu přibližně 2násobné a u M27 5,8násobné. Venetoklax nebyl genotoxický ve studii bakteriální mutagenity, ve studii aberace chromozomů in vitro ani v myším testu mikrojader in vivo. Metabolit M27 byl negativní při hodnocení genotoxicity
• v testech bakteriální mutagenity a chromozomální aberace. Reprodukční toxicita

Ve studiích fertility a časného vývoje embrya u myších samců a samic nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu. Testikulární toxicita (ztráta zárodečných buněk) byla pozorována ve všeobecných studiích toxicity u psů při expozicích 0,5- až 18násobně vyšších než expozice AUC u člověka při dávce 400 mg. Reverzibilita tohoto zjištění nebyla prokázána.

Ve studiích vývoje embrya a plodu u myší byl venetoklax spojen se zvýšenou poimplantační ztrátou a sníženou hmotností plodu při expozicích rovnajících se 1,1násobku expozice AUC u člověka při dávce 400 mg. Hlavní lidský metabolit M27 byl spojen s postimplantační ztrátou a resorpcí při expozicích přibližně 9krát vyšších než expozice AUC M27 u člověka při dávce 400 mg venetoklaxu. U králíků byl venetoklax toxický pro matky, ale při expozicích rovnajících se 0,1násobku expozice AUC u člověka při dávce 400 mg nebyl toxický pro plod.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Venclyxto 10 mg potahované tablety Jádro tablety

Kopovidon (K 28) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433) Natrium-stearyl-fumarát Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341)

Potahová vrstva

Žlutý oxid železitý (E 172) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 (E 1521) Mastek (E 553b)

Venclyxto 50 mg potahované tablety Jádro tablety

Kopovidon (K 28) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433) Natrium-stearyl-fumarát Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341)

Potahová vrstva

Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 (E 1521) Mastek (E 553b)

Venclyxto 100 mg potahované tablety Jádro tablety

Kopovidon (K 28) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433) Natrium-stearyl-fumarát Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341)

Potahová vrstva

Žlutý oxid železitý (E 172) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 3350 (E 1521) Mastek (E 553b)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Venclyxto 10 mg potahované tablety 2 roky Venclyxto 50 mg potahované tablety

• 2 roky Venclyxto 100 mg potahované tablety

• 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Potahované tablety přípravku Venclyxto se dodávají v:

• blistrech: PVC/PE/PCTFE a hliníkové fólie obsahující 1, 2 nebo 4 potahované tablety

• lahvičkách: HDPE lahvičky s indukčně zataveným polypropylenovým uzávěrem odolným proti otevření dětmi, obsahující 120 tablet.

Venclyxto 10 mg potahované tablety Potahované tablety jsou dodávány v krabičkách obsahujících 10 nebo 14 tablet (v blistrech po 2 tabletách).

Venclyxto 50 mg potahované tablety Potahované tablety jsou dodávány v krabičkách obsahujících 5 nebo 7 tablet (v blistrech po 1 tabletě).

Venclyxto 100 mg potahované tablety Potahované tablety jsou dodávány v krabičkách:

• obsahujících 7 (v blistrech po 1 tabletě) nebo 14 tablet (v blistrech po 2 tabletách); nebo ve vícenásobném balení obsahujícím 112 tablet (4 x 28 tablet (v blistrech po 4 tabletách))
• obsahujících 360 tablet (3 lahvičky po 120 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tablet)
• EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tablet)
• EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tablet)
• EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tablet)
• EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tablet)
• EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tablet)
• EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tablet)
• EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 tablet)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. prosince 2016 Datum posledního prodloužení: 11. srpna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Jméno a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo a

AbbVie S.r.l. 148, Pontina Km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) se musí před uvedením přípravku Venclyxto na trh v každém členském státě dohodnout s příslušným národním orgánem na obsahu a formátu edukačních materiálů, včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a jakýchkoli dalších aspektů tohoto programu.

Cílem edukačního programu je:

• Informovat hematology o riziku TLS, přísném dodržování plánu titrace dávky a opatřeních k minimalizaci rizik TLS pro přípravek Venclyxto uvedených v aktualizovaném souhrnu údajů o přípravku.

• Informovat hematology, aby každému pacientovi poskytli Kartu pacienta, která obsahuje seznam příznaků TLS vyžadujících okamžité jednání pacienta, včetně okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě jejich výskytu, a informace, jak se má pacient chovat, aby se zabránilo TLS. MAH zajistí, aby v každém členském státě, ve kterém je přípravek Venclyxto uváděn na trh, všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/ošetřovatelé, u nichž se očekává, že předepíší, budou vydávat nebo používat přípravek Venclyxto, obdrželi následující:

• Edukační materiál pro lékaře

• Informační balíček pro pacienta Edukační materiál pro lékaře:

• Souhrn údajů o přípravku

• Karta pacienta

• Karta pacienta:

• Kontaktní údaje lékaře předepisujícího venetoklax a kontaktní údaje pacienta

• Pokyny pro pacienta, jak minimalizovat riziko TLS

• Seznam příznaků TLS vyžadujících okamžité jednání pacienta, včetně okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě jejich výskytu

• Pokyny, aby měl pacient Kartu pacienta neustále u sebe a aby ji ukázal každému zdravotnickému pracovníkovi zapojenému do jeho léčby (tj. na pohotovosti atd.)

• Informace pro zdravotnické pracovníky ošetřující pacienta, že léčba venetoklaxem je spojena s rizikem TLS

Informační balíček pro pacienta:

• Příbalová informace

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Potahovaná tableta 10 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené

• v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/16/1138/001

Č. šarže

venclyxto 10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta 14 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené

• v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/16/1138/002

Č. šarže

venclyxto 10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 10 mg tablety venetoclaxum

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Potahovaná tableta 5 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/16/1138/003

Č. šarže

venclyxto 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta

• 7 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/16/1138/004

Č. šarže

venclyxto 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 50 mg tablety venetoclaxum

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

Potahovaná tableta 7 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/16/1138/005

Č. šarže

venclyxto 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 100 mg tablety venetoclaxum

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

Potahovaná tableta 14 potahovaných tablet

Užijte svou dávku ráno s jídlem a vodou. Vypijte 1,5–2 litry vody denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/16/1138/006

Č. šarže

venclyxto 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

Potahovaná tableta Vícenásobné balení: 112 (4 x 28) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/16/1138/007

Č. šarže

venclyxto 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

28 potahovaných tablet Součást vícenásobného balení, samostatně neprodejné.

• Užijte svou dávku každý den ve stejnou dobu s jídlem a vodou. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/16/1138/007

Č. šarže

venclyxto 100 mg

Neuplatňuje se.

Neuplatňuje se.

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

Potahovaná tableta 360 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Je třeba dodržovat všechny pokyny uvedené v příbalové informaci v bodu „Jak se přípravek Venclyxto užívá“.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/16/1138/008

Č. šarže

venclyxto 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg.

Potahované tablety 120 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie (as logo)

Č. šarže

PC

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Venclyxto 10 mg potahované tablety Venclyxto 50 mg potahované tablety Venclyxto 100 mg potahované tablety venetoclaxum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. ˗ Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. ˗ Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. ˗ Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

˗ Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Venclyxto a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Venclyxto užívat
3. Jak se přípravek Venclyxto užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Venclyxto uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Venclyxto a k čemu se používá

Co je přípravek Venclyxto Přípravek Venclyxto je lék k léčbě nádorových onemocnění (rakoviny). Obsahuje léčivou látku venetoklax. Ten patří do skupiny léků nazývaných „BCL-2 inhibitory“.

K čemu se přípravek Venclyxto používá Přípravek Venclyxto se používá k léčbě dospělých s:

• chronickou lymfocytární leukémií (CLL). Přípravek Venclyxto Vám může být podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky nebo samotný.
• akutní myeloidní leukémií (AML). Přípravek Venclyxto Vám bude podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

CLL je typem nádorového onemocnění, které postihuje bílé krvinky nazývané lymfocyty a lymfatické (mízní) uzliny. U CLL se lymfocyty množí příliš rychle a žijí příliš dlouho, takže jich je v krvi příliš mnoho.

AML je typem nádorového onemocnění, které postihuje bílé krvinky nazývané buňky myeloidní řady. U AML se buňky myeloidní řady v kostní dřeni a v krvi velmi rychle dělí a rostou, takže je jich v krvi příliš mnoho a v krvi není dostatek červených krvinek.

Jak přípravek Venclyxto působí Přípravek Venclyxto působí blokováním tělesné bílkoviny nazývané „BCL-2“. Tato bílkovina je přítomna ve vysokém množství v některých rakovinných buňkách a pomáhá těmto buňkám přežít. Blokování této bílkoviny pomáhá zabíjet rakovinné buňky a snižovat jejich počet. Zpomaluje také zhoršování nemoci.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Venclyxto užívat

Neužívejte přípravek Venclyxto jestliže: ˗ jste alergický(á) na léčivou látku venetoklax nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

˗ máte CLL a užíváte některé z níže uvedených přípravků v době zahájení léčby a během postupného zvyšování dávky (obvykle v období 5 týdnů). Je tomu tak proto, že při užívání přípravku Venclyxto s uvedenými přípravky může dojít k závažným a život ohrožujícím nežádoucím účinkům:

• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol k léčbě plísňových infekcí
• klarithromycin k léčbě bakteriálních infekcí
• ritonavir k léčbě HIV infekce

Až budete mít dávku přípravku Venclyxto zvýšenou na plnou standardní dávku, poraďte se se svým lékařem, zda uvedené přípravky již můžete znovu začít užívat.

˗ užíváte rostlinný přípravek obsahující třezalku tečkovanou, používanou k léčbě deprese. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Venclyxto se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Je důležité, abyste svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru informoval(a) o všech lécích, které užíváte, včetně léků vydávaných na lékařský předpis i volně prodejných léků, vitamínů a rostlinných doplňků. Váš lékař může žádat, abyste některé přípravky přestal(a) užívat, když začnete užívat přípravek Venclyxto a po dobu prvních dnů nebo týdnů zvyšování dávky na plnou standardní dávku.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Venclyxto se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• máte jakékoli problémy s ledvinami, protože se může zvýšit riziko nežádoucího účinku nazývaného syndrom nádorového rozpadu
• máte problémy s játry, protože to může zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků. Váš lékař možná bude muset snížit Vaši dávku přípravku Venclyxto
• si myslíte, že můžete mít nějakou infekci nebo jestliže trpíte nějakou dlouhodobou nebo opakovanou infekcí
• máte být očkován(a).

Vztahuje-li se na Vás cokoli z výše uvedeného nebo nejste-li si jistý(á), poraďte se před užitím tohoto přípravku se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Syndrom nádorového rozpadu

• U některých osob se mohou vyskytnout neobvyklé hladiny některých tělních solí (například draslíku a kyseliny močové) v krvi vyvolané rychlým rozpadem nádorových buněk během léčby. Může to vést ke změnám funkce ledvin, nepravidelné činnosti srdce nebo záchvatům. Tento stav se nazývá syndrom nádorového rozpadu (anglická zkratka je TLS). Riziko TLS hrozí v prvních dnech nebo týdnech léčby přípravkem Venclyxto, jak se zvyšuje Vaše dávka.

Jestliže máte CLL Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra budou provádět krevní testy, aby kontrolovali TLS. Lékař Vám rovněž před léčbou přípravkem Venclyxto dá léky pomáhající zabránit tvorbě kyseliny močové v těle. Pití velkého množství vody, alespoň 1,5 až 2 litry denně, pomáhá odstraňovat produkty rozpadu rakovinných buněk z těla močí a může snížit riziko rozvoje TLS (viz bod 3).

Jestliže se u Vás objeví některý z příznaků TLS uvedený v bodě 4, oznamte to ihned svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Jestliže bude u Vás existovat riziko TLS, můžete být léčen(a) v nemocnici, abyste mohl(a) v případě potřeby dostávat tekutiny do žíly, aby se mohly častěji provádět krevní testy a kontrolovat nežádoucí účinky. Zjišťuje se tak, zda můžete bezpečně pokračovat v užívání tohoto přípravku.

Jestliže máte AML Můžete být léčen(a) v nemocnici a Váš lékař nebo zdravotní sestra zajistí, abyste měl(a) dostatek vody/tekutin, budou Vám podávat léky bránící tvorbě kyseliny močové v těle a než začnete užívat přípravek Venclyxto, při zvyšování jeho dávky a až začnete užívat plnou dávku, budou Vám provádět krevní testy.

Děti a dospívající Přípravek Venclyxto nemají užívat děti a dospívající.

Další léčivé přípravky a přípravek Venclyxto Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte některý z následujících přípravků, protože mohou zvýšit nebo snížit množství venetoklaxu v krvi:

˗ přípravky k léčbě plísňových infekcí – flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol ˗ antibiotika, určená k léčbě bakteriálních infekcí – ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin,

nafcilin nebo rifampicin ˗ přípravky k prevenci záchvatů nebo léčbě epilepsie – karbamazepin, fenytoin ˗ přípravky k léčbě HIV infekce – efavirenz, etravirin, ritonavir ˗ přípravky k léčbě zvýšeného krevního tlaku nebo anginy pectoris – diltiazem, verapamil ˗ přípravky ke snížení hladin cholesterolu v krvi – kolestyramin, kolestipol, kolesevelam ˗ přípravek používaný k léčbě plicního onemocnění nazývaného plicní arteriální hypertenze –

bosentan ˗ přípravek k léčbě poruchy spánku (narkolepsie) známý jako modafinil ˗ rostlinný přípravek známý jako třezalka tečkovaná

Váš lékař může dávku přípravku Venclyxto změnit. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte některý z následujících přípravků, protože přípravek Venclyxto může ovlivnit, jak tyto přípravky účinkují:

• léky, které zabraňují tvorbě krevních sraženin, warfarin, dabigatran
• lék známý jako digoxin, používaný k léčbě srdečních problémů
• lék k léčbě rakoviny známý jako everolimus
• lék k prevenci odmítnutí orgánu známý jako sirolimus
• léky ke snížení hladin cholesterolu v krvi známé jako statiny

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Patří sem i přípravky vydávané bez lékařského předpisu, rostlinné přípravky a doplňky. Je tomu tak proto, že přípravek Venclyxto může ovlivnit působení některých jiných přípravků. Rovněž tak některé jiné přípravky mohou ovlivnit působení venetoklaxu.

Přípravek Venclyxto s jídlem a pitím Během užívání přípravku Venclyxto nekonzumujte výrobky obsahující grapefruity, pomerančovník hořký (často používaný v marmeládách) nebo čínskou hvězdici (karambolu) – nejezte je, nepijte jejich šťávu (džus) ani neužívejte potravinové doplňky, které by je mohly obsahovat. Je tomu tak proto, že mohou zvýšit množství přípravku Venclyxto v krvi.

Těhotenství ˗ Během užívání tohoto přípravku nesmíte otěhotnět. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete

být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.

˗ Přípravek Venclyxto by se během těhotenství neměl používat. Nejsou k dispozici žádné informace o bezpečnosti venetoklaxu u těhotných žen.

Antikoncepce ˗ Ženy v plodném věku musí během léčby a po dobu nejméně 30 dnů po jejím ukončení používat

vysoce účinný způsob antikoncepce, aby zabránily otěhotnění. Pokud používáte hormonální antikoncepční pilulky nebo tělíska, musíte používat také bariérovou metodu antikoncepce (např. kondomy), protože přípravek Venclyxto může ovlivnit účinek hormonálních antikoncepčních pilulek nebo tělísek.

˗ Pokud během užívání tohoto přípravku otěhotníte, ihned informujte svého lékaře. Kojení Během užívání tohoto přípravku nekojte. Není známo, zda léčivá látka přípravku Venclyxto přechází do mateřského mléka. Plodnost Přípravek Venclyxto může podle studií na zvířatech způsobit neplodnost u mužů (nízký nebo nulový počet spermií). Může to ovlivnit Vaši schopnost počít dítě. Než zahájíte léčbu přípravkem Venclyxto, poraďte se se svým lékařem o uchování spermií. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku Venclyxto můžete cítit únavu nebo závrať, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo používat nástroje či obsluhovat stroje. Pokud se tak stane, neřiďte, nepoužívejte nástroje ani neobsluhujte stroje. Přípravek Venclyxto obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Venclyxto užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Kolik se užívá

Jestliže máte CLL Léčbu přípravkem Venclyxto zahájíte nízkou dávkou užívanou po dobu 1 týdne. Váš lékař bude po dobu následujících 4 týdnů dávku postupně zvyšovat až na plnou standardní dávku. Během prvních 4 týdnů budete dostávat každý týden nové balení.

• Zahajovací dávka je 20 mg (dvě 10mg tablety) jednou denně po dobu 7 dnů.
• Dávka bude zvýšena na 50 mg (jedna 50mg tableta) jednou denně po dobu 7 dnů.
• Dávka bude zvýšena na 100 mg (jedna 100mg tableta) jednou denně po dobu 7 dnů.
• Dávka bude zvýšena na 200 mg (dvě 100mg tablety) jednou denně po dobu 7 dnů.
• Dávka bude zvýšena na 400 mg (čtyři 100mg tablety) jednou denně po dobu 7 dnů.
• Pokud dostáváte přípravek Venclyxto samotný, budete dále denní dávku 400 mg, což je dávka standardní, užívat tak dlouho, jak bude třeba.
• Pokud dostáváte přípravek Venclyxto v kombinaci s rituximabem, budete dostávat denní dávku 400 mg po dobu 24 měsíců.
• Pokud dostáváte přípravek Venclyxto v kombinaci s obinutuzumabem, budete dostávat denní dávku 400 mg po dobu přibližně 10 měsíců.

Dávku, kterou užíváte, bude možná třeba upravit kvůli nežádoucím účinkům. Správnou dávku Vám poradí Váš lékař.

Jestliže máte AML Léčbu přípravkem Venclyxto začnete užíváním nižší dávky. Váš lékař Vám bude v prvních 3 dnech každý den postupně zvyšovat dávku. Po 3 dnech budete užívat běžnou plnou dávku. Dávka (tablety) se užívá jednou denně.

Dávky jsou uvedeny v tabulce níže

Lékař Vám bude podávat přípravek Venclyxto v kombinaci s jiným léčivým přípravkem (azacitidinem nebo decitabinem). Budete stále užívat přípravek Venclyxto v plné dávce až do doby, kdy se AML zhorší, nebo kdy nebudete moci užívat přípravek Venclyxto z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků.

Jak se přípravek Venclyxto užívá

• Tablety užívejte s jídlem každý den v přibližně stejnou dobu.
• Tablety spolkněte celé a zapijte sklenicí vody.
• Tablety nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte.
• Během prvních dnů nebo týdnů léčby, jak se zvyšuje Vaše dávka, je třeba tablety užívat ráno, aby bylo možno případně provádět potřebná vyšetření krve.

Jestliže budete po užití přípravku Venclyxto zvracet, neberte si v daný den žádnou další dávku. Další předepsanou dávku si vezměte následující den v obvyklou dobu. Pokud máte s užíváním tohoto přípravku problémy, poraďte se se svým lékařem.

Pijte hodně vody Jestliže máte CLL Při užívání přípravku Venclyxto je během prvních 5 týdnů léčby velmi důležité pít hodně vody. Pomůže to odstraňovat produkty rozpadu rakovinných buněk z krve močí.

Dva dny před zahájením užívání přípravku Venclyxto byste měl(a) začít pít alespoň 1,5 až 2 litry vody denně. Do tohoto množství můžete započítat i nealkoholické a bezkofeinové nápoje, ale vylučte nápoje obsahující šťávu z grapefruitů, hořkého pomeranče nebo čínské hvězdice (karamboly). V den zahájení léčby přípravkem Venclyxto pokračujte v pití alespoň 1,5 až 2 litrů vody. Stejné množství vody (alespoň 1,5 až 2 litry denně) pijte dva dny před zvýšením dávky a v den jejího zvýšení.

Pokud si Váš lékař bude myslet, že Vám hrozí riziko TLS, můžete být léčen(a) v nemocnici, abyste mohl(a) v případě potřeby dostávat nitrožilně tekutiny navíc, podstupovat častější vyšetření krve a být pod kontrolou pro případ nežádoucích účinků. Je to kvůli tomu, aby se zjistilo, zda můžete v užívání tohoto přípravku bezpečně pokračovat.

Jestliže máte AML Je velmi důležité, abyste během užívání přípravku Venclyxto pil(a) hodně vody, zejména při zahájení léčby a během zvyšování dávky. Pití vody přispěje k odstranění produktů rozpadu nádorových buněk z krve močí. Budete-li v nemocnici, lékař nebo zdravotní sestra Vám budou v případě potřeby podávat tekutiny do žíly, aby bylo zajištěno, že budete dostatečně zavodněn(a).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Venclyxto, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Venclyxto, než jste měl(a), sdělte to ihned svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, nebo jděte ihned do nemocnice. Tablety a tuto příbalovou informaci vezměte s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Venclyxto

• Pokud ještě neuplynulo 8 hodin od doby, kdy přípravek obvykle užíváte, vezměte si jej co nejdříve.
• Pokud již od doby, kdy přípravek obvykle užíváte, uplynulo více než 8 hodin, dávku přípravku si v daný den neberte. Následující den se vraťte k obvyklému rozpisu dávkování.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
• Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Nepřestávejte přípravek Venclyxto užívat Tento přípravek nepřestávejte užívat, dokud Vám Váš lékař neřekne. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto přípravku se můžete setkat s následujícími závažnými nežádoucími účinky:

Syndrom nádorového rozpadu (časté – mohou postihnout až 1 z 10 osob) Přípravek Venclyxto přestaňte užívat a vyhledejte ihned lékařskou pomoc, jestliže se u Vás objeví některý z příznaků TLS:

• horečka nebo zimnice
• nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení
• zmatenost
• dušnost
• nepravidelná činnost srdce
• tmavá nebo zakalená moč
• neobvyklá únava
• bolest svalů nebo nepříjemný pocit v kloubech
• křeče nebo záchvaty
• bolest a napětí (roztažení) břicha

Nízký počet bílých krvinek (neutropenie) a infekce (velmi časté – mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Váš lékař Vám bude během léčby přípravkem Venclyxto kontrolovat počet krvinek. Nízký počet bílých krvinek může zvýšit riziko infekce. Příznaky mohou zahrnovat horečku, zimnici, slabost nebo zmatenost, kašel, bolest nebo pálení při močení. Některé infekce, jako například pneumonie nebo krevní infekce (sepse), mohou být závažné a mohou vést k úmrtí. Pokud během užívání tohoto přípravku zpozorujete známky infekce, ihned informujte svého lékaře.

Pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků, informujte svého lékaře: Jestliže máte CLL Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• zánět plic

• infekce horních cest dýchacích – příznaky zahrnují rýmu, bolest v krku nebo kašel

• průjem

• nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení

• zácpa

• únava

• Vyšetření krve rovněž může prokázat:

• nízký počet červených krvinek

• nižší počet bílých krvinek nazývaných lymfocyty

• vyšší hladinu draslíku

• vyšší hladinu soli nazývané fosfát (elektrolyt) v těle

• nižší hladinu vápníku Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• závažná infekce krve (sepse)

• infekce močových cest

• nízký počet bílých krvinek s horečkou (febrilní neutropenie) Vyšetření krve rovněž může prokázat:

• vyšší hladinu kreatininu

• vyšší hladinu močoviny

Jestliže máte AML Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• pocit na zvracení nebo zvracení
• průjem
• vřídky v ústech
• pocit únavy nebo slabosti
• infekce plic nebo krve
• snížená chuť k jídlu
• bolest kloubů
• závrať nebo mdloby
• bolest hlavy
• dušnost
• krvácení
• nízký krevní tlak
• infekce močových cest
• úbytek tělesné hmotnosti
• bolest břicha Vyšetření krve rovněž může prokázat
• nižší počet krevních destiček (trombocytopenie)
• nižší počet bílých krvinek s horečkou (febrilní neutropenie)
• nižší počet červených krvinek (anemie)
• vyšší hladinu celkového bilirubinu
• nízkou hladinu draslíku v krvi Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
• žlučové kameny nebo infekce žlučníku

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Venclyxto uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku blistru a krabičce za EXP.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Venclyxto obsahuje Léčivou látkou je venetoclaxum.

• Venclyxto 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 10 mg.

• Venclyxto 50 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 50 mg.

• Venclyxto 100 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje venetoclaxum 100 mg. Dalšími složkami jsou:

• V jádru tablety: kopovidon (K 28), polysorbát 80 (E 433), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341), natrium-stearyl-fumarát.

• V potahové vrstvě tablety:

• Venclyxto 10 mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172), polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350 (E 1521), mastek (E 553b).

• Venclyxto 50 mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172), polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350 (E 1521), mastek (E 553b).

• Venclyxto 100 mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172), polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350 (E 1521), mastek (E 553b).

Jak přípravek Venclyxto vypadá a co obsahuje toto balení Potahovaná tableta přípravku Venclyxto 10 mg je světle žlutá, kulatá, o průměru 6 mm, s písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „10“ na druhé straně. Potahovaná tableta přípravku Venclyxto 50 mg je béžová, podlouhlá, dlouhá 14 mm, s písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „50“ na druhé straně. Potahovaná tableta přípravku Venclyxto 100 mg je světle žlutá, podlouhlá, dlouhá 17,2 mm, s písmenem „V“ na jedné straně a číslicí „100“ na druhé straně.

Tablety přípravku Venclyxto jsou dodávány v blistrech nebo lahvičkách, které jsou zabaleny do krabiček následujícím způsobem:

Venclyxto 10 mg potahované tablety:

• 10 tablet (5 blistrů, každý s 2 tabletami)
• 14 tablet (7 blistrů, každý s 2 tabletami) Venclyxto 50 mg potahované tablety:
• 5 tablet (5 blistrů, každý s 1 tabletou)
• 7 tablet (7 blistrů, každý s 1 tabletou)

Venclyxto 100 mg potahované tablety:

• 7 tablet (7 blistrů, každý s 1 tabletou)
• 14 tablet (7 blistrů, každý s 2 tabletami)
• 112 (4 x 28) tablet (4 krabičky po 7 blistrech, každý se 4 tabletami)
• 360 tablet (3 lahvičky po 120 tabletách) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

F.

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (Latina) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

България АбВи ЕООД Тел: +359 2 90 30 430

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Danmark AbbVie A/S Tlf.: +45 72 30-20-28

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Magyarország AbbVie Kft. Tel: +36 1 455 8600

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ Tel: +372 623 1011

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel: +48 22 372 78 00

France AbbVie Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: + 385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited

• Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor hf.

• Tel: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.