PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ximluci 10 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 10 mg ranibizumabu*. Jedna injekční lahvička obsahuje 2,3 mg ranibizumabu v 0,23 ml roztoku. To zajišťuje použitelné množství k podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující 0,5 mg ranibizumabu dospělým pacientům.

*Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědý vodný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Ximluci je indikován u dospělých:

• k léčbě neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD)

• k léčbě poškození zraku způsobeného diabetickým makulárním edémem (DME)

• k léčbě proliferativní diabetické retinopatie (PDR)

• k léčbě poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku okluze retinální vény [uzávěr větve centrální retinální vény (BRVO) a uzávěr centrální retinální vény (CRVO)]

• k léčbě poškození zraku způsobeného choroidální neovaskularizací (CNV)

• 4.2 Dávkování a způsob podání Ximluci musí být aplikován kvalifikovaným oftalmologem zkušeným v intravitreálním podání. Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Ximluci u dospělých je 0,5 mg podávaných jako jednorázová intravitreální injekce. To odpovídá injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvěma dávkami podávanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny.

Léčba se u dospělých zahajuje jednou injekcí za měsíc do dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo do vymizení příznaků aktivity onemocnění, tj. žádná změna zrakové ostrosti a ostatních známek a příznaků onemocnění při probíhající léčbě. U pacientů s vlhkou formou AMD, DME, PDR a RVO mohou být zpočátku potřeba tři nebo více po sobě jdoucí injekce podávané jednou za měsíc.

Následně mají být lékařem určeny intervaly sledování a léčby a mají být stanoveny na základě aktivity onemocnění vyhodnocené podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů.

Pokud zrakové a anatomické parametry ukazují na základě vyjádření lékaře, že pokračující léčba pacienta není přínosná, je třeba léčbu přípravkem Ximluci ukončit.

Sledování aktivity onemocnění může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherenční tomografii nebo fluorescenční angiografii).

Pokud jsou pacienti léčeni podle režimu „treat-and-extend“, pak po dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivity onemocnění, mohou být léčebné intervaly postupně prodlouženy až do opětovného objevení se příznaků aktivity onemocnění nebo zhoršení zraku. Léčebný interval nemá být prodloužen o více než dva týdny najednou u vlhké formy AMD a může být prodloužen až o jeden měsíc najednou u DME. Při PDR a uzávěru retinální vény mohou být léčebné intervaly také postupně prodlužovány, ale nejsou dostupná dostatečná data dokládající délku těchto intervalů. Pokud se aktivita onemocnění znovu objeví, léčebný interval má být příslušně zkrácen.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV má být stanovena individuálně podle aktivity onemocnění. Někteří pacienti mohou potřebovat pouze jednu injekci během prvních 12 měsíců, zatímco ostatní pacienti mohou vyžadovat častější léčbu zahrnující jednu injekci měsíčně. U CNV sekundární k patologické myopii (PM) může mnoho pacientů potřebovat pouze jednu nebo dvě injekce během prvního roku (viz bod 5.1).

Ximluci a laserová fotokoagulace u DME a makulárního edému v důsledku BRVO Existuje určitá zkušenost s podáním ranibizumabu společně s laserovou fotokoagulací (viz bod 5.1). Při podání ve stejný den má být Ximluci podán alespoň 30 minut po laserové fotokoagulaci. Ximluci může být podán pacientům, kteří byli léčeni předchozí laserovou fotokoagulací.

Ximluci a fotodynamická léčba verteporfinem u CNV sekundární k PM Se souběžným podáváním ranibizumabu s verteporfinem nejsou žádné zkušenosti.

Zvláštní populace Starší pacienti

• U starších pacientů není nutná úprava dávky. U pacientů s DME starších 75 let jsou omezené zkušenosti. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyl ranibizumab hodnocen. Pro tuto populaci však nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost Ximluci u dětí a dospívajících pod 18 let nebyla dosud stanovena. Údaje dostupné od dospívajících pacientů ve věku 12-17 let s poškozením zraku způsobeným CNV jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Injekční lahvička na jedno použití, pouze pro intravitreální podání. Jelikož objem roztoku obsažený v lahvičce (0,23 ml) je větší, než doporučená dávka (0,05 ml pro dospělé), musí být před podáním část roztoku z lahvičky zlikvidována.

Před aplikací je nutno Ximluci vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není změněna jeho barva.

Injekci je třeba podávat za aseptických podmínek, což zahrnuje použití chirurgické dezinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilního oděvu, sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady) a dostupnost sterilní paracentézy (je-li potřeba). Před intravitreální aplikací injekce je nutný pečlivý odběr anamnézy z hlediska hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Před aplikací injekce musí být podána adekvátní anestezie a použit širokospektrý lokální antimikrobiální přípravek k dezinfekci pokožky kolem očí, očního víčka a povrchu oka, v souladu s lokální praxí.

Dospělí

• U dospělých se injekční jehla zasune 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml. Následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Pokyny k přípravě léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s aktivní nebo suspektní oční nebo periokulární infekcí. Pacienti s aktivním těžkým nitroočním zánětem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce po podání intravitreální injekce

Intravitreální podání, včetně těch s ranibizumabem, byla spojována s endoftalmitidou, intraokulárním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinami sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci přípravku Ximluci musí být vždy dodržena přísná pravidla asepse.

• V následujícím týdnu po aplikaci injekce musejí být pacienti sledováni z hlediska případného výskytu infekce, aby bylo možné zahájit včas adekvátní léčbu. Pacienty je nutno upozornit, že musejí ihned hlásit všechny příznaky možné endoftalmitidy nebo jiných výše popsaných komplikací. Zvýšení nitroočního tlaku

Během 60 minut po injekci ranibizumabu bylo u dospělých pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku (IOP). Trvalá zvýšení IOP byla také zjištěna (viz bod 4.8). Je nutné monitorovat a náležitě ošetřit jak nitrooční tlak, tak i perfuzi papily očního nervu.

Pacienti mají být informováni o symptomech těchto potenciálních nežádoucích účinků a poučeni, že mají informovat svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky, jako jsou bolest oka nebo zvýšený oční diskomfort, zhoršující se zarudnutí oka, rozmazané nebo snížené vidění, zvýšený počet malých částic v zorném poli nebo zvýšená fotosenzitivita (viz bod 4.8).

Bilaterální léčba Omezená data k bilaterální léčbě ranibizumabem (včetně podání ve stejný den) nenaznačují zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednoho oka.

Imunogenita

• U ranibizumabu existuje možnost vzniku imunogenity. Protože existuje potenciál pro zvýšenou systémovou expozici u pacientů s DME, zvýšené riziko pro vznik hypersenzitivity u této pacientské populace nelze vyloučit. Pacienti mají být také poučeni, aby hlásili zhoršení nitroočního zánětu, protože se může jednat o klinický příznak charakteristický pro tvorbu nitroočních protilátek. Současné použití jiných léčivých přípravků s anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor)

Ximluci se nesmí podávat zároveň s jinými anti-VEGF léčivými přípravky (systémovými nebo očními).

Vynechání dávky přípravku Ximluci u dospělých Dávku je nutno vynechat a v léčbě se nesmí pokračovat dříve, než je plánována další dávka v následujících případech:

• snížení nejlépe korigované ostrosti zraku (best-corrected visual acuity BCVA) o ≥ 30 písmen ve srovnání s předchozím měřením ostrosti zraku;
• nitrooční tlak ≥ 30 mmHg;
• poškození sítnice;
• subretinální krvácení zahrnující střed fovey, nebo je-li velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze;
• provedený nebo plánovaný oční chirurgický zákrok během uplynulých nebo následujících 28 dnů.

Trhlina pigmentového epitelu sítnice Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby

• u vlhké formy AMD a potenciálně i dalších forem CNV zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba dbát opatrnosti při zahajování léčby ranibizumabem. Rhegmatogenní odchlípení sítnice nebo makulární díry u dospělých

Léčbu je nutno přerušit u subjektů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo u makulárních děr stupně 3 nebo 4.

Populace s omezenými daty Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou u pacientů s DME způsobeným diabetem mellitem I. typu. Ranibizumab nebyl studován u pacientů, kterým byla dříve podána intravitreální injekce, u pacientů s aktivními systémovými infekcemi nebo u pacientů se současnými očními onemocněními jako například odchlípení sítnice nebo makulární díra. Omezené zkušenosti jsou s léčbou ranibizumabem

• u diabetických pacientů s HbA1c nad 108 mmol/mol (12 %) a nejsou zkušenosti u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Chybění těchto informací má být lékařem zváženo při léčbě takových pacientů.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení účinnosti ranibizumabu u pacientů s RVO projevujícím se ireverzibilní ztrátou zraku v důsledku ischemie.

• U pacientů s PM, kteří v minulosti podstoupili neúspěšnou fotodynamickou léčbu verteporfinem (vPDT) jsou k dispozici limitovaná data o účinku ranibizumabu. Rovněž zatímco byl pozorován odpovídající účinek u subjektů se subfoveálními a juxtafoveálními lézemi, jsou data k vyvození závěru o účinku ranibizumabu u subjektů s patologickou myopií s extrafoveálními lézemi nedostatečná.

Systémové účinky po intravitreálním podání Po injekční intravitreální aplikaci VEGF inhibitorů byly hlášeny systémové nežádoucí účinky včetně mimoočních krvácení a arteriálních tromboembolických příhod. Data o bezpečnosti při léčbě pacientů s DME, makulárním edémem způsobeným RVO a CNV sekundární k patologické myopii (PM) u pacientů s mrtvicí nebo přechodnými ischemickými příhodami v anamnéze jsou omezená. U těchto pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.8).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí.

Současné použití přípravku Ximluci s fotodynamickou léčbou (PDT) verteporfinem u vlhké formy AMD a PM, viz bod 5.1.

Současné použití přípravku Ximluci s laserovou fotokoagulací u DME a BRVO, viz body 4.2 a 5.1.

• V klinických studiích zaměřených na léčbu poškození zraku způsobeného DME nebyl výsledek s ohledem na zrakovou ostrost nebo tloušťku centrální části sítnice (CSFT) u pacientů léčených ranibizumabem ovlivněn současnou léčbou thiazolidindiony.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Těhotenství

Žádné údaje o podávání ranibizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u makaků rodu Cynomolgus nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj (viz bod 5.3). Po očním podání je nízká systémová expozice ranibizumabu, ale vzhledem k jeho mechanismu účinku je nutno ranibizumab považovat za potenciálně teratogenní a embryo-/fetotoxický. Z tohoto důvodu nesmí být ranibizumab používán během těhotenství, aniž by očekávaný přínos převážil možné riziko pro plod. Ženám, které chtějí otěhotnět a které byly léčeny ranibizumabem, je doporučeno vyčkat nejméně 3 měsíce po poslední dávce ranibizumabu před početím dítěte.

Kojení Není známo, zda se ranibizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Během léčby přípravkem Ximluci se kojení nedoporučuje. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k fertilitě.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Léčba může vyvolat dočasné zhoršení zraku, což může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se tyto příznaky vyskytnou, nesmějí řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku neustoupí.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků hlášených po podání ranibizumabu se týká postupu podání intravitreální injekce.

Nejčastěji hlášené oční nežádoucí účinky po podání injekce ranibizumabu jsou: bolest oka, oční hyperemie, zvýšený nitrooční tlak, vitritida, odloučení sklivce, retinální hemoragie, poruchy zraku, sklivcové vločky, konjunktivální hemoragie, podráždění oka, pocit cizího tělesa, zvýšené slzení, blefaritida, suchost oka a svědění oka.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky mimo oko jsou: bolest hlavy, nazofaryngitida a artralgie. Méně často hlášené, ale závažnější nežádoucí účinky zahrnují: endoftalmitidu, slepotu, odchlípení sítnice, trhlinu sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktu (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky, které se objevily po podání ranibizumabu v klinických studiích jsou uvedeny

• v tabulce níže. Tabulkový seznam nežádoucích účinků#

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systémově-orgánových skupin a frekvence za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky byly definovány jako nežádoucí příhody (u nejméně 0,5 procentních bodů pacientů), které se objevily ve vyšší míře (alespoň 2 procentní body) u pacientů léčených ranibizumabem 0,5 mg než u těch, kteří byli léčeni v kontrolním rameni (simulovanou léčbou nebo fotodynamickou léčbou verteporfinem).

• pozorované pouze u populace s DME Nežádoucí účinky související s třídou přípravku Ve studiích fáze III s vlhkou formou AMD se mírně zvýšil celkový výskyt mimoočních krvácení

• u pacientů léčených ranibizumabem, což je nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí se systémovou inhibicí VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Nicméně, jednotlivá krvácení neměla shodný charakter. Po intravitreálním podání VEGF inhibitorů existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V klinických studiích s ranibizumabem byla u pacientů s AMD, DME, PDR, RVO a CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod a mezi skupinami léčenými ranibizumabem nebyly ve srovnání s kontrolou významné rozdíly. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny z klinických studií s vlhkou formou AMD a postmarketingového sledování. Nejčastěji hlášené případy nežádoucích účinků byly zvýšení nitroočního tlaku, přechodná slepota, snížená zraková ostrost, otok rohovky, bolest rohovky a bolest oka. Dojde-li k předávkování, je nutno monitorovat nitrooční tlak a v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře případně nasadit odpovídající terapii k normalizaci nitroočního tlaku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, látky určené k léčbě neovaskularizace, ATC kód: S01LA04

Ximluci je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky proti lidskému cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A). Váže se se silnou afinitou na VEGF-A isoformy (např. VEGF110, VEGF121 a VEGF165) a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Vazba VEGF-A na jeho receptory vede k proliferaci endoteliálních buněk a neovaskularizaci, jakož i k propustnosti cév. O všech těchto účincích se uvažuje jako o faktorech přispívajících k progresi neovaskulárních forem věkem podmíněné makulární degenerace, patologické myopie a CNV nebo k poškození zraku způsobeného buď diabetickým makulárním edémem, anebo makulárním edémem

• v důsledku RVO u dospělých. Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba vlhké formy AMD Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu byla u vlhké formy AMD stanovena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích po dobu 24 měsíců se simulovanou injekcí nebo aktivním komparátorem u pacientů s neovaskulární AMD. Do dvou studií bylo zařazeno celkem

• 1 323 pacientů (879 na aktivní léčbě, 444 v kontrolní skupině).

Ve studii FVF2598g (MARINA) bylo 716 pacientů s minimálně klasickými nebo okultními lézemi randomizováno v poměru 0.0.0.0::1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali měsíčně injekce ranibizumabu v dávkách 0,3 mg, injekce ranibizumabu v dávkách 0,5 mg nebo simulovanou léčbu. Ve studii FVF2587g (ANCHOR) bylo 423 pacientů s převážně klasickou CNV lézí randomizováno

• v poměru 0.0.0.0::1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg měsíčně, ranibizumab 0,5 mg měsíčně nebo PDT s verteporfinem (při zahájení léčby a potom každé 3 měsíce, pokud fluoresceinová angiografie prokázala přetrvávání nebo rekurenci cévního prosakování). Nejdůležitější výsledky měření jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1.

Tabulka 1 Výsledky ve 12. a 24. měsíci studie FVF2598g (MARINA) a FVF2587g (ANCHOR)

ap<0,01

Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od výchozího stavu do 24. měsíce vestudii FVF2598g (MARINA) a ve studii FVF2587g (ANCHOR)

Výsledky obou studií naznačují, že kontinuální léčba ranibizumabem může být také přínosem

• u pacientů, kteří v prvním roce léčby ztratili ≥15 písmen z nejlépe korigované ostrosti zraku (BCVA).

Statisticky významná zlepšení zrakových funkcí, hlášená pacienty, byla pozorována v obou studiích MARINA i ANCHOR při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině měřeno pomocí NEI VFQ25.

Ve studii FVF192g (PIER) bylo 184 pacientů se všemi formami neovaskulární AMD randomizováno

• v poměru 0.0.0.0::1 do skupin, ve kterých pacienti dostávali ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg nebo simulovanou léčbu v injekci jednou měsíčně po první 3 měsíce a dále dávku podávanou každý

3. měsíc. Od 14. měsíce této studie bylo pacientům se simulovanou léčbou povoleno používat ranibizumab a od 19. měsíce byla možná častější aplikace. V průměru obdrželi pacienti léčení ranibizumabem ve studii PIER 10 aplikací.

Po počátečním nárůstu zrakové ostrosti (při dávkování jednou měsíčně) poklesla zraková ostrost

• u pacientů, kteří dostávali ranibizumab jednou za tři měsíce, a vracela se ve 12. měsíci v průměru k počátečnímu stavu; tento účinek byl udržován ve 24. měsíci u většiny pacientů léčených ranibizumabem (82 %). Omezené údaje od osob se simulovanou léčbou, které později dostávaly ranibizumab naznačují, že předčasné zahájení léčby může být spojováno s lepším zachováním ostrosti zraku.

Data ze dvou studií (MONT BLANC, BPD952A2308 a DENALI, BPD952A2309) provedených po registraci ranibizumabu potvrdila jeho účinnost, ale neprokázala dodatečný účinek kombinovaného podávání verteporfinu (Visudyne PDT) a ranibizumabu v porovnání s monoterapií ranibizumabem.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV sekundární k PM Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV u PM byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě maskované, kontrolované pivotní studie F2301 (RADIANCE). V této studii bylo 277 pacientů randomizováno v poměru 0.0.0.0::1 do následujících ramen:

• Skupina I (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „stability“, definovanými jako žádná změna BCVA v porovnání se dvěma předchozími měsíčními vyhodnoceními).
• Skupina II (ranibizumab 0,5 mg, dávkovací schéma řízené kritérii „aktivity onemocnění“, definovanými jako poškození zraku způsobené intra- nebo subretinální tekutinou nebo aktivním prosakováním v důsledku CNV léze, jak bylo zjištěno při vyšetření optickou koherentní tomografií a/nebo fluorescenční angiografií).
• Skupina III (vPDT – pacientům bylo povoleno používat léčbu ranibizumabem od

3. měsíce studie). Ve skupině II, což je doporučené dávkovací schéma (viz bod 4.2), vyžadovalo 50,9 % pacientů 1 nebo

• 2 injekce; 34,5 % pacientů 3 až 5 injekcí a 14,7 % vyžadovalo 6 až 12 injekcí po dobu 12 měsíců trvání studie. 62,9 % pacientů ze skupiny II nevyžadovalo injekce ve druhé polovině trvání studie. Důležité výstupy ze studie RADIANCE jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2.

Tabulka 2 Výsledky ve 3. a 12. měsíci studie (RADIANCE)

• a p <0,00001 porovnání s kontrolní skupinou vPDT
• b Srovnávací kontrola až do 3. měsíce studie. Pacientům randomizovaným do skupiny s vPDT bylo povoleno dostávat léčbu ranibizumabem od 3. měsíce studie (ve skupině III dostávalo ranibizumab 38 pacientů od 3. měsíce studie)

Obrázek 2 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce(RADIANCE)

Zlepšení zraku bylo doprovázeno redukcí tloušťky centrální části sítnice. Prospěch hlášený pacientem byl pozorován v léčebných ramenech s ranibizumabem oproti vPDT (hodnota p <0,05) na základě zlepšení kombinovaného skóre a několika subškál (všeobecné vidění, vidění na blízko, duševní zdraví a závislost) v NEI VFQ-25. Léčba poškození zraku způsobeného CNV (jiné než sekundární k PM a vlhké AMD) Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným CNV byla hodnocena na základě 12měsíčních dat z dvojitě zaslepené, pivotní studie se simulovanou kontrolou G2301 (MINERVA). V této studii bylo 178 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podání:

• ranibizumabu 0,5 mg při zahájení léčby následovaného individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění vyhodnocenou podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů (tj. snížení zrakové ostrosti, intra-nebo subretinální tekutina, hemoragie nebo prosakování;
• simulované injekce při zahájení léčby následované individualizovaným dávkovacím schématem řízeným aktivitou onemocnění.

Ve 2. měsíci dostávali všichni pacienti otevřenou léčbu ranibizumabem podle potřeby. Důležité výstupy ze studie MINERVA jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Zlepšení zraku

• v průběhu 12 měsíců bylo spojeno s redukcí tloušťky centrální části sítnice.

Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 5,8 ve skupině s ranibizumabem oproti 5,4 ve skupině pacientů se simulovanou léčbou, kteří mohli dostávat ranibizumab od 2. měsíce dále. Během

12 měsíců trvání studie neobdrželo žádnou léčbu ranibizumabem do sledovaného oka 7 pacientů z 59 pacientů ve skupině se simulovanou léčbou.

Tabulka 3 Výsledky ve 2. měsíci (MINERVA)

• a jednostranné p<0,001 srovnání s kontrolní simulovanou léčbou

• b CSFT – tloušťka centrální části sítnice

• Obrázek 3 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 12. měsíce (MINERVA)

Při srovnání ranibizumabu se simulovanou léčbou ve 2. měsíci byl pozorován konzistentní účinek léčby jak celkem, tak napříč skupinami podle základní etiologie:

Tabulka 4 Účinek léčby celkem a napříč skupinami podle základní etiologie

a zahrnuje různé etiologie nízkého výskytu neobsažené v dalších skupinách

• V pivotní studii G2301 (MINERVA) dostalo při zahájení léčby pět dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let s poškozením zraku sekundárně k CNV otevřenou léčbu ranibizumabem 0,5 mg následovanou individualizovaným dávkovacím schématem jako pro dospělé pacienty. Od počátku léčby do 12. měsíce došlo u všech pěti pacientů k zlepšení BCVA v rozmezí 5-38 písmen (průměr 16,6 písmen). Zlepšení zraku v průběhu 12 měsíců bylo spojeno se stabilizací nebo redukcí tloušťky centrální části sítnice. Průměrný počet injekcí podaných během 12 měsíců byl 3 (rozmezí od 2 do 5). Celkově byla léčba ranibizumabem dobře tolerována.

Léčba poškození zraku způsobeného DME Bezpečnost a účinnost ranibizumabu byly hodnoceny ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích po dobu alespoň 12 měsíců. Celkem 868 pacientů (708 aktivních a 160 kontrol) bylo zařazeno v těchto studiích.

Ve studii 2. fáze D2201 (RESOLVE) bylo léčeno 151 pacientů ranibizumabem (6 mg/ml, n = 51,

• 10 mg/ml, n = 51) nebo simulovanou léčbou (n = 49) intravitreální injekcí jednou měsíčně. Průměr určený z průměrných hodnot změn BCVA od 1. do 12. měsíce byl v porovnání se stavem na počátku léčby +7,8 (±7,72) písmen u shromážděných pacientů léčených ranibizumabem (n = 102), v porovnání s -0,1 (±9,77) písmen u pacientů se simulovanou léčbou a průměrná hodnota změny BCVA ve 12. měsíci od počátečního stavu byla 10,3 (±9,1) písmen v porovnání s -1,4 (±14,2) písmen, v tomto pořadí (p<0,0001 pro léčebný rozdíl).

Ve fázi III studie D2301 (RESTORE) bylo 345 pacientů randomizováno v poměru 0.0.0.0::1 do skupiny užívající ranibizumab 0,5 mg v monoterapii a simulovanou laserovou fotokoagulaci, kombinaci ranibizumabu 0,5 mg a laserové fotokoagulace nebo simulovanou injekci a laserovou fotokoagulaci. 240 pacientů, kteří předtím dokončili 12měsíční studii RESTORE, bylo zařazeno do otevřené, multicentrické 24měsíční extenze studie (extenze studie RESTORE). Pacienti byli léčeni podáním ranibizumabu 0,5 mg pro re nata (PRN) do stejného oka jako v základní studii (D2301 RESTORE).

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 5 (RESTORE a extenze studie) a na obrázku 4 (RESTORE).

Obrázek 4 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti v době od zahájení léčby ve studii D2301(RESTORE)

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

• Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců, p<0,0001/0,0004 na základě dvoustranného stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu

Účinek po 12 měsících byl konzistentní ve většině podskupin. Avšak u subjektů s hodnotou BCVA >73 písmen na počátku léčby a makulárním edémem s centrální retinální tloušťkou <300 µm na počátku léčby se nezdálo, že by profitovaly z léčby ranibizumabem v porovnání s laserovou fotokoagulací.

Tabulka 5 Výsledky ve 12. měsíci ve studii D2301 (RESTORE) a ve 36. měsíci ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE)

ap<0,0001 pro porovnání ramen s ranibizumabem vs. rameno s laserem.

• n je ve studii D2301-E1 (extenze studie RESTORE) počet pacientů s hodnotou ve studii D2301 (RESTORE) na počátku léčby (měsíc 0) a při návštěvě ve 36. měsíci.

• Podíl pacientů, kteří nevyžadovali léčbu ranibizumabem během fáze prodloužení studie byl 19 % ve skupině před podáním ranibizumabu, 25 % ve skupině před podáním ranibizumabu + laseru a 20 % ve skupině před aplikací laseru.

Statisticky signifikantní přínosy pro většinu funkcí spojených se zrakem, hlášené pacienty, byly pozorovány u léčby ranibizumabem (s nebo bez laseru) oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25. Pro ostatní podškály tohoto dotazníku nemohly být stanoveny žádné léčebné rozdíly.

Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíční extenzi studie je konzistentní se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu.

Ve fázi IIIb studie D2304 (RETAIN) bylo 372 pacientů randomizováno v poměru 0.0.0.0::1 k podávání:

• ranibizumabu 0,5 mg se současnou laserovou fotokoagulací v režimu „treat-and-extend“ (TE),
• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu TE,
• ranibizumabu 0,5 mg v monoterapii v režimu PRN.

Ve všech skupinách byl ranibizumab podáván jednou měsíčně, dokud BCVA nebyla stabilní po alespoň tři po sobě jdoucí měsíční vyšetření. V režimu TE byl podán ranibizumab v léčebných intervalech 2-3 měsíce. Ve všech skupinách byla měsíční léčba znovu zahájena na základě snížení BCVA způsobeném progresí DME a pokračovala, dokud nebylo opět dosaženo stabilní BCVA.

Počet plánovaných léčebných návštěv po 3 počátečních injekcích byl 13 v režimu TE a 20 v režimu PRN. V obou TE režimech bylo více než 70 % pacientů schopných zachovat svou BCVA při průměrné četnosti návštěv ≥2 měsíce.

Nejdůležitější výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky ve studii D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 pro hodnocení non-inferiority k PRN

Ve studiích zaměřených na DME bylo zlepšení BCVA doprovázeno redukcí střední CSFT v průběhu času ve všech léčebných skupinách.

Léčba PDR Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s PDR byly hodnoceny ve studii Protocol S, která srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg s panretinální fotokoagulací (PRP). Primárním parametrem účinnosti byla průměrná hodnota změny zrakové ostrosti po dvou letech. Navíc byla na základě fotografií očního pozadí hodnocena změna v pokročilosti diabetické retinopatie (DR) pomocí skóre pokročilosti DR (DRSS).

Protocol S byla multicentrická, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, paralelní, non-inferiorní studie fáze III, do které bylo zařazeno 305 pacientů (394 studovaných očí) s PDR s nebo bez DME při zahájení léčby. Studie srovnávala intravitreální injekce ranibizumabu v dávce 0,5 mg se standardní léčbou PRP. Celkem 191 očí (48,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené ranibizumabem v dávce

• 0,5 mg a 203 očí (51,5 %) bylo randomizováno do skupiny léčené PRP. DME byl při zahájení léčby přítomen u celkem 88 očí (22,3 %): 42 (22,0 %) ve skupině léčené ranibizumabem a 46 (22,7 %) ve skupině léčené PRP.

• V této studii byla po dvou letech průměrná hodnota změny zrakové ostrosti +2,7 písmene ve skupině léčené ranibizumabem ve srovnání s −0,7 písmene ve skupině léčené PRP. Rozdíl v průměrech nejmenších čtverců byl 3,5 písmene (95% CI: [0,2 až 6,7]).

Po jednom roce vykazovalo 41,8 % očí léčených ranibizumabem (n=189) ≥2stupňové zlepšení DRSS ve srovnání se 14,6 % očí léčených PRP (n=199). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 27,4 % (95% CI: [18,9; 35,9]).

Tabulka 7 Zlepšení nebo zhoršení DRSS o ≥2 nebo ≥3 stupně po jednom roce ve studiiProtocol S (LOCF metoda)

Zlepšení DRSS o ≥2 stupně po jednom roce ve skupině léčené ranibizumabem ve studii Protocol S bylo konzistentní u očí bez DME (39,9 %) i u očí s DME při zahájení léčby (48,8 %).

Analýza dat po dvou letech ze studie Protocol S prokázala, že 42,3 % (n=80) očí ve skupině léčené ranibizumabem dosáhlo ≥2stupňového zlepšení DRSS od zahájení léčby ve srovnání s 23,1 % (n=46) očí ve skupině léčené PRP. Ve skupině léčené ranibizumabem bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS od zahájení léčby pozorováno u 58,5 % (n=24) očí s DME a 37,8 % (n=56) očí bez DME při zahájení léčby.

Skóre pokročilosti diabetické retinopatie (DRSS) bylo také hodnoceno ve třech samostatných aktivně kontrolovaných studiích fáze III zaměřených na DME (ranibizumab 0,5 mg v režimu PRN vs laser)

• u celkem 875 pacientů, ze kterých přibližně 75 % bylo asijského původu. V metaanalýze těchto studií vykazovalo 48,4 % z 315 pacientů se skóre hodnoceným na začátku léčby jako středně pokročilá nebo horší neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR) ve 12. měsíci ≥2stupňové zlepšení DRSS při léčbě ranibizumabem (n = 192) oproti 14,6 % pacientů léčených laserem (n = 123). Odhadovaný rozdíl mezi ranibizumabem a laserem byl 29,9 % (95% CI: [20,0; 39,7]). Ve skupině 405 pacientů se skóre hodnoceným jako středně pokročilá nebo lepší NPDR bylo ≥2stupňové zlepšení DRSS pozorováno u 1,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem a u 0,9 % pacientů ve skupině s laserem.

Léčba poškození zraku způsobeného makulárním edémem v důsledku RVO Klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeným makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena v randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích BRAVO a CRUISE, ve kterých byly zařazeny subjekty s BRVO (n = 397) a CRVO (n = 392).

• V obou studiích dostávaly subjekty buď 0,3 mg nebo 0,5 mg ranibizumabu nebo injekce simulované léčby. Pacienti v kontrolním rameni se simulovanou léčbou byli po 6 měsících přeřazeni do ramene s ranibizumabem 0,5 mg.

Nejdůležitější výsledky měření ze studií BRAVO a CRUISE jsou shrnuty v tabulce 8 a na obrázcích 5 a 6.

Tabulka 8 Výsledky v 6. a 12. měsíci (BRAVO a CRUISE)

ap <0,0001 v obou studiích

Obrázek 5 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce(BRAVO)

Obrázek 6 Průměrná hodnota změny BCVA v době od zahájení léčby do 6. a 12. měsíce(CRUISE)

BL=základní stav; SE=směrodatná chyba průměru

• V obou studiích bylo zlepšení zraku spojeno s kontinuální a významnou redukcí makulárního edému, což bylo posuzováno podle tloušťky středu sítnice.

• U pacientů s CRVO (CRUISE a extenze studie HORIZON): Subjekty léčené simulovanou léčbou

• v prvních 6 měsících, které následně dostávaly ranibizumab, nedosáhly srovnatelných nárůstů zrakové ostrosti (VA) do 24. měsíce (~6 písmen) v porovnání se subjekty léčenými ranibizumabem od začátku studie (~12 písmen).

Statisticky významná zlepšení v subškálách spojená s viděním na blízko a na dálku, hlášená pacienty, byla pozorována při léčbě ranibizumabem oproti kontrolní skupině, měřeno pomocí NEI VFQ-25.

Dlouhodobá (24měsíční) klinická bezpečnost a účinnost ranibizumabu u pacientů s poškozením zraku způsobeného sekundárně makulárním edémem v důsledku RVO byla hodnocena ve studiích BRIGHTER (BRVO) a CRYSTAL (CRVO). V obou studiích bylo subjektům podáváno 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN řízeného individualizovanými kritérii stabilizace zrakové ostrosti. BRIGHTER byla 3ramenná randomizovaná aktivně kontrolovaná studie, která porovnávala 0,5 mg ranibizumabu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s adjuvantní laserovou fotokoagulací oproti samotné laserové fotokoagulaci. Subjektům v laserovém rameni mohl být po 6 měsících podán ranibizumab v dávce 0,5 mg. CRYSTAL byla jednoramenná studie s 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii.

Důležité výstupy ze studií BRIGHTER a CRYSTAL jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky v 6. a 24. měsíci studie (BRIGHTER a CRYSTAL)

• a p<0,0001 pro obě porovnání ve studii BRIGHTER v 6. měsíci: ranibizumab 0,5 mg vs. laser a ranibizumab 0,5 mg + laser vs laser.
• b p<0,0001 pro nulovou hypotézu ve studii CRYSTAL, že průměrná hodnota změny ve 24. měsíci od výchozího stavu je nula.

• Od 6. měsíce byla umožněna léčba 0,5 mg ranibizumabu (24 pacientů bylo léčeno pouze laserem). Ve studii BRIGHTER byla prokázána non-inferiorita 0,5 mg ranibizumabu s podpůrnou laserovou terapií ve srovnání s ranibizumabem v monoterapii od výchozího stavu do 24. měsíce (95 % CI -2,8;

• 1,4).

• V obou studiích byla v 1. měsíci pozorována rychlá a statisticky významná redukce tloušťky centrální části sítnice od výchozího stavu. Tento účinek přetrval až do 24. měsíce.

Účinek léčby ranibizumabem byl podobný bez ohledu na přítomnost retinální ischemie. Ve studii BRIGHTER u pacientů s ischemií (n=46) nebo bez ischemie (n=133) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA ve 24. měsíci od výchozího stavu +15,3; resp.

+15,6 písmen. Ve studii CRYSTAL u pacientů s ischemií (n=53) nebo bez ischemie (n=300) léčených ranibizumabem v monoterapii byla průměrná hodnota změny BCVA od výchozího stavu +15,0; resp.

+11,5 písmen. V obou studiích BRIGHTER a CRYSTAL byl účinek na zlepšení zraku pozorován u všech pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu v monoterapii bez ohledu na délku trvání onemocnění. U pacientů s délkou trvání onemocnění <3 měsíce byl pozorován nárůst zrakové ostrosti o 13,3; resp. 10,0 písmen v 1. měsíci a o 17,7; resp. 13,2 písmen ve 24. měsíci ve studiích BRIGHTER a CRYSTAL. Odpovídající zisk zrakové ostrosti u pacientů s délkou trvání onemocnění ≥12 měsíců byl v těchto studiích 8,6; resp. 8,4 písmen. Je třeba zvážit zahájení léčby v čase stanovení diagnózy. Dlouhodobý bezpečnostní profil ranibizumabu pozorovaný ve 24měsíčních studiích je konzistentní se známým bezpečnostním profilem ranibizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ranibizumab u všech podskupin pediatrické populace

• u neovaskulární formy AMD, u poškození zraku kvůli DME, u poškození zraku kvůli makulárnímu edému v důsledku RVO, u poškození zraku v důsledku CNV a diabetické retinopatie (informace

• o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po měsíčních intravitreálních aplikacích ranibizumabu jedincům s neovaskulární AMD byly koncentrace ranibizumabu v séru obvykle nízké. Maximální koncentrace (Cmax) ranibizumabu byly

obecně nižší než koncentrace ranibizumabu nutné k inhibici biologické aktivity VEGF o 50 % (11 - 27 ng/ml, stanoveno in vitro titrací buněčné proliferace). Cmax byla závislá na dávce v dávkovém rozmezí 0,05 až 1,0 mg/oko. Sérové koncentrace u limitovaného počtu pacientů s DME ukazují, že lehce vyšší systémová expozice nemůže být vyloučena ve srovnání se sérovými koncentracemi zjištěnými u pacientů s neovaskulární AMD. Sérové koncentrace ranibizumabu u pacientů s RVO byly podobné nebo lehce vyšší v porovnání s koncentracemi pozorovanými u pacientů s neovaskulární AMD.

Na základě analýz populační farmakokinetiky a vymizení ranibizumabu ze séra pacientů s neovaskulární AMD léčených dávkou 0,5 mg byl průměrný poločas eliminace ranibizumabu ze sklivce stanoven na přibližně 9 dnů. Při aplikaci ranibizumabu v dávce 0,5 mg/oko jednou měsíčně je dosaženo sérové Cmaxranibizumabu, jejíž předpokládané rozmezí je mezi 0,79 a 2,90 ng/ml přibližně za 1 den po aplikaci. Cmin se předpokládá v rozmezí mezi 0,07 a 0,49 ng/ml. Sérové koncentrace ranibizumabu se předpokládají přibližně 90 000násobně nižší než koncentrace ranibizumabu ve sklivci.

Porucha funkce ledvin Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku ranibizumabu u pacientů s poruchou funkce ledvin, nebyly provedeny. Šedesát osm procent (136 ze 200) pacientů s neovaskulární AMD mělo

• v populační farmakokinetické analýze poruchu funkce ledvin (46,5 % lehkou [50 - 80 ml/min], 20 % středně těžkou [30 - 50 ml/min] a 1,5 % těžkou [< 30 ml/min]). 48,2 % (253 z 525) pacientů s RVO mělo poruchu funkce ledvin (36,4 % lehkou, 9,5 % středně těžkou a 2,3 % těžkou). Systémová clearance byla lehce snížena, ale tento nález byl bez klinického významu. Porucha funkce jater

Žádné cílené studie, které by hodnotily farmakokinetiku u pacientů s poruchou funkce jater léčených ranibizumabem, nebyly provedeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Oboustranná intravitreální aplikace ranibizumabu opicím cynomolgus v dávkách 0,25 mg/oko a 2,0 mg/oko jednou za dva týdny po dobu 26 týdnů vyvolala účinky na očích závislé na dávce.

Nitrooční aplikace vyvolala na dávce závislé zvýšené zarudnutí přední komory a zvýšení počtu buněk, největší za 2 dny po injekci. Závažnost zánětlivé odpovědi se obvykle zmenšila po následujících injekcích nebo během zotavení. V zadním segmentu byla pozorována infiltrace sklivce buňkami a sklivcovými vločkami, u které byla také tendence k závislosti na dávce a obvykle přetrvávala až do konce léčby. Ve 26týdenní studii se intenzita zánětu sklivce zvyšovala s počtem injekcí. Průkaz reverzibility byl však pozorován po zotavení. Povaha a načasování zánětu zadního segmentu naznačují, že se jedná o imunologicky zprostředkovanou protilátkovou odpověď, která by mohla být klinicky irelevantní. U některých zvířat byla po relativně dlouhém období intenzivního zánětu pozorována tvorba katarakty naznačující, že změny čočky byly sekundární, vyvolané silným zánětem. Bylo pozorováno přechodné zvýšení nitroočního tlaku po intravitreálním podání bez ohledu na dávku.

Mikroskopické změny pozorované v oční tkáni souvisely se zánětem a nenasvědčovaly degenerativním procesům. U některých očí byly pozorovány granulomatózní zánětlivé změny na očním disku. Tyto změny zadního segmentu slábly, a v některých případech kompletně vymizely, během období zotavení.

Po intravitreálním podání nebyly zjištěny žádné známky systémové toxicity. U některých zvířat byly nalezeny protilátky proti ranibizumabu v séru i sklivci.

Nejsou dostupné žádné údaje o karcinogenitě nebo mutagenitě.

U březích opic nevyvolala léčba ranibizumabem aplikovaná intravitreálně, mající za následek maximální systémové expozice 0,9-7krát nejhorší případ klinické expozice, vývojovou toxicitu ani teratogenitu, a neměla žádný vliv na hmotnost nebo strukturu placenty, i když na základě svého farmakologického účinku by měl být ranibizumab považován za potenciálně teratogenní a embryo/fetotoxický.

Chybění účinků zprostředkovaných ranibizumabem na embryo-fetální vývoj se pravděpodobně týká hlavně neschopnosti Fab-fragmentu procházet placentou. Přesto byl popsán případ s vysokými mateřskými sérovými hladinami ranibizumabu a přítomností ranibizumabu ve fetálním séru, nasvědčující tomu, že protilátky proti ranibizumabu působily jako nosičský protein (obsahující Fc část) pro ranibizumab, a tím snižovaly jeho mateřskou sérovou clearance a umožňovaly prostup placentou. Protože embryo-fetální vývojová vyšetření byla prováděna u zdravých březích zvířat a onemocnění (jako například diabetes) mohou modifikovat prostupnost placenty pro Fab-fragment, měla by být studie interpretována s opatrností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalosy Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 20 Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Před použitím může být neotevřená injekční lahvička ponechána při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 48 hodin.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Injekční lahvička

Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (bromobutylová pryž) obsahující 0,23 ml sterilního injekčního roztoku.

Injekční lahvička + jehla s filtrem Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (bromobutylová pryž) obsahující 0,23 ml sterilního injekčního roztoku a 1 sterilní tupá 5µm jehla s filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Injekční lahvička

Injekční lahvička je pro jednorázové použití. Po podání injekce musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován. Jakákoliv injekční lahvička vykazující známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzávěr obalu neporušený.

Pro přípravu a podání intravitreální injekce jsou potřebné následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití:

• sterilní jehla s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm)
• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml) a injekční jehla (30G x ½", 0,3 mm x 13 mm)

Tyto zdravotnické prostředky nejsou obsaženy v tomto balení. Injekční lahvička + jehla s filtrem Injekční lahvička a jehla s filtrem jsou pro jednorázové použití. Opakované použití může vést k infekci nebo jinému onemocnění/poškození. Všechny komponenty jsou sterilní. Jakákoliv komponenta s obalem vykazujícím známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzavření obalu komponenty neporušené. Pro přípravu a intravitreální injekci jsou potřeba následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití:

• sterilní jehla s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, přiložena)
• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml, není zahrnuta v tomto balení) a injekční jehla (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm; není zahrnuta v tomto balení)

Při přípravě přípravku Ximluci k intravitreálnímu podání dospělým pacientům dbejte, prosím, následujících pokynů:

1. Před nasátím tekutiny do injekční stříkačky odstraňte víčko injekční lahvičky a očistěte vnější část pryžové zátky (např. 70% alkoholovým tampónem).
2. Jehlu s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) nasaďte na 1ml injekční stříkačku za použití aseptického postupu. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky, dokud se jehla nedotkne dna injekční lahvičky.
3. Nasajte veškerou tekutinu z injekční lahvičky držené ve svislé, lehce nakloněné poloze pro snadnější úplné nasátí.
4. Ujistěte se, že píst je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.
5. Jehlu s filtrem ponechte v lahvičce a stříkačku od ní odpojte. Jehla s filtrem má být po nasátí veškerého obsahu lahvičky zlikvidována a nesmí být použita pro vlastní intravitreální aplikaci.
6. Asepticky a pevně nasaďte injekční jehlu (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) na injekční stříkačku.
7. Opatrně odstraňte kryt z injekční jehly, aniž byste injekční jehlu odpojili od injekční stříkačky. Poznámka: Při odstraňování krytu pevně uchopte část injekční jehly.
8. Pečlivě vytlačte vzduch spolu s nadbytečným roztokem ze stříkačky a upravte dávku ke značce 0,05 ml uvedené na injekční stříkačce. Nyní je injekční stříkačka připravena k aplikaci.

Poznámka: Neotírejte injekční jehlu. Nevytahujte píst zpět.

Po podání injekce nenasazujte zpět kryt jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/22/1691/001
• EU/1/22/1691/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 09. listopad 2022
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky UAB Biotechnologinės farmacijos centras Biotechpharma Mokslininku str. 4 08412 Vilnius Litva Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) je povinen odsouhlasit konečný edukační materiál s národní kompetentní autoritou před uvedením přípravku na trh v každém členském státě.

MAH má zajistit, aby následně po diskusích a schváleních národními kompetentními autoritami v každém členském státě, kde je Ximluci uváděn na trh, byl všem oftalmologickým klinikám, kde se

předpokládá použití přípravku Ximluci, při uvedení na trh a po uvedení na trh, poskytnut aktualizovaný soubor informací pro pacienta.

Soubor informací pro pacienta má být zajištěn jak ve formě informační brožury pro pacienta, tak ve formě audio souboru, a obsahuje následující nejdůležitější složky:

• Příbalová informace
• Jak se připravit na léčbu přípravkem Ximluci
• Jaké jsou kroky, které následují po podání přípravku Ximluci
• Hlavní známky a příznaky závažných nežádoucích účinků léčby, zahrnující zvýšený nitrooční tlak, intraokulární zánět, odchlípení sítnice a trhlinu sítnice a infekční endoftalmitidu
• Kdy vyhledat okamžitou pomoc u poskytovatele zdravotní péče.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Ximluci 10 mg/ml injekční roztok ranibizumab

Jedna injekční lahvička s 0,23 ml roztoku obsahuje 2,3 mg ranibizumabu (10 mg/ml).

• 2,3 mg/0,23 ml

dihydrát trehalosy, monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, voda pro injekci

Injekční roztok

• 1 injekční lahvička 0,23 ml Jednorázová dávka pro dospělé: 0,5 mg/0,05 ml. Nadbytečný objem je nutno vytlačit.

Intravitreální podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

• EU/1/22/1691/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Ximluci 10 mg/ml injekční roztok ranibizumab

Jedna injekční lahvička s 0,23 ml roztoku obsahuje 2,3 mg ranibizumabu (10 mg/ml).

2,3 mg/0,23 ml

dihydrát trehalosy, monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, voda pro injekci

Injekční roztok 1 injekční lahvička 0,23 ml

• 1 jehla s filtrem Jednorázová dávka pro dospělé: 0,5 mg/0,05 ml. Nadbytečný objem je nutno vytlačit.

Intravitreální podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jehla s filtrem není určena pro podání injekce.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo

• EU/1/22/1691/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Ximluci 10 mg/ml injekční ranibizumab Intravitreální podání

EXP

Lot

2,3 mg/0,23 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Ximluci 10 mg/ml injekční roztok ranibizumab DOSPĚLÍ

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Ximluci a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude Ximluci podán

3. Jak se Ximluci podává

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak Ximluci uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je Ximluci a k čemu se používá

Co je Ximluci Ximluci je roztok, který se aplikuje injekcí do oka. Ximluci patří do skupiny léků nazvané antineovaskularizační látky. Obsahuje léčivou látku zvanou ranibizumab.

K čemu se Ximluci používá Ximluci se používá u dospělých k léčbě několika očních onemocnění způsobujících poškození zraku. Tato onemocnění jsou výsledkem poškození sítnice (na světlo citlivé vrstvy v zadní části oka), způsobeným:

• růstem propustných, abnormálních krevních cév. Toto se pozoruje u onemocnění jako je věkem podmíněná makulární degenerace (AMD) a proliferativní diabetická retinopatie (PDR, onemocnění způsobené cukrovkou). To může být doprovázeno choroidální neovaskularizací (CNV) v důsledku patologické myopie (krátkozrakost, PM), angioidních pruhů (cévám podobné pruhy pozorovatelné na očním pozadí), centrální serózní chorioretinopatie (onemocnění sítnice a cévnatky) nebo zánětlivé CNV.

• makulárním edémem (otokem centrální části sítnice). Tento otok může být způsoben cukrovkou (onemocnění zvané diabetický makulární edém (DME)) nebo blokádou sítnicových žil (onemocnění zvané okluze retinální vény, RVO)).

Jak Ximluci působí Ximluci specificky rozpoznává a váže se na bílkovinu zvanou lidský růstový faktor cévního endotelu A (VEGF-A), přítomnou v oku. VEGF-A způsobuje navíc abnormální růst krevních cév a otok v oku, který může vést k poškození zraku u onemocnění, jako jsou AMD, DME, PDR, RVO, PM a CNV. Ximluci může vazbou na VEGF-A blokovat jeho funkce a předcházet tomuto abnormálnímu růstu a otoku.

U těchto onemocnění může Ximluci pomoci stabilizovat a v mnoha případech zlepšit Váš zrak.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude Ximluci podánXimluci Vám nesmí být podán

• jestliže jste alergický(á) na ranibizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže máte infekci v oku nebo kolem očí.
• jestliže Vás bolí oči nebo je máte zarudlé (těžký nitrooční zánět).

Upozornění a opatření Před podáním přípravku Ximluci se poraďte se svým lékařem.

• Ximluci je podáván jako injekce do oka. Po léčbě přípravkem Ximluci se může někdy vyvinout infekce vnitřní části oka, bolest oka nebo zarudnutí (zánět), odchlípení nebo natržení jedné z vrstev v zadní části oka (odchlípení nebo natržení sítnice a odchlípení nebo natržení pigmentového epitelu sítnice), zákal čočky (katarakta). Je důležité rozeznat a léčit tuto infekci nebo odchlípení sítnice co možná nejdříve. Informujte, prosím, svého lékaře ihned, pokud se u Vás vyskytnou příznaky jako bolest v oku, nepříjemný pocit v oku, zhoršení zarudnutí, rozmazané nebo snížené vidění. Informujte také neprodleně svého lékaře pokud máte pocit, že před okem vidíte zvýšený počet malých částic (teček) nebo pokud se u Vás vyskytne zvýšená citlivost na světlo.
• U některých pacientů může dojít vzápětí po injekci ke krátkodobému zvýšení nitroočního tlaku. Zvýšení nitroočního tlaku se u Vás nemusí projevit žádnými příznaky, ošetřující lékař však může nitrooční tlak po každé injekci kontrolovat.
• Informujte svého lékaře, jestliže jste někdy v minulosti měl(a) onemocnění oka nebo podstoupil(a) léčbu oka, nebo prodělal(a) mrtvici nebo přechodné příznaky mrtvice (slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže při mluvení nebo porozumění). Tato informace bude brána v úvahu při zhodnocení, zda je Ximluci pro Vás vhodnou léčbou.

Podrobnější informace o nežádoucích účincích, které se mohou objevit při léčbě přípravkem Ximluci, jsou uvedeny v bodě 4 („Možné nežádoucí účinky“).

Děti a dospívající (do 18 let) Použití přípravku Ximluci u dětí a dospívajících nebylo stanoveno, a proto se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Ximluci Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení

• Ženy, které by mohly otěhotnět, musí během léčby a nejméně tři měsíce po poslední aplikaci přípravku Ximluci používat účinnou antikoncepci.
• S použitím přípravku Ximluci u těhotných žen nejsou zkušenosti. Ximluci se nesmí používat během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem před léčbou přípravkem Ximluci.
• Ximluci se nedoporučuje během kojení, protože není známo, zda Ximluci přestupuje do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem před léčbou přípravkem Ximluci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po aplikaci přípravku Ximluci můžete mít dočasné problémy s viděním. Pokud se Vám toto stane, neřiďte nebo neobsluhujte stroje, dokud poruchy zraku nevymizí.

3. Jak se Ximluci podává

Ximluci je podáván v místním znecitlivění jako injekce do oka Vaším očním lékařem. Obvyklá dávka v jedné injekci je 0,05 ml (které obsahují 0,5 mg léčivé látky). Interval mezi dvěma dávkami

podanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny. Všechny injekce Vám vždy bude aplikovat oční lékař.

Váš lékař Vám před injekcí pečlivě vypláchne oko, aby zabránil infekci. Dostanete také odpovídající místní umrtvení, aby se zmenšila případná bolest oka při injekci nebo se jí předešlo.

Léčba se zahajuje podáním jedné injekce přípravku Ximluci za měsíc. Lékař bude sledovat stav Vašeho oka a podle odpovědi na léčbu rozhodne, zda a kdy potřebujete dostat další léčbu.

Podrobné pokyny k použití přípravku naleznete na konci příbalové informace v části "Jak připravit a jak aplikovat Ximluci dospělým pacientům".

Starší pacienti (věk 65 let a více) Ximluci může být použit u osob ve věku 65 let a starších bez úpravy dávkování.

Před ukončením léčby přípravkem Ximluci Jestliže uvažujete o ukončení léčby přípravkem Ximluci, jděte na další návštěvu a poraďte se se svým lékařem. Lékař Vám poradí a rozhodne, jak dlouho budete přípravkem Ximluci léčen(a).

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky spojené s podáním přípravku Ximluci jsou způsobené buď vlastním přípravkem nebo podáním injekce a většinou postihují oko.

Závažné nežádoucí účinky: Časté (mohou postihovat až 1 z 10 osob)

• odchlípení nebo trhlina vrstvy v zadní části oka (odchlípení sítnice nebo trhlina), vedoucí k zábleskům světla se sklivcovými vločkami a postupující do přechodné ztráty zraku nebo zakalení čočky (katarakta).

Méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 osob)

• slepota
• infekce oční bulvy (endoftalmitida) se zánětem vnitřní strany oka Příznaky, které se u Vás mohou objevit, jsou
• bolest nebo nepříjemný pocit v oku
• zhoršení zarudnutí oka
• rozmazané nebo snížené vidění
• zvýšený počet malých částic v zorném poli
• zvýšená citlivost na světlo Sdělte, prosím, ihned svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto nežádoucích účinků. Další hlášené nežádoucí účinky:

Velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 osob) Oční nežádoucí účinky zahrnují

• zánět oka

• krvácení v zadní části oka (krvácení do sítnice)

• poruchy vidění

• bolestivost oka

• vidění malých částic nebo bodů (vloček)

• krvavé body v oku

• dráždění oka

• pocit cizího tělesa v oku

• zvýšené slzení

• zánět nebo infekce okrajů očního víčka

• suchost oka

• zarudnutí nebo svědění oka

• zvýšení nitroočního tlaku Nežádoucí účinky mimo oko zahrnují

• bolest v krku, zduření nosní sliznice, rýma

• bolest hlavy

• bolest kloubů

Časté (mohou postihovat až 1 z 10 osob) Oční nežádoucí účinky zahrnují

• snížení zrakové ostrosti

• otoky některých částí oka (cévnatky, rohovky)

• zánět rohovky (přední část oka)

• malé tečky na povrchu oka

• rozmazané vidění

• krvácení v místě podání injekce

• krvácení do oka

• výtok z oka se svěděním, zarudnutí a otok (zánět spojivek)

• světloplachost

• nepříjemný pocit v oku

• otok očního víčka

• bolestivost očního víčka Nežádoucí účinky mimo oko zahrnují

• infekce močových cest

• nízký počet červených krvinek (s příznaky jako jsou únava, ztížené dýchání, závrať, bledá kůže)

• pocit úzkosti

• kašel

• pocit na zvracení

• alergické reakce jako vyrážka, kopřivka, svědění a zarudnutí kůže

Méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 osob) Oční nežádoucí účinky zahrnují

• zánět a krvácení v přední části oka
• hnisavý váček na oku
• změny ve střední části povrchu oka
• bolest nebo podráždění v místě injekce
• abnormální citlivost oka
• dráždění očního víčka

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Ximluci uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
• Před použitím může být neotevřená injekční lahvička ponechána při pokojové teplotě (25 °C) po dobu 48 hodin.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nepoužívejte žádné balení, které je poškozeno.

6. Obsah balení a další informaceCo Ximluci obsahuje

• Léčivou látkou je ranibizumab. Jeden ml obsahuje 10 mg ranibizumabu. Jedna injekční lahvička obsahuje 2,3 mg ranibizumabu v 0,23 ml roztoku. To zajišťuje použitelné množství k podání jednorázové dávky 0,05 ml, obsahující 0,5 mg ranibizumabu.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalosy, monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, voda pro injekci.

Jak Ximluci vypadá a co obsahuje toto balení Ximluci je čirý až mírně opalescentní, bezbarvý až světle hnědý injekční roztok v injekční lahvičce (0,23 ml).

Existují dva různé typy balení: Injekční lahvička Balení obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku ranibizumabu s bromobutylovou pryžovou zátkou. Injekční lahvička je pouze pro jednorázové použití. Injekční lahvička + jehla s filtrem Balení obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku ranibizumabu s bromobutylovou pryžovou zátkou a jednu sterilní tupou 5µm jehlu s filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) pro nasátí obsahu injekční lahvičky. Všechny komponenty jsou pouze pro jednorázové použití. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

EG (Eurogenerics) NV Tél/Tel: + 32 4797878

България STADA Bulgaria EOOD Teл.: + 359 29624626

Česká republika STADA PHARMA CZ s.r.o. Tel: + 420 257888111

Danmark STADA Nordic ApS Tlf: + 45 44859999

Deutschland STADAPHARM GmbH Tel: + 49 61016030

Eesti UAB „STADA Baltics“ Tel: + 370 52603926

Ελλάδα RAFARM A.E.B.E. Τηλ: +30 0000000000000000

España Laboratorio STADA, S.L. Tel: + 34 934738889

France EG LABO - Laboratoires EuroGenerics Tél: + 33 146948686

Hrvatska STADA d.o.o. Tel: + 385 13764111

Ireland Clonmel Healthcare Ltd. Tel: + 353 526177777

Ísland STADA Arzneimittel AG Sími: + 49 61016030

Italia EG SpA Tel: + 39 028310371

Κύπρος STADA Arzneimittel AG Τηλ: +30 0000000000000000

Lietuva UAB „STADA Baltics“ Tel: + 370 52603926

Luxembourg/Luxemburg

EG (Eurogenerics) NV Tél/Tel: + 32 4797878

Magyarország STADA Hungary Kft Tel.: + 36 18009747

Malta Pharma MT Ltd Tel: + 356 21337008

Nederland Centrafarm B.V. Tel.: + 31 765081000

Norge STADA Nordic ApS Tlf: + 45 44859999

Österreich STADA Arzneimittel GmbH Tel: + 43 136785850

Polska STADA Poland Sp. z.o o. Tel: + 48 227377920

Portugal Stada, Lda. Tel: + 351 211209870

România STADA M&D SRL Tel: + 40 213160640

Slovenija Stada d.o.o. Tel: + 386 15896710

Slovenská republika STADA PHARMA Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 252621933

Suomi/Finland STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike Puh/Tel: + 358 207416888

Sverige STADA Nordic ApS Tel: + 45 44859999

Latvija UAB „STADA Baltics“ Tel: + 370 52603926

United Kingdom (Northern Ireland) STADA Arzneimittel AG Tel: +49 61016030

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

NÁSLEDUJÍCÍ INFORMACE JSOU URČENY POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY:

Viz také bod 3. „Jak se Ximluci podává“. Jak připravit a jak aplikovat Ximluci dospělým pacientům Injekční lahvička na jedno použití, pouze pro intravitreální podání. Ximluci musí být aplikován kvalifikovaným oftalmologem zkušeným v intravitreální aplikaci. U vlhké formy AMD, u CNV, u PDR a u poškození zraku kvůli DME nebo pro makulární edém v důsledku RVO je doporučená dávka přípravku Ximluci 0,5 mg, podávaná jako jednorázová intravitreální injekce. To odpovídá injekci o objemu 0,05 ml. Interval mezi dvěma dávkami podávanými do stejného oka má být alespoň čtyři týdny. Léčba se zahajuje jednou injekcí za měsíc do dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo do vymizení příznaků aktivity onemocnění, tj. žádná změna zrakové ostrosti a ostatních příznaků a projevů onemocnění při probíhající léčbě. U pacientů s vlhkou formou AMD, DME, PDR a RVO mohou být zpočátku potřeba tři nebo více po sobě jdoucí injekce podávané jednou za měsíc.

• Následně mají být lékařem určeny intervaly sledování a léčby a mají být stanoveny na základě aktivity onemocnění, vyhodnocené podle zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů.

Pokud zrakové a anatomické parametry ukazují na základě vyjádření lékaře, že pokračující léčba pacienta není přínosná, je třeba léčbu přípravkem Ximluci ukončit.

Sledování aktivity onemocnění může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherenční tomografii nebo fluorescenční angiografii).

Pokud jsou pacienti léčeni podle režimu „treat-and-extend“, pak po dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivity onemocnění, mohou být léčebné intervaly postupně prodlouženy až do opětovného objevení se příznaků aktivity onemocnění nebo zhoršení zraku. Léčebný interval nemá být prodloužen o více než dva týdny najednou u vlhké formy AMD a může být prodloužen až o jeden měsíc najednou u DME. Při PDR a uzávěru retinální vény mohou být léčebné intervaly také postupně prodlužovány, ale nejsou dostupná dostatečná data dokládající délku těchto intervalů. Pokud se aktivita onemocnění znovu objeví, léčebný interval má být příslušně zkrácen.

Léčba poškození zraku způsobeného CNV má být stanovena individuálně podle aktivity onemocnění. Někteří pacienti mohou potřebovat pouze jednu injekci během prvních 12 měsíců, zatímco ostatní pacienti mohou vyžadovat častější léčbu zahrnující jednu injekci měsíčně. U CNV sekundární k patologické myopii (PM) může mnoho pacientů potřebovat pouze jednu nebo dvě injekce během prvního roku.

Ximluci a laserová fotokoagulace u DME a makulárního edému v důsledku BRVO Existuje určitá zkušenost s podáním přípravku Ximluci společně s laserovou fotokoagulací. Při podání ve stejný den má být Ximluci podán alespoň 30 minut po laserové fotokoagulaci. Ximluci může být podán pacientům, kteří byli léčeni předchozí laserovou fotokoagulací.

Ximluci a fotodynamická léčba verteporfinem u CNV sekundární k PM Se souběžným podáváním přípravku Ximluci s verteporfinem nejsou žádné zkušenosti. Ximluci je nutno před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice nebo není změněna jeho barva. Injekce musí být podávána za aseptických podmínek, což zahrnuje použití chirurgické dezinfekce rukou, sterilních rukavic, sterilního oděvu, sterilního spekula (nebo ekvivalentní náhrady) a dostupnost

sterilní paracentézy (je-li potřeba). Před intravitreální aplikací injekce je nutný pečlivý odběr anamnézy z hlediska hypersenzitivních reakcí. Před aplikací injekce musí být podána adekvátní anestezie a použit širokospektrý lokální antimikrobiální přípravek k dezinfekci pokožky v okolí oka, očního víčka a povrchu oka, v souladu s lokální praxí.

Injekční lahvička Injekční lahvička je pouze pro jednorázové použití. Po podání injekce musí být veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidován. Jakákoliv injekční lahvička vykazující známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzávěr obalu neporušený.

Pro přípravu a podání intravitreální injekce jsou potřebné následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití:

• sterilní jehla s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm)
• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml)
• injekční jehla (30G x ½", 0,3 mm x 13 mm). Tyto zdravotnické prostředky nejsou obsaženy v balení přípravku Ximluci. Injekční lahvička + jehla s filtrem Všechny komponenty jsou sterilní a pouze pro jednorázové použití. Jakákoliv komponenta s obalem vykazujícím známky poškození nebo manipulace nesmí být použita. Sterilita nemůže být zaručena, pokud nezůstane uzavření obalu komponenty neporušené. Opakované použití může vést k infekci nebo jinému onemocnění/poškození.

Pro přípravu a intravitreální injekci jsou potřeba následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití:

• sterilní jehla s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, přiložena)
• 1 ml sterilní injekční stříkačka (s vyznačením 0,05 ml, není zahrnuta v balení přípravku Ximluci)
• injekční jehla (30G x ½″ 0,3 mm x 13 mm; není zahrnuta v balení přípravku Ximluci)

Při přípravě přípravku Ximluci k intravitreálnímu podání dospělým pacientům dbejte, prosím, následujících pokynů:

1. Před nasátím tekutiny do injekční stříkačky odstraňte víčko injekční lahvičky a očistěte vnější část pryžové zátky (např. 70% alkoholovým tampónem).

2. Jehlu s 5µm filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm) nasaďte na 1ml injekční stříkačku za použití aseptického postupu. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky, dokud se jehla nedotkne dna injekční lahvičky.

3. Nasajte veškerou tekutinu z injekční lahvičky držené ve svislé, lehce nakloněné poloze pro snadnější úplné nasátí.

4. Ujistěte se, že píst je při vyprazdňování injekční lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna.

5. Jehlu s filtrem ponechte v lahvičce a injekční stříkačku od ní odpojte. Jehla s filtrem má být po nasátí veškerého obsahu lahvičky zlikvidována a nesmí být použita pro vlastní intravitreální aplikaci

6. Asepticky a pevně nasaďte injekční jehlu (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) na stříkačku.

7. Opatrně odstraňte kryt z injekční jehly, aniž byste injekční jehlu odpojili od injekční stříkačky.

Poznámka: Při odstraňování krytu pevně uchopte část injekční jehly.

8. Důkladně vytlačte vzduch spolu s nadbytečným roztokem ze stříkačky a upravte dávku ke značce 0,05 ml uvedené na injekční stříkačce. Nyní je injekční stříkačka připravena k aplikaci. Poznámka: Neotírejte injekční jehlu. Nevytahujte píst zpět.

Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml. Následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry.

Po podání injekce nenasazujte zpět kryt jehly ani jehlu neoddělujte od injekční stříkačky. Zlikvidujte použitou injekční stříkačku společně s jehlou vyhozením do nádoby na ostré předměty nebo v souladu s místními požadavky.