PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující 2 mg afliberceptu.

*Fúzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského.

Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a izoosmotický.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Vgenfli je indikován u dospělých k léčbě

• neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Vgenfli je určen pouze k intravitreální injekci.

Přípravek Vgenfli musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí.

Dávkování Vlhká forma VPMD Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml.

Na začátku léčby přípravkem Vgenfli se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce.

Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1).

Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno.

Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně.

Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Vgenfli se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro

pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml.

Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nové manifestace onemocnění.

Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a/nebo ledvin

• U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Starší pacienti Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Vgenfli u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV.

Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, použití sterilních rukavic, sterilní roušky a sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady). Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Jeli to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být dospělí pacienti poučeni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobii, rozmazané vidění). Jedna předplněná injekční stříkačka může být použita pouze k léčbě jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem stříkačky je množství, které lze ze stříkačky vytlačit, ale nepoužije se celé. Jedna předplněná injekční stříkačka přípravku Vgenfli obsahuje množství 0,165 ml, ale nepoužije se celé. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6).

Injekce celého objemu předplněné stříkačky může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byl okraj kupole

pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací značkou na injekční stříkačce (odpovídá 0,05 ml tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5–4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Dospělí pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo kteroukoli z výše uvedených příhod.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací vytlačen (viz body 4.2 a 6.6).

Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Vgenfli , pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu.

Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití afliberceptu riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou.

Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností.

Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:

• Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků.

• Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních).

• Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu afliberceptem s opatrností.

• Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4.

• Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí.

• V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka:

• o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥ 30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku;

• o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze.

• Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu.

• Aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).

• Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

• Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou afliberceptem u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací.

• U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi.

Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 0,003 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,01 ml nebo 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Zeptejte se svého pacienta, zda má nějaké známé alergie.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3).

Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.

Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy.

Z preventivních důvodů se kojení v období používání afliberceptu nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce s afliberceptem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg.

Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí s afliberceptem a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odchlípení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odchlípení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

• Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo v rámci sledování po uvedení léčiva na trh

• • Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD.
• ** Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.

*** Během období po uvedení léčiva na trh zahrnovaly případy hypersenzitivity vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí.

**** Z hlášení po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.

Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.

V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopickou CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami.

Jako u všech terapeutických proteinů existuje u afliberceptu možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg.

Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA05

Přípravek Vgenfli je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory, a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory, VEGFR-1 a VEGFR-2, nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD

Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

• U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a

• -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ve skupinách léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu v dávce 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V 52. týdnu došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v 52. týdnu byl 68,3 a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně zachován.

Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu ve 104. týdnu bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

• U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

• U pacientů léčených 6 následnými injekcemi afliberceptu v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). Ve 24. týdnu byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl zachován do konce každé studie, 100. týdne u studie COPERNICUS, 76. týdne u studie GALILEO a 52. týdne u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

• U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem 2. typu, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS).

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do 52. týdne pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. Ve 100. týdnu bylo zachováno snížení -195,8 a

• -191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 a 14,3 % v kontrolních skupinách. Ve 100. týdnu byla příslušná procenta 32,6 a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V 52. a 100. týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, byly průměrné změny CRT klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrů v 52. týdnu a 2,3, -13,9 a

• -15,5 mikrometrů ve 100. týdnu. Myopická chorioideální neovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

• U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu ve 24. týdnu (-79 mikrometrů u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg a -4 mikrometry u kontrolní skupiny), a která přetrvávala do 48. týdne. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

• 1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8),
• 2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4),
• 3. aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4) a
• 4. ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.

• V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl zachován zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

• Tabulka 2: Výsledky účinnosti v 52. týdnu (primární analýza) a v 96. týdnu; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B)

• A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu)

• B) Kompletní soubor pro analýzu (Full Analysis Set – FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v 52. týdnu, což je soubor dle protokolu (PPS)

• C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině s ranibizumabem. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu.

• D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem

• E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci

• F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 96. týdne pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

• V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

• V druhém roce studií byla účinnost obecně zachována do posledního hodnocení v 96. týdnu a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace.

ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování.

Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V 16. týdnu byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové parametry účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do 52. týdne.

• V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v

52. týdnu, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do 52. týdne mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně zachována až do posledního hodnocení v 96. týdnu včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před 96. týdnem mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích

• VIEW1 a VIEW2. Studie ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie

• u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po prvním roce léčby.

Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo dávku častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího lékaře, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů.

BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % zachovalo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.

Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze tehdy, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané („sham“) injekce (kontrola kontroly) do 52. týdne. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

• V obou studiích byl primární cílový parametr účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do 52. týdne. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

• Tabulka 3: Parametry účinnosti ve 24., 52. a 76./100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO

• A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola

• B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

• C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

• SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA

• D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

• E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během 24. až 52. týdne; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny.

• F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od 52. do

96. týdne; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny podle potřeby.

• G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52. do 68. týdne; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 76./100. týdne podleléčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (kompletní soubor pro analýzu)

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány v 76. týdnu s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině s afliberceptem a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány ve 100. týdnu s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od 24. týdne.

Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem 181 pacientů bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně, nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku 12. týdne dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od 24. týdne obdržet záchrannou léčbu afliberceptem v dávce 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem.

Sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce. Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku 24. týdne (aktivní kontrola / aflibercept v dávce 2 mg), která vedla od 24. do

52. týdne ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen. Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

• Tabulka 4: Parametry účinnosti ve 24. a 52. týdnu (kompletní soubor pro analýzu LOCF) ve studii VIBRANT

• A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 minus kontrola laserem

• B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

• C) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát.

• D) Od 24. týdne byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do 48. týdne.

• E) Na počátku 24. týdne mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.

• F) Nominální p-hodnota

• Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 52. týdne ve studii VIBRANT.

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. Ve 24. týdnu byl tento poměr 80 a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí zachován do 52. týdne. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od 24. týdne, se do 52. týdne zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 s afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus 2.typu.

V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 3 režimů dávkování:

• 1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8),
• 2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a
• 3. makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola).

Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí k dodatečné léčbě: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti

• v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept.

V obou studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v 52. týdnu, a obě skupiny afliberceptu, 2Q8 a 2Q4, prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl zachován a přetrvával do 100. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v 52. a 100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME

• A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu

• B Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME

• C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser)

• D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTADME

• E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

• Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 100. týdne ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocí anti-VEGF na druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do 100. týdne; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v 52. týdnu bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2

injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol

• T byla srovnatelná se skupinou s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného podle režimu „treat and extend“ (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby.

Primární cílový parametr účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7

• písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do 100. týdne byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1
• písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3, 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E, resp. 2PRN. Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších.

Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do skupiny léčené buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do skupiny s předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do 24. týdne, kdy byl hodnocen primární cílový parametr. Ve 24. týdnu byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový parametr (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) ve 24. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou sledovaných parametrech byly zachovány do 48. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu (primární analýza) a 48. týdnu ve studii

MYRROR (kompletní soubor pro analýzu s LOCFA))

• A) LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

• B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka

• C) LS průměr: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA

• D) CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

• E Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95% CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou.

• F) Rozdíl a 95% CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

• Obrázek 5: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné skupiny pro studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu, LOCF)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce / distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plazmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.

Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.

Porucha funkce ledvin

• S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí o malém významu pro klinické použití.

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic, byla systémová expozice volného afliberceptu 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u pacientů.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až

• 1 mg/kg). Hodnota NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg.

Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Sacharóza Chlorid sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

2 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření blistru pokračujte za dodržení aseptických podmínek.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávková 1ml předplněná injekční stříkačka s dlouhým závitem Luer-lock (PFS; plnicí objem: 165 mikrolitrů roztoku) vyrobená z pryskyřice z cyklického olefinového polymeru (COP) s koncovým

krytem z chlorovaného butylkaučuku. Injekční stříkačka je uzavřena pístem z chlorovaného butylkaučuku, který je potažen zesíťovaným silikonem.

Jedno balení obsahuje jednu PFS s nominálním plnicím objemem 165 mikrolitrů roztoku pro intravitreální injekci.

Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka je pouze na jedno použití u jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Neotvírejte sterilní blistr předplněné injekční stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml) pro pacienty.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.

K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce.

Návod k použití předplněné injekční stříkačky: Použití u populace K přípravě předplněné injekční stříkačky; k podání dospělým postupujte podle všech níže uvedených kroků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

• EU/1/25/1961/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 40 mg afliberceptu*.

Jedna injekční lahvička obsahuje 11,12 mg afliberceptu v 0,278 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 0,05 ml obsahujících 2 mg afliberceptu.

*Fúzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského.

Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a izoosmotický.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Vgenfli je indikován u dospělých k léčbě

• neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),

• poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Vgenfli je určen pouze k intravitreální injekci.

Přípravek Vgenfli musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí.

Dávkování Vlhká forma VPMD

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Vgenfli se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1). Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.

Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno.

Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně.

Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.

Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Vgenfli je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Vgenfli se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsou k dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen. Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1).

Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Vgenfli má být ukončeno. Myopická chorioideální neovaskularizace

Doporučená dávka přípravku Vgenfli je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml.

Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nové manifestace onemocnění.

Plán kontrol má určit ošetřující lékař. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a/nebo ledvin

• U afliberceptu nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Dostupné údaje nenaznačují potřebu úpravy dávky afliberceptu u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Starší pacienti Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Vgenfli u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV.

Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, použití sterilních rukavic, sterilní roušky a sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5–4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Jeli to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být dospělí pacienti poučeni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobii, rozmazané vidění). Jedna injekční lahvička může být použita pouze k léčbě jednoho oka. Extrakce více dávek z jedné injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce.

Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem injekční lahvičky je množství, které lze z injekční lahvičky vyjmout, ale nepoužije se celé. Jedna injekční lahvička přípravku Vgenfli obsahuje množství 0,278 ml, ale nepoužije se celé. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6).

Injekce celého objemu injekční lahvičky může mít za následek předávkování. Pro odstranění vzduchových bublin spolu s přebytečným léčivým přípravkem pomalu stlačte píst tak, abyste zarovnali plochý okraj pístu se značkou, která na injekční stříkačce označuje 0,05 ml (tj.odpovídající 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6).

Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni. Aktivní závažný intraokulární zánět.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Dospělí pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo kteroukoli z výše uvedených příhod.

Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován (viz body 4.2 a 6.6). Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Vgenfli, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu.

Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití afliberceptu riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být poučeni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou.

Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností.

Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV

platí také následující:

• Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků.

• Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních).

• Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu afliberceptem s opatrností.

• Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4.

• Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí .

• V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka:

• o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥ 30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku;

• o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze.

• Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu.

• Aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).

• Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

• Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.

Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu 1. typu nebo u diabetických pacientů s HbA1c nad 12 % nebo s proliferativní diabetickou retinopatií. Aflibercept nebyl hodnocen u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se souběžnými chorobami oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra. Také nejsou žádné zkušenosti s léčbou afliberceptem u diabetických pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Při léčbě takových pacientů má lékař zvážit tento nedostatek informací.

• U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi.

Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3).

Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.

Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojené dítě absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy.

Z preventivních důvodů se kojení v období používání afliberceptu nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Injekce s afliberceptem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možného výskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg.

Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí s afliberceptem a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odchlípení sklivce a zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odchlípení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny s léčbou související nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV) nebo v rámci sledování po uvedení léčiva na trh

• • Stavy, o kterých je známo, že souvisí s vlhkou formou VPMD. Pozorované pouze ve studiích u vlhké formy VPMD.
• ** Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.
• *** Během období po uvedení léčiva na trh zahrnovaly případy hypersenzitivity vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí.
• **** Z hlášení po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.

Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.

V klinických studiích s afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO a myopickou CNV

pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami.

Jako u všech terapeutických proteinů existuje u afliberceptu možnost imunogenity. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg.

Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné, má být zahájena odpovídající léčba (viz bod 6.6).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika / antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA05

Přípravek Vgenfli je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.

Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách DG44 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory, a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory, VEGFR-1 a VEGFR-2, nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak

krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

• U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu v dávce 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a

• -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ve skupinách léčených ranibizumabem v dávce 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu v dávce 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V 52. týdnu došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v 52. týdnu byl 68,3 a 69,1 % ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně zachován.

Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu ve 104. týdnu bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých.

Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

• U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

• U pacientů léčených 6 následnými injekcemi afliberceptu v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT). Ve 24. týdnu byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl zachován do konce každé studie, 100. týdne u studie COPERNICUS, 76. týdne u studie GALILEO a 52. týdne u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

• U pacientů léčených afliberceptem, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem 2. typu, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeň DRSS).

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do 52. týdne pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a -66,2 a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. Ve 100. týdnu bylo zachováno snížení -195,8 a

• -191,1 mikrometrů pro skupiny s afliberceptem 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 a 14,3 % v kontrolních skupinách. Ve 100. týdnu byla příslušná procenta 32,6 a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V 52. a 100. týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, byly průměrné změny CRT klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1, 2,2 a -18,8 mikrometrů v 52. týdnu a 2,3, -13,9 a

• -15,5 mikrometrů ve 100. týdnu. Myopická chorioideální neovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

• U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu ve 24. týdnu (-79 mikrometrů u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg a -4 mikrometry u kontrolní skupiny), a která přetrvávala do 48. týdne. Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

• 1. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách (aflibercept 2Q8),
• 2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4),
• 3. aflibercept podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (aflibercept 0,5Q4) a
• 4. ranibizumab podávaný v dávce 0,5 mg každé 4 týdny (ranibizumab 0,5Q4).

Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.

• V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u kterých byl zachován zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v 52. týdnu oproti výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,1 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak zachován v 52. týdnu u 95,6 % pacientů ve skupině afliberceptu 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti v 52. týdnu (primární analýza) a v 96. týdnu; kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2B)

• A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu)
• B) Kompletní soubor pro analýzu (Full Analysis Set – FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v 52. týdnu, což je soubor dle protokolu (PPS)
• C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině s ranibizumabem. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu.
• D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval - CI) vypočtený normálním odhadem
• E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci
• F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad -10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu

Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 96. týdne pro kombinovaná data ze studií VIEW1 a VIEW2

• V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

• V druhém roce studií byla účinnost obecně zachována do posledního hodnocení v 96. týdnu a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace.

ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování.

Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V 16. týdnu byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové parametry účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do 52. týdne.

• V 52. týdnu pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7 % ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v

52. týdnu, byl 32,5 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do 52. týdne mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně zachována až do posledního hodnocení v 96. týdnu včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před 96. týdnem mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2.

Studie ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po prvním roce léčby. Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, jejichž stav na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře vyžadoval léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo dávku častěji alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího lékaře, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA ve 104. týdnu byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, jejichž stav toto nevyžadoval a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % zachovalo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2. Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými z hlediska účinnosti (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí. Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze tehdy, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii

GALILEO, kteří dále dostávali předstírané („sham“) injekce (kontrola kontroly) do 52. týdne. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

• V obou studiích byl primární cílový parametr účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do 52. týdne. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.

Tabulka 3: Parametry účinnosti ve 24., 52. a 76./100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCFC)) ve studiích COPERNICUS a GALILEO

A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii

COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje

SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA

D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během 24. až 52. týdne; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny. F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každé 4 týdny od 52. do

96. týdne; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny podle potřeby. G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině, tak pacienti ve skupině s 2 mg afliberceptu 2 mg afliberceptu podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52. do 68. týdne; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do 76./100. týdne podle léčebné skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO (kompletní soubor pro analýzu)

Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině s afliberceptem a 79,4 % (n = 54) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině s afliberceptem a 85,5 % (n = 47) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány v 76. týdnu s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou.

Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině s afliberceptem a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. Ve 24. týdnu to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly zachovány ve 100. týdnu s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině byli způsobilí k léčbě afliberceptem od 24. týdne.

Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem 181 pacientů bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem v dávce 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně, nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku 12. týdne dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od 24. týdne obdržet záchrannou léčbu afliberceptem v dávce 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíců následovanou léčbou každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem.

Sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti ve 24. týdnu ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12. měsíce.

Ve skupině léčené laserem dostávalo 67 pacientů záchrannou léčbu afliberceptem na počátku 24. týdne (aktivní kontrola / aflibercept v dávce 2 mg), která vedla od 24. do 52. týdne ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti ve 24. a 52. týdnu (kompletní soubor pro analýzu LOCF) ve studii VIBRANT

• A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 minus kontrola laserem
• B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200)
• C) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát.
• D) Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze 4 týdnů na 8 týdnů do týdne 48.
• E) Na počátku 24. týdne mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium způsobilosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.
• F) Nominální p-hodnota

Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do 52. týdne ve studii VIBRANT

Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. Ve 24. týdnu byl tento poměr 80 a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí zachován do 52. týdne. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti způsobilí pro záchrannou léčbu afliberceptem od 24. týdne, se do 52. týdne zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 léčeno afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus 2.typu.

V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 3 režimů dávkování: 1) aflibercept podávaný v dávce 2 mg každých 8 týdnů po 5 úvodních měsíčních injekcích (aflibercept 2Q8),

• 2. aflibercept podávaný v dávce 2 mg každé 4 týdny (aflibercept 2Q4) a
• 3. makulární laserová fotokoagulace (aktivní kontrola). Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, způsobilí k dodatečné léčbě: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept.

V obou studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v 52. týdnu, a obě skupiny afliberceptu, 2Q8 a 2Q4, prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl zachován a přetrvával do 100. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.

Tabulka 5: Parametry účinnosti v 52. a 100. týdnu (kompletní soubor pro analýzu s LOCF)) ve studiích VIVIDDME a VISTADME

• A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu
• B Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu. Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVIDDME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME.
• C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser)
• D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTADME
• E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti

Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od

výchozího stavu do 100. týdne ve studiích VIVIDDME a VISTADME

Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli způsobilí k léčbě pomocí anti-VEGF na druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do 100. týdne; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v 52. týdnu bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2

injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol

• T byla srovnatelná se skupinou s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME. Ve studii Protocol T byl pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních nežádoucích účinků (včetně ATE) byla srovnatelná napříč všemi léčebnými skupinami ve všech studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME nejméně po jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-inferioritu afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických a klinických výsledků) a afliberceptu v dávce 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledováni každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby.

Primární cílový parametr účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmeny ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do 100. týdne byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3, 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E, resp. 2PRN.

Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších.

Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do skupiny léčené buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do skupiny s předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do 24. týdne, kdy byl hodnocen primární cílový parametr. Ve 24. týdnu byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, způsobilí k podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále způsobilí k do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový parametr (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) ve 24. týdnu v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou sledovaných parametrech byly zachovány do 48. týdne.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu (primární analýza) a 48. týdnu ve studii

MYRROR (kompletní soubor pro analýzu s LOCFA))

A) LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – Směrodatná odchylka

C) LS průměr: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od modelu ANCOVA D) CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti E Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95% CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou

skupinou a zemí (označení země) jako fixními účinky a výchozí BCVA jako kovariátou. F) Rozdíl a 95% CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)

Obrázek 5: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné

skupiny pro studii MYRROR (kompletní soubor pro analýzu, LOCF)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Aflibercept se podává přímo do sklivce pro dosažení lokálního účinku v oku. Absorpce / distribuce Aflibercept je po intravitreálním podání pomalu absorbován z oka do krevního oběhu a je převážně pozorován v systémovém oběhu jako neaktivní stabilní komplex s VEGF; avšak pouze „volný aflibercept“ je schopen vázat endogenní VEGF.

Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plazmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plazmě.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreálním podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jako jsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.

Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plazmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.

Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus.

Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.

Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace účinné látky.

Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí o malém významu pro klinické použití.

Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až

• 1 mg/kg). Hodnota NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg.

Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová Sacharóza Chlorid sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

2 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření injekční lahvičky pokračujte za dodržení aseptických podmínek.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Jedno balení obsahuje injekční lahvičku ze skla třídy I s nominálním plnicím objemem 278 mikrolitrů

roztoku pro intravitreální injekci se zátkou z elastomerní pryže a hliníkovým uzávěrem a jehlu 18 G s filtrem. Jedna injekční lahvička poskytuje využitelné množství k dodání jednorázové dávky 50 mikrolitrů obsahujících 2 mg afliberceptu.

Velikost balení: 1 injekční lahvička + 1 jehla s filtrem.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Injekční lahvička je pouze na jedno použití u jednoho oka. Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá

• 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.

Jehla s filtrem: Tupá plnicí jehla (Blunt fill Needle) s filtrem, není určena k injekci do kůže. Tupou plnicí jehlu (Blunt fill Needle) s filtrem nesterilizujte v autoklávu. Jehla s filtrem není pyrogenní. Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. Tupou plnicí jehlu (Blunt fill Needle) s filtrem vyhoďte do schválené sběrné nádoby pro ostrý odpad. Upozornění: Opakované použití jehly s filtrem může vést k infekci nebo k jinému onemocnění/poranění.

K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/25/1961/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Mycenax Biotech Inc. 1F, č.6, a 1,2,3,5F., č.8, a 2F., č.10. Kedung 3rd Road Jhunan Township Miaoli County 35053 Tchaj-wan (R.O.C.) Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží KYMOS S.L. Ronda De Can Fatjó 7b Parc Tecnològic Del Vallès Cerdanyola Del Vallès Barcelona 08290 Španělsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance uvedený v modulu 1.8.1 schválené registrace předtím, než bude léčivý přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude léčivý přípravek na trhu.

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci souhlasil s poskytnutím edukačních materiálů pro přípravek Vgenfli pro použití v EU. Před uvedením přípravku na trh a během životního cyklu přípravku musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) v každém členském státě předložit národnímu kompetentnímu orgánu konečnou verzi edukačního materiálu. MAH musí v každém členském státě, kde je přípravek Vgenfli uveden na trh, zajistit, aby ve všech oftamologických klinikách, kde se předpokládá, že může být přípravek Vgenfli používán, byly k dispozici následující aktualizované materiály, které byly prodiskutovány a schváleny příslušným národním úřadem:

• Informace pro lékaře
• Videozáznam procedury intravitreálního podání
• Piktogram procedury intravitreálního podání
• Soubor informací pro pacienta. Informace pro lékaře mají obsahovat následující nejdůležitější složky:
• Techniky podání intravitreální injekce včetně použití jehly 30 G a úhlu injekce
• Potvrzení, že předplněná injekční stříkačka a injekční lahvička jsou pouze k jednorázovému použití
• Potřeba vytlačit přebytečný objem z předplněné injekční stříkačky před aplikací přípravku Vgenfli, aby se zabránilo předávkování
• Sledování pacienta po podání intravitreální injekce, včetně sledování zrakové ostrosti a zvýšení nitroočního tlaku po injekci
• Hlavní známky a příznaky nežádoucích účinků souvisejících s podáním intravitreální injekce zahrnující endoftalmitidu, nitrooční zánět, zvýšení nitroočního tlaku, trhlinu v pigmentovém epitelu sítnice a kataraktu
• Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci a těhotné ženy nemají používat přípravek Vgenfli.

Soubor informací pro pacienta je zajištěn ve formě informační brožury pro pacienta a její audio verze. Informační brožura pro pacienta obsahuje následující nejdůležitější složky (části):

• Příbalová informace pro pacienta
• Kdo může být léčen přípravkem Vgenfli
• Jak se připravit na léčbu přípravkem Vgenfli
• Jaké jsou kroky, které následují po podání přípravku Vgenfli
• Hlavní známky a příznaky závažných nežádoucích účinků zahrnující endoftalmitidu, nitrooční zánět, zvýšení nitroočního tlaku, trhlinu v pigmentovém epitelu sítnice a kataraktu
• Kdy vyhledat okamžitou pomoc u poskytovatele zdravotní péče
• Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci a těhotné ženy nemají používat přípravek Vgenfli

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce aflibercept

Jedna předplněná stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku (40 mg/ml).

Pomocné látky: trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová, sacharóza, chlorid sodný, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Injekční roztok Jedna předplněná stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku (40 mg/ml). Jednorázová dávka 2 mg/0,05 ml.

Intravitreální podání Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete sterilní blistr v čisté místnosti určené k aplikaci. Přebytečný objem má být před aplikací ze stříkačky vytlačen.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

{logo} Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko

EU/1/25/1961/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok aflibercept

Jedna předplněná stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku (40 mg/ml).

Jedna předplněná stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku (40 mg/ml). Jednorázová dávka 2 mg/0,05 ml.

Intravitreální podání Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete sterilní blistr v čisté místnosti určené k aplikaci. Přebytečný objem má být před aplikací ze stříkačky vytlačen.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

{logo} Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko

• EU/1/25/1961/001

Lot

Vgenfli 40 mg/ml injekce aflibercept Intravitreální podání

EXP

Lot

0,165 ml

Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce aflibercept

Jedna injekční lahvička obsahuje 11,12 mg afliberceptu v 0,278 ml roztoku (40 mg/ml).

Pomocné látky: trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová, sacharóza, chlorid sodný, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 11,12 mg afliberceptu v 0,278 ml roztoku (40 mg/ml). jehla 18 G s filtrem Jednorázová dávka 2 mg/0,05 ml.

Intravitreální podání Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Přebytečný objem má být před aplikací ze stříkačky vytlačen.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin.

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

{logo} Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko

• EU/1/25/1961/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Vgenfli 40 mg/ml injekce aflibercept Intravitreální podání

EXP

Lot

11,12 mg/0,278 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce aflibercept

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vgenfli a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Vgenfli podán
3. Jak Vám bude přípravek Vgenfli podáván
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vgenfli uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Vgenfli a k čemu se používá

Přípravek Vgenfli je roztok, který se podává v injekci do oka u dospělých pro léčbu onemocnění oka označených jako

• neovaskulární (vlhká) forma věkem podmíněné makulární degenerace (vlhká forma VPMD),

• porucha zraku způsobená makulárním edémem v důsledku uzávěru (okluze) sítnicové žíly (okluze větve sítnicové žíly (BRVO) nebo centrální sítnicové žíly (CRVO)),

• porucha zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME),

• porucha zraku v důsledku myopické chorioideální neovaskularizace (myopická CNV). Aflibercept, léčivá látka přípravku Vgenfli, blokuje aktivitu skupiny faktorů, známých jako vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF). Pokud jsou u pacientů s vlhkou formou VPMD a myopickou CNV v nadbytku, podílí se na abnormální tvorbě nových krevních cév v oku. Tyto nové krevní cévy mohou způsobit průsak složek krve do oka a eventuální poškození tkání v oku, které jsou důležité pro zrak.

• U pacientů s CRVO dochází k blokádě hlavní krevní cévy, která odvádí krev ze sítnice. V důsledku toho dochází ke zvýšení hladin VEGF, což způsobuje průsak tekutiny do sítnice, a to zapříčiňuje otok žluté skvrny (makuly, tj. části sítnice zodpovědné za ostré vidění), což se označuje jako makulární otok (edém). Když se vytvoří otok v oblasti makuly, dojde k rozmazání centrálního vidění.

• U pacientů s BRVO je jedna nebo více větví hlavní krevní cévy, která odvádí krev ze sítnice, blokovaná. Hladiny VEGF jsou následkem toho zvýšené, což způsobuje prosakování tekutiny do sítnice, a to zapříčiňuje makulární edém.

Diabetický makulární edém je otok sítnice, který se vyskytuje u pacientů s cukrovkou v důsledku prosakování tekutiny z cév v oblasti žluté skvrny (makuly). Makula je část sítnice, která je zodpovědná za ostré vidění. Když se vytvoří otok v oblasti makuly, dojde k rozmazání centrálního vidění.

Bylo prokázáno, že aflibercept zastavuje v oku růst nových abnormálních cév, které často krvácejí a

uniká z nich tekutina. Vgenfli pomáhá stabilizovat a v mnoha případech zlepšit ztrátu zraku související s vlhkou formou VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Vgenfli podán

Přípravek Vgenfli Vám nebude podán

• Jestliže jste alergický(á) na aflibercept nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Jestliže máte aktivní infekci v oku nebo kolem oka nebo existuje podezření na ni (okulární nebo periokulární infekce).
• Jestliže máte závažný zánět oka (projevuje se jako bolest nebo zarudnutí).

Upozornění a opatření Před podáním přípravku Vgenfli se poraďte se svým lékařem:

• Pokud máte glaukom (zelený zákal).
• Pokud se u Vás v minulosti objevily záblesky světla nebo pohybující se vločky v zorném poli a jestliže jste začali pozorovat náhlé zvýšení velikosti a počtu vloček.
• Pokud u Vás byl proveden nebo je plánován chirurgický výkon na oku během předchozích nebo následujících čtyř týdnů.
• Pokud máte závažnou formu CRVO nebo BRVO (ischemická CRVO nebo BRVO), léčba přípravkem Vgenfli se nedoporučuje.

Dále je důležité, abyste věděl(a), že:

• bezpečnost a účinnost afliberceptu při podávání do obou očí zároveň nebyly hodnoceny a tento způsob použití může vést ke zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků,
• injekce přípravku Vgenfli může u některých pacientů způsobit zvýšení tlaku v oku (nitrooční tlak) během 60 minut od podání injekce. Toto bude lékař po každé injekci sledovat.
• pokud u Vás dojde k rozvoji infekce nebo zánětu uvnitř oka (endoftalmitida) nebo jiných komplikací, objeví se bolest oka nebo zvýšený nepříjemný pocit v oku, zhoršující se zarudnutí oka, rozmazané nebo zhoršené vidění a zvýšená citlivost na světlo. Je důležité, aby byly tyto příznaky diagnostikovány a léčeny co možná nejdříve.
• lékař zkontroluje, zda máte další rizikové faktory, které by mohly zvýšit riziko trhliny nebo odchlípení jedné z vrstev v zadní části oka (odchlípení sítnice nebo její trhlina a odchlípení pigmentového epitelu sítnice nebo trhliny v něm), v takovém případě musí být přípravek Vgenfli podáván s opatrností,
• přípravek Vgenfli nemá být podáván během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě,
• ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a minimálně tři měsíce po poslední injekci přípravku Vgenfli do sklivce používat účinnou antikoncepci.

Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Vgenfli, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci přípravku Vgenfli existuje teoretické riziko takových příhod. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby pacientů s CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo malou (přechodnou) mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat během posledních 6 měsíců. Pokud se Vás jakýkoli z těchto stavů týká, bude přípravek Vgenfli podáván s opatrností.

K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou

• pacientů s DME v důsledku diabetu (cukrovky) 1. typu,
• diabetiků s velmi vysokými průměrnými hladinami krevního cukru (tj. hladinami HbA1c nad 12 %),
• diabetiků s onemocněním oka způsobeným cukrovkou, které se označuje jako proliferativní diabetická retinopatie.

K dispozici nejsou žádné zkušenosti s léčbou

• pacientů s akutními infekcemi,
• pacientů s dalšími onemocněními oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra,
• diabetiků s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem,
• pacientů jiné než asijské rasy s myopickou CNV,
• pacientů dříve léčených pro myopickou CNV,
• pacientů s poškozením mimo centrální část makuly (extrafoveolární léze) v důsledku myopické CNV.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, zváží Váš lékař tento nedostatek informací během léčby přípravkem Vgenfli.

Děti a dospívající Použití afliberceptu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebylo hodnoceno.

Další léčivé přípravky a přípravek Vgenfli Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení

• Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a ještě minimálně tři měsíce po poslední injekci přípravku Vgenfli do sklivce používat účinnou antikoncepci.
• Nejsou žádné zkušenosti s použitím afliberceptu u těhotných žen. Přípravek Vgenfli nemá být podáván během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě. Pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem před léčbou přípravkem Vgenfli.
• Malé množství přípravku Vgenfli může přecházet do mateřského mléka. Účinky na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy. Přípravek Vgenfli se nedoporučuje v období kojení. Pokud kojíte, poraďte se s lékařem před léčbou přípravkem Vgenfli.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po aplikaci injekce přípravku Vgenfli se u Vás mohou dočasně objevit poruchy zraku. Neřiďte vozidla a neobsluhujte stroje, dokud tyto poruchy přetrvávají.

Důležité informace o některých složkách přípravku Vgenfli Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
• 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékáře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak Vám bude přípravek Vgenfli podáván

Lékař se zkušeností s aplikací injekcí do oka Vám bude podávat přípravek Vgenfli do oka za aseptických (čistých a sterilních) podmínek.

Doporučená dávka přípravku je 2 mg afliberceptu (0,05 ml). Přípravek Vgenfli se podává jako injekce do oka (injekce do sklivce).

Před aplikací injekce lékař použije dezinfekční prostředek k důkladnému očištění oka, aby zabránil infekci. Lékař Vám také podá lokální anestetikum ke snížení nebo zabránění bolesti, kterou můžete pociťovat během podávání injekce.

Vlhká forma VPMD Pacientům s vlhkou formou VPMD bude podána jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách, následně se podá další injekce za další dva měsíce.

Lékař rozhodne, zda léčebný interval mezi injekcemi zůstane každé dva měsíce nebo bude postupně

prodloužen ve 2týdenních nebo 4týdenních intervalech, pokud bude Váš stav stabilní. Pokud se Váš stav zhorší, interval mezi injekcemi může být zkrácen. Jestliže nebudete mít potíže nebo Vám lékař nedá jiné pokyny, není třeba, abyste lékaře mezi podáním injekcí navštěvovali. Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Lékař stanoví léčebný plán, který pro Vás bude nejvhodnější. Léčbu zahájíte sérií injekcí přípravku Vgenfli podávaných jednou měsíčně. Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Lékař může léčbu přípravkem Vgenfli ukončit, pokud pokračující léčba pro Vás nemá přínos. Léčba bude pokračovat injekcemi podávanými jednou měsíčně, dokud nebude Váš stav stabilní. Mohou být zapotřebí tři nebo více injekcí aplikovaných jednou měsíčně. Lékař bude sledovat Vaši odpověď na léčbu a může pokračovat v léčbě postupným prodlužováním intervalu mezi injekcemi, dokud nebude dosažen stabilní stav. Pokud se Váš stav během léčby s prodlouženým léčebným intervalem začne zhoršovat, lékař odpovídajícím způsobem intervaly zkrátí. Na základě odpovědi na léčbu lékař rozhodne o plánu následných vyšetření a následné léčbě. Diabetický makulární edém (DME) Pacienti s DME budou léčeni jednou injekcí měsíčně po dobu prvních pěti po sobě jdoucích dávek a poté s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce.

Léčebný interval může být udržován na základě vyšetření lékařem každé dva měsíce nebo přizpůsoben zdravotnímu stavu. Lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření.

Lékař může rozhodnout léčbu přípravkem Vgenfli ukončit, pokud bude zjištěno, že pokračující léčba pro Vás nemá přínos.

Myopická CNV Pacienti s myopickou CNV budou léčeni jednorázovou injekcí. Další injekce dostanete pouze v případě, že vyšetření provedená lékařem zjistí, že se Váš stav nezlepšil.

Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Pokud onemocnění vymizí a pak se vrátí, lékař může znovu zahájit léčbu. Lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření. Podrobný návod k použití je uveden na konci příbalové informace v části „Jak připravit a podávat přípravek Vgenfli“. Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Vgenfli Domluvte si novou schůzku pro vyšetření a podání injekce. Ukončení léčby přípravkem Vgenfli Před ukončením léčby se poraďte s lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Mohou se potenciálně objevit alergické reakce (hypersenzitivita). Tyto reakce mohou být závažné a může být nutné, abyste ihned kontaktoval(a) lékaře.

Při podávání přípravku Vgenfli se mohou objevit některé nežádoucí účinky postihující oči, které jsou důsledkem injekčního podání. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a zahrnují slepotu, těžkou infekci nebo zánět uvnitř oka (endoftalmitida), odchlípení, trhlinu nebo krvácení vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka (odchlípení nebo trhlina sítnice), zakalení čočky (katarakta), krvácení v oku (krvácení do sklivce), odchlípení gelovité hmoty uvnitř oka od sítnice (odchlípení sklivce) a zvýšení tlaku uvnitř oka, viz bod 2. Tyto závažné nežádoucí účinky postihující oči se vyskytly u méně než 1 z každých 1900 injekcí v klinických studiích.

Jestliže u Vás dojde po podání injekce k náhlému zhoršení zraku nebo k zhoršení bolesti a k zarudnutí oka, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Seznam hlášených nežádoucích účinků Dále je uveden seznam nežádoucích účinků hlášených jako pravděpodobně související s injekčním podáním nebo s léčivým přípravkem samotným. Prosím, nebuďte znepokojen(a), žádné z nich se u Vás nemusí objevit. Vždy se poraďte se svým lékařem, pokud budete mít podezření na jakékoli nežádoucí účinky.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):

• zhoršení zraku
• krvácení do zadní části oka (krvácení do sítnice)
• překrvení oka způsobené krvácením z drobných cév ve vnějších vrstvách oka
• bolest oka Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
• odchlípení nebo trhlina jedné z vrstev v zadní části oka mající za následek záblesky světla s vločkami v zorném poli, což může někdy vést ke ztrátě zraku (trhlina/odchlípení v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení/trhlina sítnice)

o *Stavy, o kterých je známo, že souvisí s VPMD; pozorované pouze u pacientů s vlhkou formou VPMD.

• degenerace sítnice mající za následek poruchu zraku
• krvácení v oku (krvácení do sklivce)
• určité formy zakalení čočky (katarakta)
• poškození povrchové vrstvy oční bulvy (rohovky)
• zvýšení nitroočního tlaku
• pohybující se skvrny v zorném poli (vločky)
• odchlípení gelovité hmoty uvnitř oka od sítnice (odchlípení sklivce, mající za následek záblesky světla s vločkami)
• pocit cizího tělesa v oku
• zvýšená tvorba slz
• otok očního víčka
• krvácení v místě vpichu injekce
• zarudnutí oka Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
• alergické reakce (přecitlivělost)** o ** Byly hlášeny alergické reakce, jako jsou vyrážka, svědění, kopřivka a několik

případů závažných alergických (anafylaktických/anafylaktoidních) reakcí.

• těžký zánět nebo infekce uvnitř oka (endoftalmitida)
• zánět duhovky nebo jiných částí oka (iritida, uveitida, iridocyklitida, rozptyl světla v

přední oční komoře pozorovaný při vyšetření oka)

• abnormální pocity v oku

• podráždění očního víčka

• otok přední vrstvy oční bulvy (rohovky) Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob):

• slepota

• zakalení čočky následkem poranění (traumatická katarakta)

• zánět gelovité hmoty uvnitř oka

• hnis v oku Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• zánět bílé části oka spojený se zarudnutím a bolestí (skleritida).

• V klinických studiích byl u pacientů s vlhkou formou VPMD, kteří užívali přípravky na ředění krve, zaznamenán zvýšený výskyt krvácení z malých krevních cév ve vnějších vrstvách oka (krvácení do spojivek). Tento zvýšený výskyt byl srovnatelný mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.

Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Vgenfli, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci afliberceptu existuje teoretické riziko takových příhod.

Jako u jiných terapeutických proteinů existuje možnost imunitní reakce (tvorba protilátek) u afliberceptu.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Vgenfli uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP. Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
• Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod ani do domovního odpadu. Zeptejte se lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vgenfli obsahuje

• Léčivou látkou je: aflibercept. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6,6 mg afliberceptu v 0,165 ml roztoku. To poskytuje využitelné množství pro podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující 2 mg afliberceptu.
• Dalšími složkami jsou: trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová, sacharóza, chlorid

sodný, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci. Více informací naleznete v bodu 2 ,,Přípravek Vgenfli obsahuje“. Jak přípravek Vgenfli vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Vgenfli je injekční roztok (injekce) v předplněné injekční stříkačce. Roztok je bezbarvý až světle žlutý.

Jednodávková 1ml předplněná injekční stříkačka s dlouhým závitem Luer-lock (PFS, plnicí objem: 165 mikrolitrů roztoku) vyrobená z pryskyřice z cyklického olefinovéhopolymeru (COP) s koncovým krytem z chlorovaného butylkaučuku. Injekční stříkačka je uzavřena pístem z chlorovaného butylkaučuku, který je potažen zesíťovaným silikonem.

Jedno balení obsahuje jednu PFS s nominálním plnicím objemem 165 mikrolitrů roztoku pro intravitreální injekci.

Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka. Držitel rozhodnutí o registraci Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko Výrobce KYMOS S.L. Ronda De Can Fatjó 7b Parc Tecnològic Del Vallès Cerdanyola Del Vallès Barcelona 08290 Španělsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België / Belgique / Belgie Mdbiologics LTD Ireland Tél/Tel: +44 77 535 797 82

България Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Teл.: +48 22 364 61 01

Česká republika Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizační složka

Tel: +420 272 656 940

Danmark Mdbiologics LTD Ireland Tlf.: +44 77 535 797 82

Deutschland Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Lietuva POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Luxembourg / Luxemburg Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tél/Tel: +48 22 364 61 01

Magyarország Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Malta Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Nederland Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Eesti POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Norge Mdbiologics LTD Ireland Tlf: +44 77 535 797 82

Ελλάδα Mdbiologics LTD Ireland

Österreich Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Τηλ: +44 77 535 797 82

España Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Polska Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

France

Portugal Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Fresenius Kabi France Tel: +33 1 41 14 26 00

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Hrvatska Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

România Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Tel: +48 22 364 61 01

Ireland Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Slovenija Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Ísland Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Sími: +48 22 364 61 01

Slovenská republika Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizační složka Tel: +420 272 656 940

Italia Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel.: +48 22 364 61 01

Suomi/Finland Mdbiologics LTD Ireland Puh/Tel: +44 77 535 797 82

Κύπρος Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

Sverige Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Τηλ: + 48 22 364 61 01

Latvija POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Jak připravit a podávat přípravek Vgenfli Předplněná injekční stříkačka má být použita pouze k léčbě jednoho oka. Neotvírejte sterilní blistr předplněné injekční stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci.

Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý

přípravek zlikvidujte. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření blistru pokračujte za dodržení aseptických podmínek. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. Návod k použití předplněné injekční stříkačky:

Příbalová informace: informace pro pacienta Vgenfli 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce aflibercept

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vgenfli a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Vgenfli podán

3. Jak Vám bude přípravek Vgenfli podáván

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Vgenfli uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Vgenfli a k čemu se používá

Přípravek Vgenfli je roztok, který se podává v injekci do oka u dospělých pro léčbu onemocnění oka označených jako

• neovaskulární (vlhká) forma věkem podmíněné makulární degenerace (vlhká forma VPMD),
• porucha zraku způsobená makulárním edémem v důsledku uzávěru (okluze) sítnicové žíly (okluze větve sítnicové žíly (BRVO) nebo centrální sítnicové žíly (CRVO)),
• porucha zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME),
• porucha zraku v důsledku myopické chorioideální neovaskularizace (myopická CNV).

Aflibercept, léčivá látka přípravku Vgenfli, blokuje aktivitu skupiny faktorů, známých jako vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF).

Pokud jsou u pacientů s vlhkou formou VPMD a myopickou CNV v nadbytku, podílí se na abnormální tvorbě nových krevních cév v oku. Tyto nové krevní cévy mohou způsobit průsak složek krve do oka a eventuální poškození tkání v oku, které jsou důležité pro zrak.

U pacientů s CRVO dochází k blokádě hlavní krevní cévy, která odvádí krev ze sítnice. V důsledku toho dochází ke zvýšení hladin VEGF, což způsobuje průsak tekutiny do sítnice, a to zapříčiňuje otok žluté skvrny (makuly, tj. části sítnice zodpovědné za ostré vidění), což se označuje jako makulární otok (edém). Když se vytvoří otok v oblasti makuly, dojde k rozmazání centrálního vidění.

• U pacientů s BRVO je jedna nebo více větví hlavní krevní cévy, která odvádí krev ze sítnice, blokovaná. Hladiny VEGF jsou následkem toho zvýšené, což způsobuje prosakování tekutiny do sítnice, a to zapříčiňuje makulární edém.

Diabetický makulární edém je otok sítnice, který se vyskytuje u pacientů s cukrovkou v důsledku prosakování tekutiny z cév v oblasti žluté skvrny (makuly). Makula je část sítnice, která je zodpovědná za ostré vidění. Když se vytvoří otok v oblasti makuly, dojde k rozmazání centrálního vidění.

Bylo prokázáno, že aflibercept zastavuje v oku růst nových abnormálních cév, které často krvácejí a uniká z nich tekutina. Vgenfli pomáhá stabilizovat a v mnoha případech zlepšit ztrátu zraku související s vlhkou formou VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Vgenfli podán

Přípravek Vgenfli Vám nebude podán

• Jestliže jste alergický(á) na aflibercept nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Jestliže máte aktivní infekci v oku nebo kolem oka nebo existuje podezření na ni (okulární nebo periokulární infekce).
• Jestliže máte závažný zánět oka (projevuje se jako bolest nebo zarudnutí). Upozornění a opatření Před podáním přípravku Vgenfli se poraďte se svým lékařem:
• Pokud máte glaukom (zelený zákal).
• Pokud se u Vás v minulosti objevily záblesky světla nebo pohybující se vločky v zorném poli a jestliže jste začali pozorovat náhlé zvýšení velikosti a počtu vloček.
• Pokud u Vás byl proveden nebo je plánován chirurgický výkon na oku během předchozích nebo následujících čtyř týdnů.
• Pokud máte závažnou formu CRVO nebo BRVO (ischemická CRVO nebo BRVO), léčba přípravkem Vgenfli se nedoporučuje.

Dále je důležité, abyste věděl(a), že:

• bezpečnost a účinnost afliberceptu při podávání do obou očí zároveň nebyly hodnoceny a tento způsob použití může vést ke zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků,
• injekce přípravku Vgenfli může u některých pacientů způsobit zvýšení tlaku v oku (nitrooční tlak) během 60 minut od podání injekce. Toto bude lékař po každé injekci sledovat.
• pokud u Vás dojde k rozvoji infekce nebo zánětu uvnitř oka (endoftalmitida) nebo jiných komplikací, objeví se bolest oka nebo zvýšený nepříjemný pocit v oku, zhoršující se zarudnutí oka, rozmazané nebo zhoršené vidění a zvýšená citlivost na světlo. Je důležité, aby byly tyto příznaky diagnostikovány a léčeny co možná nejdříve.
• lékař zkontroluje, zda máte další rizikové faktory, které by mohly zvýšit riziko trhliny nebo odchlípení jedné z vrstev v zadní části oka (odchlípení sítnice nebo její trhlina a odchlípení pigmentového epitelu sítnice nebo trhliny v něm), v takovém případě musí být přípravek Vgenfli podáván s opatrností,
• přípravek Vgenfli nemá být podáván během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě,
• ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a minimálně tři měsíce po poslední injekci přípravku Vgenfli do sklivce používat účinnou antikoncepci.

Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Vgenfli, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci přípravku Vgenfli existuje teoretické riziko takových příhod. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby pacientů s CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo malou (přechodnou) mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat během posledních 6 měsíců. Pokud se Vás jakýkoli z těchto stavů týká, bude přípravek Vgenfli podáván s opatrností.

K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou

• pacientů s DME v důsledku diabetu (cukrovky) 1. typu,

• diabetiků s velmi vysokými průměrnými hladinami krevního cukru (tj. hladinami HbA1c nad

• 12 %),

• diabetiků s onemocněním oka způsobeným cukrovkou, které se označuje jako proliferativní diabetická retinopatie.

K dispozici nejsou žádné zkušenosti s léčbou

• pacientů s akutními infekcemi,
• pacientů s dalšími onemocněními oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra,
• diabetiků s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem,
• pacientů jiné než asijské rasy s myopickou CNV,
• pacientů dříve léčených pro myopickou CNV,
• pacientů s poškozením mimo centrální část makuly (extrafoveolární léze) v důsledku myopické CNV.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, zváží Váš lékař tento nedostatek informací během léčby přípravkem Vgenfli.

Děti a dospívající

Použití afliberceptu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebylo hodnoceno, protože vlhká forma VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopická CNV se vyskytuje hlavně u dospělých. Proto není jeho použití u této věkové skupiny relevantní.

Další léčivé přípravky a přípravek Vgenfli Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení

• Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a ještě minimálně tři měsíce po poslední injekci přípravku Vgenfli do sklivce používat účinnou antikoncepci.
• Nejsou žádné zkušenosti s použitím afliberceptu u těhotných žen. Přípravek Vgenfli nemá být podáván během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě. Pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem před léčbou přípravkem Vgenfli.
• Malé množství přípravku Vgenfli může přecházet do mateřského mléka. Účinky na kojeného novorozence / malé dítě nejsou známy. Přípravek Vgenfli se nedoporučuje v období kojení. Pokud kojíte, poraďte se s lékařem před léčbou přípravkem Vgenfli.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po aplikaci injekce přípravku Vgenfli se u Vás mohou dočasně objevit poruchy zraku. Neřiďte vozidla a neobsluhujte stroje, dokud tyto poruchy přetrvávají.

Důležité informace o některých složkách přípravku Vgenfli Tento léčivý přípravek obsahuje:

• méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“
• 0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékáře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak Vám bude přípravek Vgenfli podáván

Lékař se zkušeností s aplikací injekcí do oka Vám bude podávat přípravek Vgenfli do oka za aseptických (čistých a sterilních) podmínek.

Doporučená dávka přípravku je 2 mg afliberceptu (0,05 ml). Přípravek Vgenfli se podává jako injekce do oka (injekce do sklivce).

Před aplikací injekce lékař použije dezinfekční prostředek k důkladnému očištění oka, aby zabránil infekci. Lékař Vám také podá lokální anestetikum ke snížení nebo zabránění bolesti, kterou můžete pociťovat během podávání injekce.

Vlhká forma VPMD

Pacientům s vlhkou formou VPMD bude podána jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách, následně se podá další injekce za další dva měsíce.

Lékař rozhodne, zda léčebný interval mezi injekcemi zůstane každé dva měsíce nebo bude postupně prodloužen ve 2týdenních nebo 4týdenních intervalech, pokud bude Váš stav stabilní.

Pokud se Váš stav zhorší, interval mezi injekcemi může být zkrácen. Jestliže nebudete mít potíže nebo Vám lékař nedá jiné pokyny, není třeba, abyste lékaře mezi podáním injekcí navštěvovali. Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)

Lékař stanoví léčebný plán, který pro Vás bude nejvhodnější. Léčbu zahájíte sérií injekcí přípravku Vgenfli podávaných jednou měsíčně.

Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Lékař může léčbu přípravkem Vgenfli ukončit, pokud pokračující léčba pro Vás nemá přínos. Léčba bude pokračovat injekcemi podávanými jednou měsíčně, dokud nebude Váš stav stabilní. Mohou být zapotřebí tři nebo více injekcí aplikovaných jednou měsíčně. Lékař bude sledovat Vaši odpověď na léčbu a může pokračovat v léčbě postupným prodlužováním intervalu mezi injekcemi, dokud nebude dosažen stabilní stav. Pokud se Váš stav během léčby s prodlouženým léčebným intervalem začne zhoršovat, lékař odpovídajícím způsobem intervaly zkrátí. Na základě odpovědi na léčbu lékař rozhodne o plánu následných vyšetření a následné léčbě. Diabetický makulární edém (DME)

Pacienti s DME budou léčeni jednou injekcí měsíčně po dobu prvních pěti po sobě jdoucích dávek a poté s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce.

Léčebný interval může být udržován na základě vyšetření lékařem každé dva měsíce nebo přizpůsoben zdravotnímu stavu. Lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření.

Lékař může rozhodnout léčbu přípravkem Vgenfli ukončit, pokud bude zjištěno, že pokračující léčba pro Vás nemá přínos.

Myopická CNV

Pacienti s myopickou CNV budou léčeni jednorázovou injekcí. Další injekce dostanete pouze v případě, že vyšetření provedená lékařem zjistí, že se Váš stav nezlepšil.

Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Pokud onemocnění vymizí a pak se vrátí, lékař může znovu zahájit léčbu. Lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření.

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Vgenfli Domluvte si novou schůzku pro vyšetření a podání injekce.

Ukončení léčby přípravkem Vgenfli Před ukončením léčby se poraďte s lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Mohou se potenciálně objevit alergické reakce (hypersenzitivita). Tyto reakce mohou být závažné a může být nutné, abyste ihned kontaktoval(a) lékaře.

Při podávání přípravku Vgenfli se mohou objevit některé nežádoucí účinky postihující oči, které jsou důsledkem injekčního podání. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a zahrnují slepotu, těžkou infekci nebo zánět uvnitř oka (endoftalmitida), odchlípení, trhlinu nebo krvácení vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka (odchlípení nebo trhlina sítnice), zakalení čočky (katarakta), krvácení v oku (krvácení do sklivce), odchlípení gelovité hmoty uvnitř oka od sítnice (odchlípení sklivce) a zvýšení tlaku uvnitř oka, viz bod 2. Tyto závažné nežádoucí účinky postihující oči se vyskytly u méně než 1 z každých 1900 injekcí v klinických studiích.

Jestliže u Vás dojde po podání injekce k náhlému zhoršení zraku nebo k zhoršení bolesti a k zarudnutí oka, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Seznam hlášených nežádoucích účinků Dále je uveden seznam nežádoucích účinků hlášených jako pravděpodobně související s injekčním podáním nebo s léčivým přípravkem samotným. Prosím, nebuďte znepokojen(a), žádné z nich se u Vás nemusí objevit. Vždy se poraďte se svým lékařem, pokud budete mít podezření na jakékoli nežádoucí účinky.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):

• zhoršení zraku
• krvácení do zadní části oka (krvácení do sítnice)
• překrvení oka způsobené krvácením z drobných cév ve vnějších vrstvách oka
• bolest oka Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
• odchlípení nebo trhlina jedné z vrstev v zadní části oka mající za následek záblesky světla s vločkami v zorném poli, což může někdy vést ke ztrátě zraku (trhlina/odchlípení v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení/trhlina sítnice)
• degenerace sítnice (mající za následek poruchu zraku)
• krvácení v oku (krvácení do sklivce)
• určité formy zakalení čočky (katarakta)
• poškození povrchové vrstvy oční bulvy (rohovky)
• zvýšení nitroočního tlaku
• pohybující se skvrny v zorném poli (vločky)
• odchlípení gelovité hmoty uvnitř oka od sítnice (odchlípení sklivce, mající za následek záblesky světla s vločkami)
• pocit cizího tělesa v oku
• zvýšená tvorba slz
• otok očního víčka
• krvácení v místě vpichu injekce
• zarudnutí oka

• Stavy, o kterých je známo, že souvisí s VPMD; pozorované pouze u pacientů s vlhkou formou VPMD.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• alergické reakce (přecitlivělost)**
• těžký zánět nebo infekce uvnitř oka (endoftalmitida)
• zánět duhovky nebo jiných částí oka (iritida, uveitida, iridocyklitida, rozptyl světla v přední oční komoře pozorovaný při vyšetření oka)
• abnormální pocity v oku
• podráždění očního víčka
• otok přední vrstvy oční bulvy (rohovky)

** Byly hlášeny alergické reakce, jako jsou vyrážka, svědění, kopřivka a několik případů závažných alergických (anafylaktických/anafylaktoidních) reakcí.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob):

• slepota

• zakalení čočky následkem poranění (traumatická katarakta)

• zánět gelovité hmoty uvnitř oka

• hnis v oku Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• zánět bílé části oka spojený se zarudnutím a bolestí (skleritida).

• V klinických studiích byl u pacientů s vlhkou formou VPMD, kteří užívali přípravky na ředění krve, zaznamenán zvýšený výskyt krvácení z malých krevních cév ve vnějších vrstvách oka (krvácení do spojivek). Tento zvýšený výskyt byl srovnatelný mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.

Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Vgenfli, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci afliberceptu existuje teoretické riziko takových příhod.

Jako u jiných terapeutických proteinů existuje možnost imunitní reakce (tvorba protilátek) u afliberceptu.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Vgenfli uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP. Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
• Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod ani do domovního odpadu. Zeptejte se lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vgenfli obsahuje

• Léčivou látkou je: aflibercept. Jedno balení obsahuje injekční lahvičku ze skla typu I s nominálním plnicím objemem 0,278 ml roztoku pro intravitreální injekci se zátkou z elastomerní pryže a hliníkovým uzávěrem a filtrační jehlu 18 G. Jedna injekční lahvička poskytuje využitelné množství k dodání jednorázové dávky 50 mikrolitrů obsahujících 2 mg afliberceptu.
• Dalšími složkami jsou: trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová, sacharóza, chlorid sodný, polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci.

Více informací naleznete v bodu 2 ,,Přípravek Vgenfli obsahuje“. Jak přípravek Vgenfli vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Vgenfli je injekční roztok (injekce) v injekční lahvičce. Roztok je bezbarvý až světle žlutý. Velikost balení: 1 injekční lahvička + 1 jehla s filtrem. Držitel rozhodnutí o registraci Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański Polsko Výrobce KYMOS S.L. Ronda De Can Fatjó 7b Parc Tecnològic Del Vallès Cerdanyola Del Vallès Barcelona 08290 Španělsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België / Belgique / Belgie Mdbiologics LTD Ireland Tél/Tel: +44 77 535 797 82

България Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Teл.: +48 22 364 61 01

Česká republika Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizační složka

Tel: +420 272 656 940

Danmark Mdbiologics LTD Ireland Tlf.: +44 77 535 797 82

Deutschland Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Lietuva POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Luxembourg / Luxemburg Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tél/Tel: +48 22 364 61 01

Magyarország Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Malta Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Nederland Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Eesti POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Norge Mdbiologics LTD Ireland Tlf: +44 77 535 797 82

Ελλάδα Mdbiologics LTD Ireland

Österreich Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Τηλ: +44 77 535 797 82

España Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Polska Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

France

Portugal Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Fresenius Kabi France Tel: +33 1 41 14 26 00

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Hrvatska Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

România Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Tel: +48 22 364 61 01

Ireland Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Slovenija Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel: +48 22 364 61 01

Ísland Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Sími: +48 22 364 61 01

Slovenská republika Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizační složka Tel: +420 272 656 940

Italia Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Tel.: +48 22 364 61 01

Suomi/Finland Mdbiologics LTD Ireland Puh/Tel: +44 77 535 797 82

Κύπρος Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.

Sverige Mdbiologics LTD Ireland Tel: +44 77 535 797 82

Τηλ: + 48 22 364 61 01

Latvija POLPHARMA S.A. atstovybė Tel: +370 37 325131

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Injekční lahvička může být použita pouze k léčbě jednoho oka.

Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně není změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý

přípravek zlikvidujte. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření injekční lahvičky pokračujte za dodržení aseptických podmínek. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. Návod k použití injekční lahvičky: