Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, vyrobená v linii savčích buněk (ovariální buňky křečíka čínského) technologií rekombinantní DNA.
Pomocná látka se známými účinky
Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok s pH mezi 4,9 a 5,5 a osmolalitou 266 - 326 mosmol/kg, který může obsahovat stopové množství průsvitných až bílých bílkovinných částic.
Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti (viz bod 5.1).
Léčba dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce povede pravděpodobně k závažné morbiditě.
Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně (viz bod 4.4).
Pacienti léčení přípravkem Xbryk mají dostat příbalovou informaci a kartu pacienta. Prevence kostních příhod u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti Doporučená dávka je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže.
Velkobuněčný kostní nádor Doporučená dávka přípravku Xbryk je 120 mg podávaná formou jednorázové subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže s další dávkou 120 mg 8. a 15. den léčby v prvním měsíci terapie.
Pacienti ve studii fáze II, kteří podstoupili úplnou resekci velkobuněčného kostního nádoru, byli podle protokolu studie léčeni ještě dalších 6 měsíců po chirurgickém zákroku.
Pacienty s velkobuněčnýcm kostním nádorem je třeba pravidelně vyšetřit, zda je pro ně léčba i dále přínosná. U pacientů, kde je onemocnění kontrolováno přípravkem Xbryk, nebyl hodnocen vliv přerušení nebo ukončení léčby, omezené údaje u těchto pacientů však nenaznačují, že by po ukončení léčby docházelo k rebound efektu.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost denosumabu nebyly u pacientů s poruchou funkce jater studovány (viz bod 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 let)
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Xbryk u pediatrických pacientů (do 18 let) nebyly dosud stanoveny s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem.
Přípravek Xbryk se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům (do 18 let) s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem (viz bod 4.4).
Léčba dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce pravděpodobně povede k závažné morbiditě: dávkování je stejné jako u dospělých.
Inhibice RANK/RANK ligandu (RANKL) ve studiích na zvířatech je spojována s inhibicí růstu kostí a nedostatečným prořezáváním zubů. Tyto změny byly po ukončení inhibice RANKL částečně reverzibilní (viz bod 5.3).
Způsob podání Subkutánní podání. Návod k použití léčivého přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Závažná, neléčená hypokalcemie (viz bod 4.4). Nezhojené léze po stomatochirugickém výkonu nebo chirurgickém výkonu v dutině ústní.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Suplementace kalciem a vitaminem D
Před zahájením léčby denosumabem je třeba upravit preexistující hypokalcemii. Hypokalcemie se může objevit kdykoliv během léčby denosumabem. Hladina vápníku se má monitorovat (i) před úvodní dávkou denosumabu, (ii) do dvou týdnů po úvodní dávce, (iii) při výskytu suspektních příznaků hypokalcemie (příznaky viz bod 4.8). Další sledování hladiny vápníku má být zváženo v průběhu léčby u pacientů s rizikovými faktory pro hypokalcemii nebo pokud je indikováno na základě klinického stavu pacienta.
Pacientům je třeba doporučit, aby hlásili příznaky hypokalcemie. Pokud dojde při léčbě denosumabem k hypokalcemii, může být nezbytná další suplementace vápníkem a další monitorování.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů) (viz bod 4.8), většina případů se vyskytla během prvních týdnů po zahájení léčby, může se však vyskytnout i později.
Porucha funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo dialyzovaní pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie a průvodního vzestupu hladin paratyroidního hormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je obzvlášť důležité pravidelné sledování hladiny vápníku. Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ) ONJ byla hlášena často u pacientů dostávajících denosumab (viz bod 4.8).
Zahájení léčby/nové léčebné kúry musí být odloženo u pacientů s nezhojenými lézemi měkkých tkání v ústech. Před léčbou denosumabem se pacientům doporučuje podstoupit preventivní zubní prohlídku s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby.
Při posouzení rizika vzniku ONJ u pacienta je třeba zvážit následující rizikové faktory:
Všem pacientům je třeba doporučit, aby dbali na správnou hygienu dutiny ústní, pravidelně chodili na zubní prohlídky a během léčby denosumabem ihned hlásili výskyt jakýchkoli orálních příznaků jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy či sekrece. Invazivní zákroky v dutině ústní
mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké podání denosumabu.
Má se vytvořit plán léčby pacientů, u kterých se vyvine ONJ, za úzké spolupráce ošetřujícího lékaře a stomatologa nebo stomatochirurga se zkušenostmi s ONJ. Pokud je to možné, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby denosumabem až do ústupu onemocnění a zmírnění přispívajících rizikových faktorů.
Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou denosumabem byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených denosumabem, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha. Atypické zlomeniny femuru
U pacientů léčených denosumabem byly zaznamenány atypické zlomeniny femuru (viz bod 4.8). Atypické zlomeniny femuru spojené s malým traumatem nebo bez traumatu se mohou vyskytnout v subtrochanterické a diafyzální oblasti femuru a jsou charakteristické specifickými radiografickými nálezy. Atypické zlomeniny femuru byly zaznamenány také u pacientů s některými komorbiditami (např. nedostatek vitaminu D, revmatoidní artritida, hypofosfatázie) a spojeny s užíváním některých léků (např. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy). K těmto příhodám došlo i bez antiresorpční léčby. Podobné zlomeniny zaznamenané v souvislosti s léčbou bisfosfonáty jsou často bilaterální; proto je třeba u pacientů se zlomeninou diafýzy femuru léčených denosumabem vyšetřit kontralaterální femur. Vysazení léčby denosumabem má být u pacientů s podezřením na atypickou zlomeninu femuru zváženo při současném posouzení stavu pacienta na základě individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Během léčby denosumabem se pacientům doporučuje, aby hlásili nové nebo neobvyklé bolesti v oblasti stehna, kyčle nebo třísel. Pacienti s těmito příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na možnost neúplné zlomeniny femuru.
Hyperkalcemie po přerušení léčby u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem a u pacientů s rostoucím skeletem
Klinicky významná hyperkalcemie vyžadující hospitalizaci a komplikovaná akutním poškozením ledvin byla hlášena u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem za několik týdnů až měsíců po přerušení léčby.
Po přerušení léčby je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky hyperkalcemie, zvážit pravidelné stanovení vápníku v séru a přehodnotit požadavky pacienta na suplementaci vápníku a vitaminu D (viz bod 4.8).
Denosumab není doporučen pro pacienty s rostoucím skeletem (viz bod 4.2). V této skupině pacientů byla také týdny až měsíce po ukončení léčby hlášena klinicky významná hyperkalcemie.
Jiné Pacienti léčení denosumabem nemají být současně léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy). Pacienti léčení denosumabem nemají být současně léčeni bisfosfonáty.
Malignita v případě velkobuněčného kostního nádoru nebo progrese do metastazujícího onemocnění jsou vzácné a jsou známým rizikem u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. U pacientů mají být sledovány radiologické známky malignity, nová radiolucence nebo osteolýza. Dostupné klinické údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem.
Upozornění na pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 74,8 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (120 mg), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
V klinických studiích byl denosumab podáván v kombinaci se standardní protinádorovou léčbou a pacientům užívajícím dříve bisfosfonáty. Při souběžně podávané chemoterapii a/nebo hormonální léčbě nebo po předchozím intravenozním podávání bisfosfonátů nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu (močový N-telopeptid vztažený k hladině kreatininu uNTx/Cr).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Ú daje o podávání denosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Xbryk se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženám je třeba doporučit, aby během léčby a nejméně 5 měsíců po léčbě přípravkem Xbryk neotěhotněly. Všechny účinky přípravku Xbryk jsou pravděpodobně silnější v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství, protože monoklonální protilátky procházejí přes placentu lineárně s vývojem těhotenství, přičemž největší množství prochází během třetího trimestru.
Kojení Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie provedené u knokautovaných myší naznačují, že absence RANKL v průběhu těhotenství může zasahovat do procesu zrání mléčné žlázy a vést k poruše laktace po porodu (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro novorozence/děti a prospěšnosti léčby přípravkem Xbryk pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání denosumabu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu denosumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Po podání denosumabu byla velmi často hlášena hypokalcemie, většinou během prvních 2 týdnů. Hypokalcemie může být závažná a symptomatická (viz bod 4.8 - popis vybraných nežádoucích účinků). Poklesy sérového kalcia byly obvykle náležitě zvládnuty podáváním vápníku a vitaminu D. Nejčastějšími nežádoucími účinky u denosumabu je muskuloskeletální bolest. U pacientů používajících denosumab byly často pozorovány případy osteonekrózy čelisti (viz body 4.4 a 4.8 – popis vybraných nežádoucích účinků).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Pro klasifikaci nežádoucích účinků, vycházejících z incidence výskytu ve čtyřech klinických studiích fáze III, dvou klinických studiích fáze II a po uvedení přípravku na trh (viz tab. 1), byla použita následující ustálená kritéria: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů a skupině definované frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů podle MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Časté | Nová primární malignita1 |
| Poruchy imunitního systému | Vzácné | Hypersenzitivita na léčivou látku1 |
| Poruchy imunitního systému | Vzácné | Anafylaktická reakce1 |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Velmi časté | Hypokalcemie1, 2 |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Časté | Hypofosfatémie |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Méně časté | Hyperkalcemie po přerušení léčby u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem3 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Velmi časté | Dyspnoe |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Průjem |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Extrakce zubu |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Hyperhidróza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Méně časté | Lichenoidní erupce způsobené léky1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Osteonekróza čelisti1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté | Atypická zlomenina femuru1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Není známo | Osteonekróza zevního zvukovodu3,4 |
Hypokalcemie
Nejvyšší výskyt hypokalcemie byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Hypokalcemie byla hlášena u 16,9 % pacientů léčených denosumabem a u 12,4 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. U 1,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,6 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia třetího stupně. U 0,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,1 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně.
Ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcemie zaznamenána
Snížení hladiny kalcia v séru třetího stupně bylo zjištěno u 2,5 % pacientů léčených denosumabem a u 1,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Pokles hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně byl zjištěn u 0,6 % pacientů léčených denosumabem a u 0,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou (viz bod 4.4).
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byla hypokalcemie hlášena u 5,7 % pacientů. Žádné nežádoucí účinky nebyly považovány za závažné.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů), z toho se většina případů vyskytla během prvních týdnů léčby. Příklady klinických projevů závažné symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení intervalu QT, tetanii, epileptické záchvaty a poruchy duševního stavu (včetně kómatu) (viz bod 4.4). Příznaky hypokalcemie
Osteonekróza čelisti (ONJ) Incidence ONJ se v klinických studiích zvyšovala s prodlužující se dobou expozice léku. ONJ byla rovněž diagnostikována po ukončení léčby denosumabem, z toho se většina případů vyskytla do
Vyšší výskyt ONJ u pacientů léčených denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou byl pozorován v klinických studiích zaměřených na prevenci SRE. Nejvyšší výskyt ONJ byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi této studie byla ONJ potvrzena u 5,9 % pacientů léčených denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí1 – 52) a u 3,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Po ukončení dvojitě zaslepené léčebné fáze této studie byla incidence potvrzené ONJ, upravená na pacientoroky, ve skupině s denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1–52) 2,0 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby, v druhém roce 5,0 a dále 4,5. Medián doby do výskytu ONJ byl 18,7 měsíce (rozmezí: 1 – 44).
Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty zahrnovaly rozšíření léčebné fáze denosumabu (medián celkové expozice 14,9 měsíců; rozmezí: 0,1 – 67,2). ONJ byla potvrzena u 6,9 % pacientů s karcinomem prsu a s karcinomem prostaty během fáze prodloužení léčby.
Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientoroky byl po dobu prvního roku léčby 1,1 na 100 pacientoroků, v druhém roce 3,7 a poté 4,6. Medián doby do výskytu ONJ byl 20,6 měsíců (rozmezí: 4 - 53).
Nerandomizovaná retrospektivní observační studie u 2 877 pacientů s nádorovým onemocněním léčených denosumabem nebo kyselinou zoledronovou ve Švédsku, Dánsku a Norsku ukázala, že podíl 5leté incidence lékařsky potvrzené ONJ byl 5,7 % (95% CI: 4,4, 7,3; medián doby následného sledování 20 měsíců [rozmezí 0,2 – 60]) v kohortě pacientů, kteří dostávali denosumab, a 1,4 % (95% CI: 0,8, 2,3; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,1 – 60]) v samostatné kohortě pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Podíl pětileté incidence ONJ u pacientů převáděných z kyseliny zoledronové na denosumab byl 6,6 % (95% CI: 4,2, 10,0; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,2 – 60]).
V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty (populace pacientů,
V dlouhodobé otevřené klinické studii fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem (studie 6, viz bod 5.1) byla ONJ potvrzena u 6,8 % pacientů, včetně jednoho dospívajícího (medián dávek 34; rozmezí 4 až 116). Po dokončení studie byl medián doby trvání studie včetně fáze následného sledování bezpečnosti 60,9 měsíců (rozmezí: 0 až 112,6). Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientoroky byl celkově 1,5 na 100 pacientoroků (po dobu prvního roku léčby 0,2 na 100 pacientoroků, v druhém roce 1,5, ve třetím roce 1,8, ve čtvrtém roce 2,1, v pátém roce 1,4 a poté 2,2). Medián doby do ONJ byl 41 měsíců (rozmezí: 11 až 96).
Studie 7 byla provedena s cílem pokračovat ve sledování pacientů s GCTB, kteří byli léčeni ve studii 6, po dobu dalších 5 nebo více let. ONJ byla hlášena u 6 pacientů (11,8 %) z 51 exponovaných pacientů s mediánem celkem 42 dávek denosumabu. Tři z těchto případů ONJ byly lékařsky potvrzeny.
Hypersenzitivní reakce související s přípravkem Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených denosumabem hlášeny případy hypersenzitivity včetně vzácných případů anafylaktických reakcí.
Atypické zlomeniny femuru Celkově v programu klinických studií byly méně často hlášeny atypické zlomeniny femuru u pacientů léčených denosumabem a riziko se zvýšilo s delším trváním léčby. U pacientů se vyskytly nežádoucí účinky během léčby a až 9 měsíců po přerušení léčby (viz bod 4.4).
V programu klinických studií zkoumajících GCTB byly u pacientů léčených denosumabem často hlášeny atypické zlomeniny femuru. Ve studii 6 byl výskyt potvrzené AFF (atypické zlomeniny femuru) u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem 0,95 % (5/526) V následné studii 7 byl výskyt potvrzené AFF u 3,9 % (2/51) pacientů exponovaných denosumabu.
Muskuloskeletální bolest Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů používajících denosumab zaznamenána muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální bolest velmi častá
Nová primární malignita V primárních dvojitě zaslepených fázích léčby ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla nová primární malignita hlášena u 54/3 691 (1,5 %) pacientů léčených denosumabem (medián expozice 13,8 měsíců; rozmezí: 1,0 – 51,7) a u 33/3 688 (0,9 %) pacientů léčených kyselinou zoledronovou (medián expozice 12,9 měsíců, rozmezí: 1,0 – 50,8).
Kumulativní incidence v jednom roce činila 1,1 % pro denosumab a 0,6 % pro kyselinu zoledronovou.
U jednotlivých maligních nádorů nebo skupin maligních nádorů nebyl zaznamenán žádný vzorec souvislosti s léčbou.
U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byl ve studii 6 výskyt nových malignit, včetně malignit zasahujících kost a malignit mimo kost, 3,8 % (20/526). V následné studii 7 byl výskyt u 11,8 % (6/51) pacientů exponovaných denosumabu.
Lichenoidní erupce způsobené léky Lichenoidní erupce způsobené léky (např. reakce podobné projevům lichen planus) byly hlášeny u pacientů po uvedení přípravku na trh.
Pediatrická populace Denosumab byl hodnocen v otevřené studii, do které bylo zařazeno 28 dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem. Na základě těchto omezených údajů se zdá, že profil nežádoucích účinků je podobný jako u dospělých. Po uvedení přípravku na trh byla u pediatrických pacientů po vysazení léčby zaznamenána klinicky významná hyperkalcemie (viz bod 4.4). Jiné zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin
V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo u dialyzovaných pacientů existuje vyšší riziko vzniku hypokalcemie při chybějící suplementaci vápníkem. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby denosumabem je vyšší se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu se i přes suplementaci vápníkem u 19 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u 63 % pacientů na dialýze vyvinula hypokalcemie. Celková incidence klinicky významné hypokalcemie byla 9 %.
U pacientů léčených denosumabem s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze bylo rovněž pozorováno průvodní zvýšení hladin paratyroidního hormonu. U pacientů s poruchou funkce ledvin je obzvlášť důležité monitorování hladin vápníku a adekvátní přísun vápníku a vitaminu D (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistují zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Denosumab byl podáván v rámci klinických studií v dávkách až 180 mg každé 4 týdny a 120 mg týdně po dobu 3 týdnů.
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX04
Xbryk je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Mechanismus účinku RANKL existuje ve formě transmembránového nebo solubilního proteinu. RANKL je nepostradatelný pro tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, jediného typu buněk zodpovědného za resorpci kostní tkáně. Zvýšená aktivita osteoklastů, kterou stimuluje RANKL, je klíčovým prostředkem destrukce kosti při jejím metastatickém postižení a u mnohočetného myelomu. Denosumab je humánní monoklonální protilátka (IgG2), která se s vysokou afinitou i specificitou zaměřuje a váže na RANKL. Zabránění interakce RANKL/RANK vede ke snížení počtu osteoklastů a jejich funkce, čímž snižuje resorpci kosti a brání destrukci kosti způsobené nádorovým bujením. Velkobuněčné kostní nádory jsou charakteristické neoplastickými stromálními buňkami, které exprimují RANK ligand a obrovskými osteoklastům podobnými buňkami, které exprimují RANK. U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem se denosumab váže na RANK ligand, což výrazně snižuje nebo eliminuje obrovské osteoklastům podobné buňky. Důsledkem toho je snížená osteolýza a stroma proliferačního nádoru je nahrazeno neproliferační diferencovanou novou kostí s vysokou hustotou. Farmakodynamické účinky
Během léčby denosumabem se mohou objevit protilátky proti denosumabu. Nebyla pozorována žádná zjevná korelace vzniku protilátek s farmakokinetikou, klinickou odpovědí ani nežádoucími účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů Účinnost a bezpečnost denosumabu, podávaného subkutánně v dávce 120 mg každé 4 týdny, nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg (dávka upravena kvůli snížené funkci ledvin), podávané intravenózně každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů dosud neléčených intravenózně podávanými bisfosfonáty, s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: dospělí pacienti s karcinomem prsu (studie 1), pacienti s jinými solidními maligními nádory nebo mnohočetným myelomem (studie 2) a pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (studie 3). V těchto aktivně kontrolovaných klinických studiích byla bezpečnost hodnocena u 5931 pacientů. Pacienti s ONJ nebo osteomyelitidou čelisti v anamnéze, pacienti s aktivním onemocněním chrupu nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok, pacienti s nezhojenými ranami po stomatologickém výkonu na chrupu či v dutině ústní nebo pacienti, u nichž byl plánován jakýkoliv invazivní stomatologický zákrok, nebyli způsobilí pro zařazení do těchto studií. Primární a sekundární cílové parametry hodnotily výskyt jedné nebo více kostních příhod (SRE). Ve studiích prokazujících superioritu denosumabu vůči kyselině zoledronové byl pacientům poskytnut nezaslepený denosumab v předem specifikovaném dvouletém prodloužení léčebné fáze. SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická fraktura (vertebrální nebo nevertebrální), radiační léčba kosti (včetně použití radioizotopů), kostní operace nebo míšní komprese.
Denosumab snižoval riziko vzniku SRE a vícečetných SRE (první i následných) u pacientů s metastázami solidních nádorů do kostí (viz tab. 2).
| Studie 1 Karcinom prsu | Studie 1 Karcinom prsu | Studie 2 Jiné solidní nádory** nebo mnohočetný myelom | Studie 2 Jiné solidní nádory** nebo mnohočetný myelom | Studie 3 Karcinom prostaty | Studie 3 Karcinom prostaty | Kombinovaná analýza studií s pokročilým maligním nádorovým onemocněním | Kombinovaná analýza studií s pokročilým maligním nádorovým onemocněním | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Denosu mab | Kyselina zoledronová | Denos umab | Kyselina zoledronová | Denosu mab | Kyselina zoledronová | Denosu mab | Kyselina zoledronová | |
| n | 1 026 | 1 020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2 862 | 2 861 |
| První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE |
| Medián (měsíce) | NR | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Rozdíl mediánů (měsíce) | NA | NA | 4,2 | 4,2 | 3,5 | 3,5 | 8,2 | 8,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 |
| Noninferiorita / Superiorita p-hodnota | < 0,0001† / 0,0101† | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | < 0,0001 / < 0,0001 |
| Zastoupení pacientů (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* |
| Průměrný počet/pac. | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Poměr výskytu (95% CI) / RRR (%) | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 |
| Superiorita p-hodnota | 0,0012† | 0,0012† | 0,1447† | 0,1447† | 0,0085† | 0,0085† | < 0,0001 | < 0,0001 |
| SMR za rok | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM |
| Medián (měsíce) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 |
| Superiorita p-hodnota | 0,0074 | 0,0074 | 0,0215 | 0,0215 | 0,0134 | 0,0134 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti |
| Medián (měsíce) | NR | NR | NR | NR | NR | 28,6 | NR | 33,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 |
| Superiorita p-hodnota | 0,0121 | 0,0121 | 0,0256 | 0,0256 | 0,0071 | 0,0071 | < 0,0001 | < 0,0001 |
NR (not reached) = nedosaženo; NA (not available) = není k dispozici; HCM (hypercalcaemia of
malignancy) = hyperkalcemie při maligním onemocnění; SMR (skeletal morbidity rate) = výskyt skeletálních komplikací; HR (hazard ratio) = poměr rizik; RRR (relative risk reduction) = snížení relativního rizika; † Adjustované p-hodnoty jsou
uvedeny pro studie 1, 2 a 3 (první SRE a první a následné SRE coby cílové parametry – endpoints); *Evidence všech kostních příhod v čase; započítávají se pouze příhody vyskytující se ≥ 21 dní po předchozí příhodě.
** Včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu GI/urogenitální oblasti a jiných, kromě karcinomu prsu a prostaty.
Studie 1* Studie 2** Studie 3* Dmab (n = 1 026) ZA (n = 1 020)
Dmab (n = 950) ZA (n = 951)
Dmab (n = 886) ZA (n = 890)
1,0 0,8 0,6
Podíl pacientů bez SRE
0,4
0,2 0,0
1 026 697 514 306 99 4 1 020 676 498 296 94 2
886 387 202 96 28 0 890 376 194 86 20 2
GRH0447 v2
Dmab ZA
0 6 12 18 24 30
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Měsíc studie
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZA = kyselina zoledronová 4 mg Q4W n = počet randomizovaných pacientů
Progrese onemocnění a celková doba přežití s metastázami solidních nádorů do kostí Progrese onemocnění při léčbě denosumabem a kyselinou zoledronovou byla obdobná ve všech třech studiích a v předem specifikované kombinované analýze všech tří studií. Ve studiích 1, 2 a 3 bylo celkové přežití vyrovnané mezi denosumabem a kyselinou zoledronovou u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: pacienti s karcinomem prsu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,81; 1,11]), pacienti s karcinomem prostaty (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,03 [0,91; 1,17]), a pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc analýza ve studii 2 (pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem) zkoumala celkovou dobu přežití u 3 typů nádorů použitých ke stratifikaci (nemalobuněčný plicní karcinom, mnohočetný myelom a ostatní). Celková doba přežití byla při léčbě denosumabem delší u nemalobuněčného karcinomu plic (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), při léčbě kyselinou zoledronovou delší u mnohočetného myelomu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) a obdobná pro denosumab i kyselinu zoledronovou u ostatních typů nádorů (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Tato studie nesledovala prognostické faktory ani protinádorovou léčbu.
Doba do ústupu bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body z výchozí úrovně na škále bolesti BPI-SF) byla při léčbě denosumabem i kyselinou zoledronovou v každé studii a integrovaných analýzách obdobná. V post-hoc analýze kombinovaných souborů dat byl medián doby do zhoršení bolesti (> 4 body na škále bolesti) u pacientů s výchozí mírnou bolestí nebo bez bolesti delší u denosumabu než u kyseliny zoledronové (198 versus 143 dní) (p = 0,0002).
Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem Denosumab byl hodnocen v mezinárodní randomizované (1:1) dvojitě zaslepené aktivně kontrolované studii srovnávající denosumab s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, studie 4. V této studii bylo randomizováno 1 718 pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou kostní lézí, kteří dostávali 120 mg denosumabu subkutánně každé 4 týdny (Q4W) nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně každé 4 týdny (dávka byla upravena kvůli funkci ledvin). Primárním výsledným ukazatelem bylo prokázání noninferiority doby do první kostní příhody (SRE) během studie v porovnání s kyselinou zoledronovou. Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly superioritu doby do výskytu první SRE, superioritu doby do výskytu první a následujícíSRE a celkové prežití. SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická fraktura (vertebrální nebo nevertebrální), radiační léčba kostí (včetně použití radioizotopů), kostní operace nebo míšní komprese. V obou studijních ramenech 54,5 % pacientů plánovalo podstoupit autologní transplantaci PBSC, 95,8 % pacientů použilo/plánovalo použít novou antimyelomovou látku (nové terapie zahrnují bortezomib, lenalidomid nebo thalidomid) v první linii léčby a 60,7 % pacientů mělo předchozí SRE. Počet pacientů v obou studijních ramenech se stadiem I, II a III podle ISS v době stanovení diagnózy byl 32,4 %; 38,2 % a 29,3 % v příslušném pořadí. Medián počtu podaných dávek byl 16 pro denosumab a 15 pro kyselinu zoledronovou. Výsledky účinnosti ze studie 4 jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.
Denosumab 120 mg Q4W (n = 859) Kyselina zoledronová 4 mg Q4W (n = 859)
1,0
0,8
Podíl pacientů bez SRE
0,6
0,4
0,2
0,0
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
GRH0466 v3
Denosumab 120 mg Q4W
859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
Kyselina zoledronová 4 mg Q4W
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Měsíc studie
n = počet randomizovaných pacientů
Tabulka 3. Výsledky účinnosti pro denosumab v porovnání s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
| Denosumab<br><br>(n = 859) | Kyselina zoledronová (n = 859) | |
|---|---|---|
| První SRE | První SRE | První SRE |
| Počet pacientů, kteří měli SRE (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Denosumab<br><br>(n = 859) | Kyselina zoledronová (n = 859) | |
|---|---|---|
| Medián doby do výskytu SRE (měsíce) | 22,8 (14,7; NE) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | 0,98 (0,85; 1,14) |
| První a následující SRE | První a následující SRE | První a následující SRE |
| Průměrný počet příhod na pacienta | 0,66 | 0,66 |
| Poměr rizik (95% CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | 1,01 (0,89; 1,15) |
| Míra skeletální morbidity za rok | 0,61 | 0,62 |
| První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM |
| Medián doby (měsíce) | 22,14 (14,26; NE) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | 0,98 (0,85; 1,12) |
| První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | 0,78 (0,53; 1,14) |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | 0,90 (0,70; 1,16) |
NE = nelze odhadnout HCM = hyperkalcemie při maligním onemocnění
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem
Bezpečnost a účinnost denosumabu byla zkoumána ve dvou otevřených jednoramenných klinických studiích fáze II (studie 5 a 6), které zahrnovaly 554 pacientů s velkobuněčným kostním nádorem, který byl buď neresekabilní, nebo u kterého by byla chirurgická resekce spojena se závažnou morbiditou, a v prospektivní, multicentrické, otevřené studii fáze IV (studie 7), která poskytla dlouhodobé bezpečnostní následné sledování pacientů, kteří dokončili studii 6. Pacienti dostávali 120 mg denosumabu subkutánně každé 4 týdny s nárazovou dávkou 120 mg 8. a 15. den. Pacienti, kteří ukončili léčbu denosumabem, poté vstoupili do fáze následného sledování bezpečnosti na dobu minimálně 60 měsíců. U pacientů, kteří zpočátku vykazovali odpověď na denosumab (např. v případě recidivujícího onemocnění), byla povolena opakovaná léčba denosumabem během následného sledování bezpečnosti.
Do studie 5 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekabilním nebo rekurentním velkobuněčným kostním nádorem. Hlavním výsledným ukazatelem hodnocení byla míra odezvy, která byla definována buď jako alespoň 90% eliminace obrovských buněk vzhledem k výchozímu stavu (nebo úplná eliminace obrovských buněk v případech, kdy obrovské buňky představovaly <5 % nádorových buněk), nebo žádná progrese cílové léze na základě radiografických měření v případech, kdy histopatologie nebyla k dispozici. Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy účinnosti zaznamenalo 85,7 % (95% CI: 69,7; 95,2) odpověď na léčbu denosumabem. Všech 20 pacientů (100 %) s histologickým vyšetřením splnilo kritéria pro odpověď. Ze zbývajících 15 pacientů nebyla u 10 (67 %) radiografickými měřeními zjištěna progrese cílové léze.
Do studie 6 bylo zařazeno 535 dospělých nebo dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem. Z těchto pacientů bylo 28 ve věku 12–17 let. Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří kohort: do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s chirurgicky neléčitelným onemocněním (např. sakrální, spinální nebo mnohočetné léze, včetně plicních metastáz); v kohortě 2 byli pacienti s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou (např. resekce kloubů, amputace končetin nebo hemipelvektomie); v kohortě 3 byli pacienti, kteří se dříve účastnili studie 5 a poté přešli do této studie. Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní profil
denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Sekundární výsledný ukazatel studie
zahrnoval dobu do progrese onemocnění (na základě hodnocení zkoušejícího) v kohortě 1 a podíl pacientů bez chirurgického zákroku v 6. měsíci v kohortě 2.
V kohortě 1 při konečné analýze mělo progresi onemocnění 28 z 260 léčených pacientů (10,8 %).
V kohortě 2 nepodstoupilo 219 z 238 (92,0 %; 95 % IS: 87,8 %, 95,1 %) hodnotitelných pacientů léčených denosumabem chirurgický zákrok do 6. měsíce. Z 239 pacientů v kohortě 2 s cílovou lézí, která se ve výchozím hodnocení nebo během studie nenacházela v plicích nebo měkkých tkáních, nemusel být u celkem 82 pacientů (34,3 %) proveden chirurgický zákrok během studie. Celkově byly výsledky účinnosti u dospívajících s vyvinutým skeletem podobné těm, které byly pozorovány u dospělých.
Do studie 7 bylo zařazeno 85 dospělých pacientů, kteří byli dříve zařazeni do studie 6 a dokončili ji.
U pacientů bylo povoleno podávání denosumabu k léčbě GCTB a všichni pacienti byli sledováni po dobu 5 let. Primárním cílem bylo vyhodnotit dlouhodobý bezpečnostní profil denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Účinek na bolest
V závěrečné společné analýze kohorty 1 a 2 byl zaznamenán klinicky významný pokles nejhorší bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu) u 30,8 % rizikových pacientů (tj. u těch, kteří měli na začátku skóre nejhorší bolesti ≥ 2) v průběhu 1. týdne léčby a ≥ 50 % v 5. týdnu. Tato zlepšení bolesti se udržela ve všech následných hodnoceních. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím denosumab u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kostních příhod u pacientů s kostními metastázami a u podskupin pediatrické populace ve věku do 12 let v léčbě velkobuněčného kostního nádoru (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Ve studii 6 byl denosumab hodnocen v podskupině 28 dospívajících pacientů (ve věku 13–17 let) s velkobuněčným kostním nádorem, kteří měli vyvinutý skelet definovaný jako minimálně jedna vyvinutá dlouhá kost (např. uzavřená epifyzální růstová ploténka humeru), a tělesnou hmotnost ≥ 45 kg. U jednoho dospívajícího pacienta s chirurgicky neléčitelným onemocněním (n = 14) došlo k recidivě onemocnění během úvodní léčby. Třináct ze 14 pacientů s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou, nepodstoupilo chirurgický zákrok do 6. měsíce.
Denosumab se skládá, stejně jako přirozené imunoglobuliny, pouze z aminokyselin a sacharidů a není proto pravděpodobné, že by byl eliminován metabolickými mechanismy v játrech. Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají stejným způsobem a drahami jako clearance imunoglobulinů a výslednými produkty jsou nakonec malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Eliminace
pacientů s mnohočetným myelomem dostávajících 120 mg každé 4 týdny se medián nejnižších hladin v období mezi měsíci 6 a 12 lišil o méně než 8 %. U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nárazovou dávkou 8. a 15. den, bylo dosaženo rovnovážných hladin v průběhu prvního měsíce léčby. Mezi 9. a 49. týdnem se medián nejnižších hladin lišil o méně než 9 %. U pacientů, kterým byl přípravek podávaný každé 4 týdny v dávce 120 mg vysazen, činil průměrný poločas 28 dní (rozmezí od 14 do 55 dní).
Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné změny systémové expozice
Denosumab vykazoval při dávkování v širokém rozmezí dávek nelineární farmakokinetiku, avšak se vzestupy úměrnými dávce při podávání dávek 60 mg (nebo 1 mg/kg) a vyšších. Tato nelinearita byla zřejmě způsobena saturovatelnou „target-mediated“ cestou eliminace, uplatňující se při nízkých koncentracích.
Porucha funkce ledvin Ve studiích s denosumabem (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32) u pacientů bez pokročilého nádorového onemocnění, ale s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu; proto kvůli poruše funkce ledvin není potřeba upravovat dávku. Léčba denosumabem nevyžaduje monitorování renálních funkcí. Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální protilátky nejsou obecně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu. Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater ovlivnila farmakokinetiku denosumabu. Starší pacienti
V bezpečnosti a účinnosti přípravku nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty. Kontrolované klinické studie denosumabu u pacientů nad 65 let s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti prokázaly obdobnou účinnost a bezpečnost u starších i mladších pacientů. U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat. Pediatrická populace
U dospívajících (ve věku 12–17 let) s vyvinutým skeletem a s velkobuněčným kostním nádorem, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nárazovou dávkou 8. a 15. den, byla farmakokinetika denosumabu podobná jako u dospělých pacientů s GCTB.
Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je charakteristická pro nehumánní primáty, byly k hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu na zvířecím modelu (hlodavci) používány geneticky modifikované (knokautované) myši nebo jiné biologické inhibitory RANK a RANKL, jako jsou OPG-Fc a RANK-Fc.
Na myších modelech kostních metastáz lidského estrogen-receptor pozitivního a negativního karcinomu prsu, karcinomu prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic redukoval OPG-Fc
osteolytické, osteoblastické a smíšené léze, zpomaloval tvorbu de novo vznikajících kostních metastáz a brzdil růst kostních nádorů. Při kombinaci OPG-Fc s hormonální léčbou (tamoxifen) nebo chemoterapií (docetaxel) docházelo u těchto modelů k aditivní inhibici růstu kostních metastáz karcinomu prsu, prostaty nebo plic. Na myším modelu indukce nádoru mléčné žlázy snižoval RANK-Fc hormonálně indukovanou proliferaci epitelu mléčné žlázy a zpomaloval tvorbu nádorů.
Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je však nepravděpodobné, že by měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.
Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen. Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky denosumabu, které vedly k systémové expozici 2,7 až 15krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, samčí ani samičí fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů. Ve studii u makaků jávských nevykazoval denosumab v období odpovídajícím prvnímu trimestru těhotenství při systémové expozici 9krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek
V další studii byl zjištěn u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti při systémové expozici 12krát vyšší, než je dávka u člověka, zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířete byla pozorována minimální až střední mineralizace v různých tkáních (souvislost s léčbou není jasná). Nebylo prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně. Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.
V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem, bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem kosti.
U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL (tzv. „knock-in myši”), kteří byli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil (oproti kontrole) odbourání chrupavky a remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost však nebyla nepříznivě ovlivněna.
V preklinických studiích na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL byla pozorována absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (lobuloalveolární vývoj žlázy
v průběhu březosti) a poškození tvorby lymfatických uzlin. Novorozené knokautované myši postrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů. Snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů byly pozorovány také ve studiích novorozených potkanů, kterým byly podávány inhibitory RANKL. Tyto změny byly po vysazení inhibitoru RANKL částečně reverzibilní. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab ve 2,7 a 15násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), měli abnormality růstových plotének. Léčba denosumabem může tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a může i bránit prořezávání zubů.
Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Sorbitol (E 420) Polysorbát 20 Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Jakmile je přípravek Xbryk vyjmut z chladničky, může být uchováván při teplotě maximálně do 25 °C jednorázově až 60 dní, aniž by byla překročena původní doba použitelnosti. Pokud přípravek Xbryk nenípoužit během tohoto až 60denního období, může být na 28 dní vrácen do chladničky pro další použití.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
1,7 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) k jednorázovému použití, se zátkou (chlorbutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem.
Balení obsahuje jednu nebo tři injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nizozemsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝ ROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝ ROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Samsung Biologics Co. Ltd 300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu Incheon, 21987 Korejská republika Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nizozemsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Xbryk 120 mg injekční roztok denosumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg/ml).
| 3. SEZNAM POMOCNÝ CH LÁ TEK |
|---|
Histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sorbitol (E 420), polysorbát 20, voda pro injekci
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok.
1 injekční lahvička k jednorázovému použití.
3 injekční lahvičky k jednorázovému použití.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Přípravkem netřepejte.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁ VÁ N MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1889/001 – 1 injekční lahvička k jednorázovému použití
EU/1/24/1889/002 – 3 injekční lahvičky k jednorázovému použití
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝ DEJ |
|---|
| 15. NÁ VOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Xbryk
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Xbryk 120 mg injekce denosumab s.c.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
1,7 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Xbryk 120 mg injekční roztok denosumab
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získánínových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Xbryk obsahuje denosumab, bílkovinu (monoklonální protilátku), která zpomaluje odbourávání kosti způsobené šířením zhoubného nádoru do kosti (kostní metastáza) nebo velkobuněčným kostním nádorem.
Přípravek Xbryk se používá u dospělých pacientů s pokročilým zhoubným nádorovým onemocněním k prevenci závažných komplikací způsobených kostními metastázami (např. zlomeniny, útlak míchy nebo stavy vyžadující léčbu ozařováním nebo operaci).
Přípravek Xbryk se také používá u dospělých a dospívajících s ukončeným růstem kostí k léčbě velkobuněčného kostního nádoru, který není možné léčit chirurgicky nebo kde není chirurgický zákrok nejlepší možností.
Nepoužívejte přípravek Xbryk
Lékař Vám nepodá přípravek Xbryk, pokud máte velmi nízkou hladinu vápníku v krvi, která není léčena.
Lékař Vám nepodá přípravek Xbryk, pokud nemáte zhojené rány po stomatologickém nebo chirurgickém zákroku v ústech.
Upozornění a opatření Před použitím přípravku Xbryk se poraďte se svým lékařem.
Doplnění vápníku a vitaminu D Pokud nemáte vysokou hladinu vápníku v krvi, měl(a) byste při léčbě přípravkem Xbryk užívat vápník a vitamin D. Lékař to s Vámi probere. Máte-li nízkou hladinu vápníku v krvi, lékař může rozhodnout, že Vám před zahájením léčby přípravkem Xbryk dá doplňky vápníku.
Nízká hladina vápníku v krvi Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Xbryk objeví svalové křeče, záškuby nebo stažení svalů a/nebo necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo epileptické záchvaty, zmatenost a ztráta vědomí. Můžete mít nízkou hladinu vápníku v krvi.
Porucha funkce ledvin Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy měl(a) závažné potíže s ledvinami, selhání ledvin nebo jste potřeboval(a) dialýzu. Jedná se o stavy, které mohou zvyšovat riziko nízké hladiny vápníku v krvi, obzvlášť pokud neužíváte vápník.
Potíže s ústy, zuby a čelistmi U pacientů, kteří dostávají injekce přípravku Xbryk k léčbě stavů spojených s nádorovým onemocněním, byl často (může postihnout až 1 z 10 pacientů) hlášen nežádoucí účinek nazývaný osteonekróza čelisti (poškození kosti v čelisti). Osteonekróza čelisti se může rovněž vyskytnout po ukončení léčby.
Je důležité pokusit se vzniku osteonekrózy čelisti zabránit, protože může být bolestivá a její léčba může být složitá. Aby se snížilo riziko vzniku osteonekrózy čelisti, dodržujte tato opatření:
Pacienti léčení chemoterapií a/nebo radioterapií (ozařováním), užívající kortikosteroidy nebo antiangiogenní přípravky (zabraňující tvorbě nových cév, používané k léčbě nádorových onemocnění), podstupující stomatologický zákrok, pacienti bez pravidelné stomatologické péče, s onemocněním dásní nebo kuřáci, mohou být ve zvýšené míře ohroženi vznikem osteonekrózy čelisti.
Neobvyklé zlomeniny stehenní kosti Při léčbě denosumabem se u některých pacientů vyskytly neobvyklé zlomeniny stehenní kosti. Pokud se u Vás vyskytne nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte svého lékaře.
Vysoké hladiny vápníku v krvi po ukončení léčby přípravkem Xbryk U některých pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byly týdny až měsíce po ukončení léčby zjištěny vysoké hladiny vápníku v krvi. Lékař bude u Vás po ukončení léčby přípravkem Xbryk sledovat známky a příznaky vysoké hladiny vápníku.
Přípravek Xbryk se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let s výjimkou dospívajících s velkobuněčným kostním nádorem, jejichž kosti již přestaly růst. Podávání denosumabu dětem a dospívajícím s jinými nádorovými onemocněními, která se rozšířila do kostí, nebylo studováno.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje i léky dostupné bez lékařského předpisu. Je obzvláště důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud užíváte
Přípravek Xbryk se nesmí používat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab nebo bisfosfonáty.
Denosumab nebyl hodnocen u těhotných žen. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět. Přípravek Xbryk se nedoporučuje podávat těhotným ženám. Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí při léčbě přípravkem Xbryk a minimálně po dobu 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Xbryk používat účinné metody antikoncepce.
Pokud při léčbě přípravkem Xbryk nebo v období kratším než 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Xbryk otěhotníte, informujte svého lékaře.
Není známo, zda se denosumab vylučuje do mateřského mléka. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Lékař Vám pomůže se rozhodnout, zda přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem Xbryk. Je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Xbryk pro matku.
Pokud při léčbě přípravkem Xbryk kojíte, informujte svého lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Xbryk nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Xbryk obsahuje sorbitol (E 420) Tento léčivý přípravek obsahuje 74,8 mg sorbitolu (E 420) v jedné injekční lahvičce. Přípravek Xbryk obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (120 mg), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Za podání přípravku Xbryk zodpovídá zdravotnický pracovník.
Doporučená dávka přípravku Xbryk je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové podkožní (subkutánní) injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Pokud se léčíte kvůli velkobuněčnému kostnímu nádoru, dostanete další dávku za 1 týden a 2 týdny po první dávce.
Přípravkem netřepejte. Pokud nemáte nadbytek vápníku v krvi, měl(a) byste při léčbě přípravkem Xbryk užívat také doplňky vápníku a vitaminu D. Lékař to s Vámi probere. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Xbryk objeví kterýkoli z těchto příznaků (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
• svalové křeče, záškuby, stažení svalů, necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo epileptické záchvaty, zmatenost nebo ztráta vědomí. Mohou to být známky nízké hladiny vápníku v krvi. Nízká hladina vápníku v krvi může vést ke změně srdečního rytmu, nazývané prodloužení intervalu QT, které lze pozorovat na elektrokardiogramu (EKG).
Informujte okamžitě svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Xbryk nebo po ukončení léčby vyskytne kterýkoli z těchto příznaků (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
• neustupující bolest v ústech a/nebo čelisti a/nebo otok nebo nehojící se vřed v ústech nebo čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit tíhy čelisti, nebo uvolnění zubu, mohou to být známky poškození kosti čelisti (tzv. osteonekróza).
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):
• alergické reakce (např. sípání nebo dechové obtíže; otok obličeje, rtů, jazyka, hrdla nebo jiných částí těla; vyrážka, svědění nebo výsev kopřivky na kůži). Ve vzácných případech mohou být alergické reakce závažné.
Není známo (z dostupných údajů nelze četnost určit):
• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Může se jednat o známky poškození kosti v uchu.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Injekční lahvičku můžete po vyjmutí z chladničky nechat před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C). Podání injekce je pak příjemnější. Jakmile injekční lahvička dosáhne pokojové teploty (25 °C), může být uchovávána při pokojové teplotě jednorázově až 60 dní, aniž by byla překročena původní doba použitelnosti. Pokud přípravek Xbryk není během tohoto až 60denního období použit, může být na 28 dní vrácen do chladničky pro další použití. Nepoužívejte injekční lahvičku po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Xbryk obsahuje
Jak přípravek Xbryk vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Xbryk je injekční roztok (injekce). Přípravek Xbryk je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý injekční roztok, který může obsahovat stopová množství čirých až bílých částic. Balení obsahuje jednu nebo tři injekční lahvičky k jednorázovému použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nizozemsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.