PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍVosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 111 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum 50 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 55 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta.Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Béžové potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 10 mm x 20 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „3“ na druhé straně.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety Béžové oválné potahované tablety o velikosti 8 mm x 15 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „SVV“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vosevi je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (HCV) u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Vosevi má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s HCV infekcí.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Vosevi u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg/100 mg nebo dvě tablety o síle 200 mg/50 mg/50 mg užívané perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Doporučené doby trvání léčby platné pro všechny genotypy HCV jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené doby trvání léčby přípravkem Vosevi pro všechny genotypy HCV upacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg

DAA: přímo působící antivirotikum

• V klinických studiích byli pacienti, kteří již byli léčeni DAA, vystaveni kombinaci režimů obsahujících některé z následujících přípravků: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (podávaný se sofosbuvirem a velpatasvirem po dobu méně než 12 týdnů)

Vynechaná dávka V případě vynechání dávky přípravku Vosevi je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu (tablety) co nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku přípravku Vosevi v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou dávku přípravku Vosevi.

Pacienti mají být poučeni, že pokud dojde do 4 hodin po užití dávky k zvracení, mají užít další dávku přípravku Vosevi. Pokud k zvracení dojde za více než 4 hodiny po užití dávky, není potřeba žádná další dávka přípravku Vosevi (viz bod 5.1).

Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování přípravku Vosevi.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu jsou údaje o bezpečnosti omezené. Přípravek Vosevi nebyl zkoumán u pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu. Přípravek Vosevi lze použít u těchto pacientů bez úpravy dávky pouze, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou

nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) (viz

• bod 5.2). Pediatrická populace

• Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi u dětí ve věku méně než 12 let s tělesnou hmotností menší než 30 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, aby tabletu (tablety) polykali celé s jídlem (viz bod 5.2). Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety žvýkat ani drtit.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP) (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifampicinem, rifabutinem a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Současné užívání s rosuvastatinem nebo dabigatran-etexilátem (viz bod 4.5). Současné užívání s léčivými přípravky, které obsahují ethinylestradiol, jako je kombinovaná perorální antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužky nebo transdermální náplasti (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Vosevi používán pouze tehdy, jestliže jiná dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je současné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili léčbu přípravkem Vosevi.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Současná infekce HCV/HBV Nejsou dostupné žádné údaje o užívání přípravku Vosevi u pacientů se současnou infekcí HCV / virem hepatitidy B (HBV). V průběhu nebo po ukončení léčby DAA byly hlášeny případy reaktivace HBV, některé z nich fatální. Před zahájením léčby má být u všech pacientů proveden screening HBV.

Pacienti současně infikovaní HCV/HBV jsou ohroženi reaktivací HBV, a proto mají být sledováni a ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) a ESRD vyžadujícím hemodialýzu jsou údaje o bezpečnosti omezené. Přípravek Vosevi lze u těchto pacientů použít bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle CPT) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle CPT) (viz bod 5.2). Pacienti po transplantaci jater

• Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly hodnoceny. Léčba přípravkem Vosevi může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a rizik pro každého pacienta a má být v souladu s doporučeným dávkováním (viz bod 4.2). Užívání se středně silnými induktory P-gp a středně silnými induktory CYP

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP (např. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentin), mohou snižovat koncentraci sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz

• bod 4.5). Užívání se silnými inhibitory OATP1B

Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory OATP1B (např. cyklosporin), mohou významně zvyšovat plazmatické koncentrace voxilapreviru na hladiny, jejichž bezpečnost nebyla stanovena. Současné podávání silných inhibitorů OATP1B s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru, jestliže je užíván společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek k optimalizaci farmakokinetiky (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při užívání kombinace přípravku Vosevi a přípravku k optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Vosevi spolu s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/ tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem proteázy HIV (např. darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Vosevi současně s elvitegravirem/ kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/ tenofovir-disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Použití u pacientů s diabetem mellitem

• U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV DAA dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba DAA, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou léčbu. O zahájení léčby DAA je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu. Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, mohou se při užívání přípravku Vosevi vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Farmakokinetické interakce Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Vosevi

Velpatasvir a voxilaprevir jsou inhibitory lékových transportérů P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), polypeptidové transportéry organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Vosevi s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit expozici takových léčivých přípravků. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty těchto transportérů a jejichž plazmatické hladiny jsou spojeny se závažnými příhodami, jsou kontraindikovány (viz tabulka 2). Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) a rosuvastatin (substrát OATP1B a BCRP) jsou kontraindikovány (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Možnost ovlivnění přípravku Vosevi jinými léčivými přípravky

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty transportérů OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Léčivé přípravky, které mohou snížit expozici přípravku Vosevi v plazmě Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovaná), mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru, což vede ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP (např. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentin), mohou snižovat koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit expozici přípravku Vosevi v plazmě Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru nebo voxilapreviru. Užívání silných inhibitorů OATP1B (např. cyklosporin) s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2). Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Vosevi zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP a CYP se nepředpokládají. Přípravek Vosevi může být současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP a CYP.

Farmakodynamické interakce Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce mohou během léčby přípravkem Vosevi změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry

Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry (např. imunosupresivní látky, jako jsou inhibitory kalcineurinu), může být ovlivněna změnami funkce jater během léčby přímo působícími antivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Pacienti užívající léčivé přípravky, které obsahují ethinylestradiol

Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol může zvyšovat hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

• Tabulka 2 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (kde průměrná hodonota s 90 % intervalem spolehlivosti [CI] získaná metodou nejmenších čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem definované hodnotě). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených se sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, jeho složkami (sofosbuvir, velpatasvir a/nebo voxilaprevir) nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u přípravku Vosevi. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

• a. Průměrná hodnota (90% CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.

• b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

• c. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, dolní hranice 70 %.

• d. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

• e. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.

• f. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.

• g. Podáváno jako efavirenz, emtricitabin a tenofovir--disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek.

• h. Podáváno jako sofosbuvir, velpatasvir – fixní kombinace dávek.

• i. Podáváno jako emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.

• j. Podáváno jako emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek

• k. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.

• l. Podáváno jako elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru nebo přípravku Vosevi těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.

Sofosbuvir Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz

• bod 5.3).

Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).

Velpatasvir Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou (viz bod 5.3).

Voxilaprevir Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz

• bod 5.3). Podávání přípravku Vosevi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity, velpatasvir nebo voxilaprevir vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka. Při podávání kojícím potkaním samicím byl voxilaprevir zjištěn v plazmě kojených mláďat.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Vosevi se proto během kojení nemá podávat.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Vosevi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru na fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Vosevi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti

• V klinických studiích fáze 2 a 3 byl podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, 0,1 % u pacientů, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů. Žádní pacienti, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem v pivotních

klinických studiích fáze 2 a 3 po dobu 12 týdnů, neukončili léčbu předčasně v důsledku nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Vosevi vychází z bezpečnostních údajů získaných v rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Vosevi

a. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Srdeční arytmie Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5). Poruchy kůže Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom Laboratorní abnormality Celkový bilirubin

• V klinických studiích fáze 3 bylo u 4 % pacientů bez cirhózy a 10 % pacientů s kompenzovanou cirhózou pozorováno zvýšení hladiny celkového bilirubinu o méně než nebo rovno 1,5násobku horního limitu normálu v důsledku inhibice OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirem. Po skončení léčby přípravkem Vosevi se hladiny celkového bilirubinu snížily.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Bezpečnost sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla zkoumána u 154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu (studie 4062 a studie 4063). V tomto uspořádání je expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený. Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších vychází z údajů od 21 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1, 2, 3 nebo 4 (bez cirhózy) a dříve neléčených DAA, kteří byli léčeni přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů v otevřené klinické studii fáze 2 (studie 1175). Pozorované nežádoucí účinky odpovídaly nežádoucím účinkům pozorovaným v klinických studiích přípravku Vosevi u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru, 500 mg velpatasviru a 900 mg voxilapreviru v jednorázové dávce. Ve studiích se zdravými dospělými dobrovolníky se sofosbuvirem a velpatasvirem nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné nežádoucí účinky. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů užívajících 900 mg voxilapreviru byly průjem (34 %), nauzea (17 %) a bolest hlavy (9 %).

Na předávkování přípravkem Vosevi neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem Vosevi zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze z oběhu účinně odstranit hlavní metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství velpatasviru nebo voxilapreviru, protože velpatasvir a voxilaprevir se silně vážou na proteiny plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP56

Mechanismus účinku Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence (terminátor) řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B

z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci virů.

Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy.

Antivirová aktivita Hodnoty 50% účinné koncentrace (EC50) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům oúplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

NA: Neuplatňuje se.

• a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
• b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
• c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
• d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
• e. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu.
• f. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonůmobsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů

NA: Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Rezistence

• V buněčné kultuře U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1–6 a byla spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir.

U velpatasviru replikonů genotypu 1- 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí (RAV) ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H

• u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální RAV testované u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir.

U voxilapreviru u replikonů genotypu 1– 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cílená mutageneze NS3 RAV ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir, jsou A156V, A156T nebo A156L u genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žádné individuální testované RAV u genotypů 2b, 5a nebo 6a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir.

• U velpatasviru i voxilapreviru vykazovaly kombinace RAV často větší snížení citlivosti než jednotlivé RAV samostatně.

Zkřížená rezistence v buněčné kultuře Voxilaprevir je aktivní in vitro proti většině NS3 RAV, které nesou rezistenci proti inhibitorům proteázy NS3/4A první generace. Velpatasvir je navíc aktivní in vitro proti většině NS5A RAV, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklatasviru. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy DAA, které mají jiný mechanismus účinku, např. voxilaprevir byl plně aktivní proti RAV na NI NS5A a NS5B.

• V klinických studiích Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA Z 263 pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-1 (viz tabulka 10), 7 z 263 (3 %) pacientů (2 s genotypem 1, 4 s genotypem 3 a 1 s genotypem 4) nedosáhlo trvalé virologické odezvy (SVR12) a splnilo podmínky pro analýzu rezistence; u 6 došlo k relapsu a u 1 k virologickému průlomu

s farmakokinetickými údaji, které odpovídají nedodržování léčby. U pacienta s genotypem 1a a virologickým průlomem se vyvinuly NS5A RAV L31M a Y93H. U jednoho pacienta s genotypem 4d,

• u kterého došlo k relapsu, se vyvinula NS5A RAV Y93H. U ostatních 5 pacientů, u kterých došlo k relapsu, se neobjevily žádné RAV na nukleosidový inhibitor (NI) NS3, NS5A nebo NS5B.

Ze 182 pacientů dříve léčených DAA, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-4 (viz tabulka 11), u 1 ze 182 (1 %) pacientů došlo k relapsu a splnil podmínky pro analýzu rezistence. U tohoto pacienta s infekcí HCV genotypu 1a se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

• Ve studii POLARIS-2 bylo ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 12) celkem 21 z 501 (4 %) pacientů (16 s genotypem 1, 2 s genotypem 2, 2 s genotypem 4 a 1 s genotypem 5), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 21 pacientů měl 1 pacient při selhání virus s objevujícími se NS5A RAV Q30R a L31M. U žádného z těchto 21 acientů se při selhání neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, celkem 3 ze 440 (1 %) pacientů (2 s genotypem 1, 1 s genotypem 4) splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 3 pacientů měl 1 pacient (33 %) při selhání virus s objevujícím se NS5A RAV Y93N. U žádného z těchto 3 pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B.

• Ve studii POLARIS-3 byli ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 14) celkem 2 ze 110 (2 %) pacientů (s genotypem 3), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, 2 ze 109 (2 %) pacientů splnili podmínky pro analýzu rezistence z virologického selhání. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 nebo NS5B. Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA

• Ve studiích POLARIS-1 a POLARIS-4 byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří byli dříve léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: SVR12 u pacientů, kteří byli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie

a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

• Ve studii POLARIS-1 bylo SVR12 dosaženo u 18 z 19 (95 %) pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, včetně 2 pacientů, kteří měli kromě výchozích RAV na NS5A i virus s RAV na NI S282T NS5B. Ve studii POLARIS-4 mělo virus s výchozími RAV na NI NS5B celkem 14 pacientů a všichni dosáhli SVR12.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

• Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů. Ty jsou uvedeny

• v tabulce 7.

Tabulka 7: SVR12 u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo

• NS5A RAV podle studie

a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u všech 39 pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI

• NS5B, a ve studii POLARIS-3 to byli 2 z 3 (67 %) pacientů. Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 nebyly u žádného pacienta zjištěny RAV S282T na NI NS5B. Mezi pacienty s genotypem 1a ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u 87 % (53/61) pacientů s RAV na Q80K/L/R a 94 % (99/105) pacientů bez RAV na Q80K/L/R.

Studie u pediatrických pacientů Výchozí sekvence NS3, NS5A a NS5B byly získány od 21 pediatrických pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří nebyli ve studii fáze 2 dříve léčeni režimy s DAA. Z 21 pacientů byly výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV zjištěny u 1, 10, resp. 3 pacientů. Po léčbě přípravkem Vosevi trvající 8 týdnů bylo SVR12 dosaženo u všech 21 pacientů, včetně všech pacientů s výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) byla hodnocena ve čtyřech studiích fáze 3 u dospělých, dvou studiích s pacienty dříve léčených DAA a dvou studiích s pacienty dosud neléčených DAA s HCV infekcí genotypu 1 až 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro všechny studie jsou podrobně uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem Vosevi

DAA: přímo působící antivirotikum; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do studiíPOLARIS-1, -2, -3 a -4

Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů dříve léčených DAA Dospělí pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A (POLARIS-1)

Tabulka 10 uvádí SVR12 podle genotypu HCV ve studii POLARIS-1. Medián času mezi předchozímselháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi u pacientů zařazených do studie POLARIS-1 byl39 týdnů (rozsah: 11 až 299 týdnů). Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR4.

• Tabulka 10: SVR12 u pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A podle HCV genotypu ve studii POLARIS-1*

GT = genotyp

• Nejčastější předchozí inhibitory NS5A byly ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) a ombitasvir (11 %).

• a. Jeden pacient s neurčeným genotypem dosáhl SVR12.
• b. Čtyři pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: všichni 4 pacienti dosáhli SVR12.
• c. Farmakokinetické údaje pro 1 pacienta s virologickým selháním během léčby odpovídaly nedodržování léčby.
• d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.
• e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení DAA, kteří neužívali inhibitor NS5A (POLARIS-4)

• Tabulka 11 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-4. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi nebo sofosbuvir/velpatasviru u pacientů zařazených do studie POLARIS-4 byl 76 týdnů (rozsah: 10 až 549 týdnů).

• Tabulka 11: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-4

• a. U většiny (85 %) pacientů dříve selhal režim obsahující sofosbuvir.
• b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.
• c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených DAA Dospělí pacienti dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (POLARIS-2)

• Tabulka 12 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-2.

Tabulka 12: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-2*

• 23 % pacientů zařazených do studie POLARIS-2 dostávalo předchozí léčbu s režimem založeným na interferonu.

• a. Dva pacienti s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.
• b. Dva pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: oba dosáhli SVR12.
• c. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.
• d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Léčba přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů ve studii POLARIS-2 neukázala neinferioritu léčbě sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů s předem určenou tolerancí -5 %. Rozdíl ve studii SVR12 byl dán nižší mírou odpovědi u pacientů s infekcí genotypu 1a a/nebo cirhózou. U pacientů s genotypem 1a bez cirhózy, léčených přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů, byl výsledek ovlivněn následujícími výchozími faktory: index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bylo 98 % u pacientů se dvěma nebo méně faktory a 81 % u pacientů s třemi nebo čtyřmi faktory. Tabulka 13 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a podle stavu cirhózy ve studii POLARIS-2.

Tabulka 13: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku u pacientů, kteří užívalipřípravek Vosevi po dobu 8 týdnů, bez cirhózy nebo s cirhózou ve studii POLARIS-2

• a. Dva pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.

• b. Jeden pacient bez cirhózy měl jiný subtyp genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b; pacient dosáhl SVR12.

• c. SVR12 je 89 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích v USA a 97 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích mimo USA.

• d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

• e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou (POLARIS-3)

• Tabulka 14 uvádí SVR12 a virologický výsledek pro studii POLARIS-3.

Tabulka 14: SVR12 a virologický výsledek ve studii POLARIS-3 (HCV genotyp 3s kompenzovanou cirhózou)*

• 29 % pacientů zařazených do studie POLARIS-3 dostávalo dříve léčbu s režimem na bázi interferonu.

• a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.
• b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení režimy obsahujícími sofosbuvir/velpatasvir Přípravek Vosevi podávaný po dobu 12 týdnů byl hodnocen u pacientů dříve léčených režimem obsahujícím sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do další léčby byl 414 dnů (rozmezí 198 až 1271). Z počtu 31 zařazených pacientů bylo 74 % (23/31) mužů, 81 % (25/31) bílého etnika, 71 % (22/31) mělo výchozí index tělesné hmotnosti < 30 kg/m2, 48 % (15/31) mělo kompenzovanou cirhózu, 58 % (18/31) dříve dostávalo sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir a 42 % (13/31) dříve dostávalo sofosbuvir a velpatasvir. Většina pacientů měla infekci HCV genotypu 1 (61 % (19/31) [1a 48 % (15/31); 1b 13 % (4/31)]) nebo genotypu 3 (26 % (8/31)). Celková míra SVR12 byla 100 % (31/31).

Starší pacienti Klinické studie u přípravku Vosevi zahrnovaly 189 pacientů ve věku 65 let a starších (17 % z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 2 a 3). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

Pediatrická populace Účinnost 8 týdnů trvající léčby sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve věku 12 let a starších byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2 (studie

1175. u pacientů dosud neléčených DAA. U 21 léčených pacientů byl medián věku 14 let (rozmezí: 12-16); 62 % pacientů byly ženy; 76 % byli běloši, 5 % byli černoši a 10 % byli Asiaté; 10 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrná tělesná hmotnost byla 54 kg (rozmezí: 38-86 kg); průměrný index tělesné hmotnosti byl 20,5 kg/m2 (rozmezí: 17–32 kg/m2); a 52 % mělo výchozí hladiny HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Podíly pacientů s HCV s genotypem 1, 2, 3 a 4 byl 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žádný pacient neměl známou cirhózu. Většina pacientů (76 %) byla infikována vertikálním přenosem. Celková míra SVR12 byla celkem 100 %.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru byly hodnoceny

• u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Sofosbuvir Po perorálním podání přípravku Vosevi byl sofosbuvir rychle absorbován a medián maximální plazmatické koncentrace byl pozorován za 2 hodiny po podání dávky. Medián maximální plazmatické koncentrace GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir (n = 1 038) 1 665 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 678 ng/ml; pro GS-331007 (n = 1 593) byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu 12 834 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 744 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.

Velpatasvir Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro velpatasvir (n = 1 595) 4 041 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 311 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 137) AUC0-24 a Cmax velpatasviru o 41 % nižší, resp. o 39 % nižší.

Voxilaprevir Medián maximální plazmatické koncentrace voxilapreviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu pro voxilaprevir (n = 1 591) 2 577 ng•h/ml a průměrná hodnota Cmax 192 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 63) AUC0-24 i Cmax voxilapreviru o 260 % vyšší.

Vliv jídla Když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem, AUC0-inf a Cmax sofosbuviru byly o 64 % až 144 % vyšší, resp. o 9 % až 76 % vyšší; AUC0-inf a Cmax velpatasviru byly o 40 % až 166 % vyšší, resp. o 37 % až 187 % vyšší; a AUC0-inf a Cmax voxilapreviru byly o 112 % až 435 % vyšší, resp. o 147 % až 680 % vyšší. U GS-331007 se AUC0-inf nezměnilo a Cmax bylo o 19 % až 35 % nižší, když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir je přibližně z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 100 mg [14C]-voxilapreviru podané zdravým jedincům byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě

• v rozmezí 0,5 až 0,8. Biotransformace

Sofosbuvir je z velké části metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je především substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmethylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Voxilaprevir je především substrátem CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jednorázové dávce 100 mg [14C]-voxilapreviru představovala většina radioaktivity (přibližně 91 %) v plazmě mateřskou látku. Hydrolyzovaný a dehydrogenovaný voxilaprevir jsou hlavní metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný voxilaprevir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] vyšší než 92 %, z čehož se přibližně 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu rozpadu sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku Vosevi byly 0,5 hodiny, resp. 29 hodin. Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl hlavní složkou ve stolici a představoval průměrně 77 % podané dávky, následován monohydroxylovaným velpatasvirem (5,9 %) a desmethylovaným velpatasvirem (3,0 %). Tyto údaje ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního poločasu rozpadu velpatasviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 17 hodin. Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C]-voxilapreviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] vyšší než 94 %, přičemž veškerá radioaktivita byla naměřena ve stolici a žádná v moči. Nezměněný voxilaprevir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 40 % podané dávky. Ve stolici byly rovněž identifikovány metabolity voxilapreviru – des-[methylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir (22,1 %), který vzniká ve střevech, dehydrovoxilaprevir (7,5 %) a dva metabolity des-[methylcyklopropylsulfonamid]-oxy-voxilapreviru (5,4 % a 3,9 %). Hlavní cestou eliminace voxilapreviru byla biliární exkrece mateřské látky. Medián terminálního poločasu rozpadu voxilapreviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 33 hodin. Linearita/nelinearita Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo úměrné dávce. AUC velpatasviru se zvyšuje více než úměrně od 5 do 50 mg a méně než úměrně od 50 do 450 mg, což ukazuje, že absorpce velpatasviru je limitována rozpustností. AUC voxilapreviru (studovaného při podání s jídlem) se zvyšuje více než úměrně k dávce v rozsahu 100 až 900 mg. In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není. Voxilaprevir a v menší míře velpatasvir jsou také substráty OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Sofosbuvir a GS 331007 nejsou inhibitory lékového transportéru P-gp, BCRP, proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2), exportní pumpy žlučových solí (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (OCT) 1 a GS 331007 není inhibitor OAT1, OAT3, OCT2 a proteinu zajišťujícího mnohočetnou extruzi léků a toxických sloučenin (MATE) 1. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory ani induktory CYP nebo enzymů uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky odpovídajících koncentracích není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů BSEP, primárního transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů (NTCP), OATP1A2 nebo OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role

• v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. V klinicky odpovídajících koncentracích není voxilaprevir inhibitorem hepatálních transportérů OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví U sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 85 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru. U 13 pacientů ve věku 75 až 84 let s dostupnými farmakokinetickými údaji byla průměrná expozice voxilapreviru o 93 % vyšší než průměrné expozice pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 64 let.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici složkám přípravku Vosevi v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 15.

Tabulka 15: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici (AUC) SOF, GS - 331007,velpatasviru a voxilapreviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

• U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s ribavirinem (n=10) nebo sofosbuvirem 400 mg s ribavirinem (n=10) po dobu 24 týdnů, nebo ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) po dobu 12 týdnů, byla farmakokinetika sofosbuviru a

metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg velpatasviru. Voxilaprevir není vylučován ledvinami.

Dále byla zkoumána farmakokinetika voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg voxilapreviru. Farmakokinetika voxilapreviru nebyla zkoumána u pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.2).

• V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru, metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu a léčených sofosbuvirem/velpatasvirem 400/100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Přestože expozice kombinaci fixních dávek sofosbuviru, metabolitu GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru nebyly hodnoceny u dospělých pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu přímo po podání přípravku Vosevi, předpokládá se, že expozice sofosbuviru, metabolitu GS331007 a velpatasviru jsou podobné, jak byly zjištěné po podání sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg pacientům infikovaným HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu.

Porucha funkce jater Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla hodnota AUC0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % u pacientů se středně těžkou a o 143 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Plazmatická expozice (AUCinf) velpatasviru byla podobná u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních jedinců s normální funkcí jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici velpatasviru.

Farmakokinetika voxilapreviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s pacienty s normální funkcí jater byla AUCinf voxilapreviru vyšší o 299 %

• u pacientů se středně těžkou a o 500 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nevázaná frakce voxilapreviru byla přibližně dvakrát vyšší u těžké poruchy funkce jater než u středně těžké poruchy funkce jater nebo normální funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že pacienti s cirhózou (stupeň A podle CPT) měli o 73 % vyšší expozici voxilapreviru než ti bez cirhózy (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost Podle populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost u dospělých významný vliv na expozici sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru.

Pediatrická populace Expozice sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších léčených perorální dávkou sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru 400 mg/100 mg/100 mg jednou denně byla podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností menší než 30 kg nebyla stanovena (viz bod 4.2).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Sofosbuvir

Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.

Sofosbuvir nebyl karcinogenní v 2letých studiích kancerogenity u myší a potkanů při expozicích GS-331007 až 17-, resp. 10krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir

Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

Velpatasvir nebyl karcinogenní v 26týdenní studii na transgenních myších a 2leté studii karcinogenity

• u potkanů při expozicích až 67krát a 5krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně 23-, resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno zvýšení celkového počtu viscerálních malformací při AUC expozicích až 0,5násobně vyšších, než je expozice

• u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 3násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Voxilaprevir

Voxilaprevir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

Studie kancerogenity pro voxilaprevir nebyly provedeny.

Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky voxilapreviru ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků při AUC expozicích přibližně 141-, resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 238násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kopovidon Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva tablety Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Makrogol (E 1521) Polyvinylalkohol (E 1203) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet, polyesterovou vatu a vysoušedlo silikagel.

Velikost balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1223/001
• EU/1/17/1223/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 29. dubna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork IRSKO

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg.

Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.

Potahovaná tableta 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

• EU/1/17/1223/001

č.š.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tablety [pouze na vnějším obalu]

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum 50 mg.

Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace. [pouze na vnějším obalu]

Potahovaná tableta 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko

• EU/1/17/1223/002

č.š.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tablety [pouze na vnějším obalu]

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Vosevi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vosevi užívat
3. Jak se přípravek Vosevi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Vosevi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Vosevi předepsán Vašemu dítěti, pamatujte prosím, že všechny informace

• v této informaci se týkají Vašeho dítěte (v takovém případě prosím čtěte „Vaše dítě“ místo „Vy“).

1. Co je přípravek Vosevi a k čemu se používá

Přípravek Vosevi je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir v jedné tabletě. Podává se k léčbě chronické (vleklé) virové infekce jater nazývané hepatitida C (zánět jater) pacientům ve věku 12 let a starším a s tělesnou hmotností nejméně 30 kg.

Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují tři různé proteiny, které virus hepatitidy C potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím způsobí odstranění infekce z těla.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Vosevi užívat

Neužívejte přípravek Vosevi

• jestliže jste alergický(á) na sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této příbalové informace).

 Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Vosevi a informujte ihned svého lékaře.

• Jestliže právě užíváte kterýkoli z následujících léků:

• rifampicin a rifabutin (antibiotika užívaná k léčbě infekcí, včetně tuberkulózy);

• třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese);

• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (léky užívané k léčbě epilepsie a k prevenci záchvatů);

• rosuvastatin (lék používaný k léčbě vysoké hladiny cholesterolu v krvi nebo ke snížení rizika určitých srdečně-cévních příhod);

• dabigatran-etexilát (lék používaný k předcházení krevním sraženinám);

• léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, zahrnující mnoho antikoncepčních přípravků.

Upozornění a opatření Poraďte se se svým lékařem, jestliže:

• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například

• jestliže jste nyní nebo jste v minulosti byl(a) infikován(a) virem hepatitidy B, protože Vás lékař může chtít pečlivěji sledovat;

• jestliže jste podstoupil(a) transplantaci jater.

• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), protože Vás lékař může chtít pečlivěji sledovat.

Před užitím přípravku Vosevi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užíval(a) léčivou látku amiodaron k léčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení srdečního tepu. Pokud jste tuto léčivou látku užíval(a), lékař může zvážit jiné dostupné možnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Vosevi potřebovat, možná bude nutné další sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Vosevi u vás možná bude nutné pečlivější monitorování hladiny glukosy v krvi a/nebo změna léčivých přípravků na cukrovku. U některých diabetiků došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Vosevi, ke snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykemii).

Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užíval(a) jakékoli léčivé přípravky na problémy se srdcem a během léčby se u Vás objeví tyto problémy:

• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby. Krevní testy

Před zahájením, během a po ukončení léčby přípravkem Vosevi Vám lékař nechá provést krevní testy. Tyto testy se provádí proto, aby:

• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Vosevi a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel. Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším než 12 let a s tělesnou hmotností menší než 30 kg. Použití přípravku Vosevi u těchto pacientů nebylo dosud studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Vosevi

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Jestliže si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Vosevi. Užívání přípravku Vosevi s kterýmkoli z nich může způsobit, že vaše léky nebudou učinkovat správně nebo že dojde ke zhoršení nežádoucích účinků:

• rifampicin a rifabutin (antibiotika užívaná k léčbě infekcí, včetně tuberkulózy);
• třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese);
• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (léky užívané k léčbě epilepsie a k prevenci záchvatů);
• rosuvastatin (lék používaný k léčbě vysoké hladiny cholesterolu v krvi nebo ke snížení rizika některých kardiovaskulárních příhod);
• dabigatran-etexilát (lék používaný k předcházení krevním sraženinám);
• léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, včetně mnoha antikoncepčních přípravků.

Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z níže uvedených léků:

• amiodaron, užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;

• rifapentin (antibiotikum užívané k léčbě infekcí zahrnujících tuberkulózu);

• oxkarbazepin (lék užívaný k léčbě epilepsie a k prevenci epileptických záchvatů);

• tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, užívaný k léčbě infekce HIV;

• atazanavir, efavirenz nebo lopinavir, užívané k léčbě infekce HIV;

• digoxin, užívaný k léčbě srdečních onemocnění;

• modafinil, užívaný k léčbě poruchy spánku;

• atorvastatin, pravastatin nebo jiné statiny, užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu;

• cyklosporin, užívaný k potlačení imunitního systému.

• Užívání přípravku Vosevi spolu s kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat správně účinkovat nebo se mohou objevit zhoršené nežádoucí účinky. V některých případech Vám lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu (jde o zpětný tok obsahu žaludku do jícnu), protože mohou snížit hladinu velpatasviru v krvi. Mezi tyto léky patří:

• antacida (látky snižující kyselost žaludečního obsahu, jako jsou hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý nebo uhličitan vápenatý). Ta se musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Vosevi;

• inhibitory protonové pumpy (jako je omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a esomeprazol). Pokud potřebujete vyšší dávky těchto léků, lékař Vám může místo nich předepsat jiné léky nebo upravit dávkování léku, který užíváte;

• antagonisté H2-receptorů (jako je famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin). Jestliže potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo nich předepsat jiný lék nebo upravit dávkování léku, který užíváte.

Tyto léky mohou snížit množství přípravku Vosevi v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař Vám buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám doporučí, jak a kdy máte tento léčivý přípravek užívat.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, pokud užíváte warfarin nebo jiné podobné léky zvané antagonisté vitamínu K, užívané k ředění krve. Lékař možná bude muset zvýšit frekvenci provádění krevních testů, aby zkontroloval, jak dobře se Vaše krev sráží.
• Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léčivých přípravků (např. léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.). Váš lékař může potřebovat pečlivě kontrolovat hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek Vosevi.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, kojíte své dítě nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství Přípravek Vosevi se nedoporučuje užívat v těhotenství. Účinky přípravku Vosevi během těhotenství nejsou známé. Kojení Během léčby přípravkem Vosevi nekojte. Některé z léčivých látek přípravku Vosevi se mohou vylučovat do lidského mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Vosevi neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Vosevi obsahuje laktosu Pokud nesnášíte laktosu nebo jiný z cukrů, sdělte to svému lékaři. Přípravek Vosevi obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Přípravek Vosevi obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Vosevi užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku Vosevi je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg/100 mg nebo dvě tablety o síle 200 mg/50 mg/50 mg užívané jednou denně po dobu 8 nebo 12 týdnů. Přípravek Vosevi užívejte podle pokynů svého lékaře.

Tabletu (tablety) spolkněte celou (celé) s jídlem. Tablety nekousejte, nedrťte ani nedělte, protože jsou velmi hořké.

Problémy s ledvinami

• Pokud máte problémy s ledvinami nebo absolvujete dialýzu ledvin, informujte o tom svého lékaře, protože přípravek Vosevi nebyl plně testován u pacientů s těžkými problémy s ledvinami. Problémy s játry Přípravek Vosevi neužívejte, pokud máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater.

Jestliže užíváte antacidum, užijte jej nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Vosevi.

Jestliže po užití přípravku Vosevi zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Vosevi v krvi. To může způsobit snížení účinnosti přípravku Vosevi.

• Jestliže zvracíte do 4 hodin po užití přípravku Vosevi, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 4 hodiny po užití přípravku Vosevi, není potřeba užít další dávku; počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Vosevi, než jste měl(a)

• Pokud náhodně užijete větší dávku přípravku Vosevi než je doporučeno, vystavujete se zvýšenému riziku nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno ukázat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Vosevi Je důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku. Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Vosevi:

• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Vosevi obvykle užíváte, vezměte si vynechanou dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Vosevi obvykle užíváte, vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku (neužívejte dvě dávky těsně za sebou), abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Nepřestávejte užívat přípravek Vosevi

Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil lékař. Je velmi důležité dokončit celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné Přestaňte přípravek Vosevi užívat a vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z níže uvedených příznaků:

• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla (angioedém) (méně častý nežádoucí účinek – může se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)
• rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech (StevensůvJohnsonův syndrom) (frekvence tohoto nežádoucího účinku není známa)

Mohou se vyskytnout i jiné nežádoucí účinky Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• bolest hlavy
• průjem
• pocit na zvracení (nauzea)

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• bolest břicha

• snížená chuť k jídlu

• pocit na zvracení (zvracení)

• bolest svalů (myalgie)

• abnormalita v laboratorním testu funkce jater (celkový bilirubin)

• vyrážka

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)

• svalové křeče

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Vosevi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Vosevi obsahuje

• Léčivými látkami jsou sofosbuvirum, velpatasvirum a voxilaprevirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg nebo sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum 50 mg.
• Dalšími složkami jsou Jádro tablety: Koloidní bezvodý oxid křemičitý, kopovidon, sodná sůl kroskarmelosy (E 468) (viz bod 2 této příbalové informace), monohydrát laktosy (viz bod 2 této příbalové informace), magnesiumstearát, mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva tablety: Černý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), makrogol (E 1521), polyvinylalkohol (E 1203), mastek (E 553b), oxid titaničitý (E 171)

Jak přípravek Vosevi vypadá a co obsahuje toto balení

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety jsou béžové tablety ve tvaru tobolky s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „3“ na druhé straně. Tableta je 20 mm dlouhá a 10 mm široká.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety jsou béžové oválné tablety s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „SVV“ na druhé straně. Tableta je 15 mm dlouhá a 8 mm široká.

Tablety jsou baleny v plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být ponecháno v lahvičce, aby chránilo tablety. Vysoušedlo silikagel se nachází v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k vnitřnímu užití.

U potahovaných tablet o síle 400 mg/100 mg/100 mg i u potahovaných tablet o síle 200 mg/50 mg/50 mg jsou dostupné následující velikosti balení:

• krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami Držitel rozhodnutí o registraci Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko Výrobce Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999

Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00

Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com