PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Xospata 40 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje gilteritinibum 40 mg (ve formě gilteritinibi fumaras). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Kulatá, světle žlutá potahovaná tableta o průměru přibližně 7,1 mm s vyraženým logem společnosti a „235” na stejné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xospata je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů, kteří mají relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemii (AML) s mutací FLT3 (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Xospata má zahajovat a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových terapií.

Před podáním gilteritinibu musí být u pacientů s relabující nebo refrakterní AML potvrzena mutace FMS-podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3) (interní tandemová duplikace [ITD] nebo tyrozinkinázová doména [TKD]) pomocí validovaného testu.

Léčba přípravkem Xospata může být znovu zahájena u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT; haematopoietic stem cell transplantation) (viz tabulka 1).

Dávkování Doporučená počáteční dávka je 120 mg gilteritinibu (tři 40mg tablety) jednou denně. Před zahájením léčby, 15. den léčby a jednou měsíčně v průběhu léčby je třeba provést biochemické vyšetření krve, včetně kreatinfosfokinázy (viz bod 4.4). Před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením dalších tří následujících měsíců léčby je třeba provést elektrokardiogram (EKG) (viz body 4.4 a 4.8). Ženám v reprodukčním věku se doporučuje, aby si během sedmi dnů před zahájením léčby přípravkem Xospata provedly těhotenský test (viz body 4.4 a 4.6). Léčba má pokračovat, dokud má pacient klinický prospěch z přípravku Xospata nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Odpověď může být opožděná; proto se má zvážit pokračování v léčbě předepsanou dávkou po dobu až 6 měsíců, aby byl ponechán čas na klinickou odpověď. Nedojde-li k odpovědi na léčbu [pacient nedosáhl kompozitní kompletní remise (CRc; composite complete remission)] po 4 týdnech léčby, může být dávka zvýšena na 200 mg (pět 40mg tablet) jednou denně, pokud je tolerována nebo klinicky zdůvodněna.

Úpravy dávkování

Tabulka 1: Doporučení k přerušení léčby, snížení dávky a ukončení léčby přípravkem Xospatau pacientů s relabující nebo refrakterní AML

• a. Stupeň 1 je mírný, stupeň 2 je středně závažný, stupeň 3 je závažný, stupeň 4 je život ohrožující.
• b.Denní dávka může být snížena ze 120 mg na 80 mg nebo z 200 mg na 120 mg.
• c. CRc je definována jako míra remise všech CR (viz bod 5.1 pro definici CR), CRp [dosažená CR s výjimkou neúplného obnovení krevních destiček (<100 x 109/l)] a CRi (dosažena všechna kritéria pro CR s výjimkou neúplného hematologického zotavení s reziduální neutropenií <1 x 109/l s kompletním obnovením krevních destiček nebo bez něho).

Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Přípravek Xospata se nedoporučuje používat

• u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), protože u této populace nebyla vyhodnocena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Xospata u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Vzhledem k in vitro vazbě na 5HT2B (viz bod 4.5) existuje potenciální vliv na vývoj srdce u pacientů ve věku do 6 měsíců.

Způsob podání Přípravek Xospata je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Polykají se vcelku, zapíjejí se vodou a nemají se lámat ani drtit. Přípravek Xospata se podává každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky nebo není podána v obvyklou dobu, má se dávka podat co nejdříve v ten samý den a následující den se mají pacienti vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování. Pokud pacient po podání dávky zvrací, nemá užívat další dávku, ale má se následující den vrátit k normálnímu rozvrhu dávkování.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Diferenciační syndrom

Gilteritinib byl spojen s diferenciačním syndromem (viz bod 4.8). Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy u diferenciačního syndromu zahrnují horečku, dyspnoe, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci.

Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, je nutné zahájit terapii kortikosteroidy spolu s hemodynamickým monitorováním, dokud příznaky neodezní. Pokud závažné známky a/nebo příznaky přetrvávají déle než 48 hodin po zahájení podávání kortikosteroidů, musí se podávání gilteritinibu přerušit, dokud se známky a příznaky nezmírní (viz body 4.2 a 4.8).

Kortikosteroidy lze po odeznění příznaků postupným snižováním dávky vysadit a mají být podávány minimálně 3 dny. Předčasné ukončení léčby kortikosteroidy může vést k návratu příznaků diferenciačního syndromu.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených gilteritinibem byl hlášen výskyt syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (viz bod 4.8). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí a změnou duševního stavu nebo bez nich. Existuje-li podezření na PRES, je třeba jej potvrdit zobrazením mozku, pokud možno pomocí magnetické rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se rozvine PRES, je nutné léčbu gilteritinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Prodloužený QT interval Gilteritinib byl spojen s prodlouženou repolarizací srdečních komor (QT interval) (viz body 4.8 a 5.1). Prodloužení QT intervalu lze pozorovat v prvních třech měsících léčby gilteritinibem. Proto se má provést vyšetření EKG před zahájením léčby gilteritinibem, 8. a 15. den léčby cyklu 1 a před zahájením léčby v dalších třech následujících měsících. U pacientů s relevantní anamnézou kardiologických onemocnění je nutná zvýšená opatrnost. Hypokalemie nebo hypomagnezémie mohou zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Proto je nutné před léčbou a během léčby gilteritinibem korigovat hypokalemii či hypomagnezémii.

Léčba gilteritinibem musí být přerušena u pacientů, kteří mají QTcF interval > 500 ms (viz bod 4.2). Rozhodnutí o znovuzahájení léčby gilteritinibem po nálezu prodlouženého QT intervalu má být založeno na pečlivém zvážení přínosů a rizik. Je-li podávání gilteritinibu znovu zahájeno na snížené dávce, je třeba provést EKG vyšetření po 15 dnech podávání a před zahájením tří následujících měsíců léčby. V rámci klinických studií mělo 12 pacientů QTcF interval > 500 ms. Tři pacienti přerušili a znovu zahájili léčbu bez opakovaného výskytu prodloužení QT intervalu. Pankreatitida Byly hlášeny případy pankreatitidy. Pacienti, u kterých se rozvinou známky a příznaky naznačující pankreatitidu, mají být vyšetřeni a sledováni. Léčba gilteritinibem musí být přerušena a lze ji znovu zahájit na nižší dávce po odeznění známek a příznaků pankreatitidy (viz bod 4.2).

• Těžká porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin může být zvýšená expozice gilteritinibu. Během podávání gilteritinibu je třeba tyto pacienty pečlivě monitorovat z hlediska toxicity (viz bod 5.2).

Interakce Současné podávání induktorů CYP3A/P-gp může vést ke snížené expozici gilteritinibu a následně k riziku nedostatečné účinnosti. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu se silnými induktory CYP3A4/P-gp (viz bod 4.5).

Při předepisování gilteritinibu spolu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo proteinů rezistence karcinomu prsu (BCRP; breast cancer resistant protein), je zapotřebí obezřetnosti, neboť mohou zvyšovat expozici gilteritinibu. Mají být zváženy alternativní léčivé přípravky, které neinhibují silně aktivitu CYP3A, P-gp a/nebo BCRP. V situacích, kdy neexistují uspokojivé terapeutické alternativy, mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na toxicitu během podávání gilteritinibu (viz bod 4.5).

Gilteritinib může snižovat účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo na nespecifické receptory sigma. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání gilteritinibu s těmito přípravky, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta (viz bod 4.5).

Embryofetální toxicita a antikoncepce Těhotné ženy mají být informovány o potenciálním riziku pro plod (viz body 4.6 a 5.3). Ženám ve fertilním věku se má doporučit provedení těhotenského testu během sedmi dnů před zahájením léčby gilteritinibem a používání účinné antikoncepce během léčby gilteritinibem a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby. Ženy užívající hormonální antikoncepci musí doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům s partnerkami ve fertilním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gilteritinib je primárně metabolizován enzymy CYP3A, které mohou být indukovány nebo inhibovány řadou současně podávaných léčivých přípravků.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Xospata Induktory CYP3A/P-gp Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Xospata spolu se silnými induktory CYP3A/P-gp (např. fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná), neboť mohou snižovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. U zdravých subjektů vedlo současné podání rifampicinu (600 mg), silného induktoru CYP3A/P-gp, do ustáleného stavu spolu s jednorázovou dávkou 20 mg gilteritinibu ke snížení

průměrné Cmax gilteritinibu o 27 % a průměrné AUCinf o 70 % v porovnání se subjekty, kterým byla podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP Silné inhibitory CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (např. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klarithromycin, erythromycin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azithromycin) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gilteritinibu. Jednorázová 10mg dávka gilteritinibu podaná současně s itrakonazolem (200 mg jednou denně po dobu 28 dní), silným inhibitorem CYP3A, P-gp a BCRP,

zdravým subjektům vedla k přibližně 20% zvýšení průměrné Cmax a 2,2násobnému zvýšení průměrné AUCinf v porovnání se subjekty, kterým byla podána pouze jednorázová dávka gilteritinibu. Expozice gilteritinibu se zvýšila přibližně 1,5násobně u pacientů s relabující nebo refrakterní AML, když byl podán současně se silným inhibitorem CYP3A, P-gp a/nebo BCRP (viz bod 4.4).

Účinky přípravku Xospata na jiné léčivé přípravky Gilteritinib jako inhibitor nebo induktor Gilteritinib není inhibitorem ani induktorem CYP3A4 nebo inhibitorem MATE1 in vivo. Farmakokinetika midazolamu (senzitivní substrát CYP3A4) nebyla významně (Cmax a AUC se zvýšily přibližně o 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (300 mg) jednou denně po dobu 15 dnů

• u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3. Navíc, farmakokinetika cefalexinu (senzitivní substrát MATE1) nebyla významně (Cmax a AUC se snížily o méně než 10 %) ovlivněna po podávání gilteritinibu (200 mg) jednou denně po dobu 15 dnů u pacientů s relabující či refrakterní AML s mutací FLT3.

Gilteritinib je in vitro inhibitorem P-gp, BCRP a OCT1. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádná klinická data o této interakci, nelze vyloučit, že gilteritinib v terapeutické dávce může tyto transportéry inhibovat. Při současném podávání gilteritinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát), BCRP (např. mitoxantron, methotrexát, rosuvastatin) a OCT1 (např. metformin) je nutná opatrnost.

Receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma Na základě údajů in vitro může gilteritinib snížit účinky léčivých přípravků, které se vážou na receptor 5HT2B nebo nespecifický receptor sigma (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, např. escitalopram, fluoxetin, sertralin). Vyvarujte se současného podávání těchto léčivých přípravků s gilteritinibem, pokud se jejich podání nepovažuje za nezbytné pro péči o pacienta.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

• U žen v reprodukčním věku se doporučuje provedení těhotenského testu sedm dnů před zahájením léčby gilteritinibem. Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1% míře otěhotnění) během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě. Není známo, zda může gilteritinib snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto musí ženy užívající hormonální antikoncepci doplnit bariérovou metodu antikoncepce. Mužům v reprodukčním věku se má doporučit používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce gilteritinibu (viz bod 4.4). Těhotenství

Gilteritinib může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Údaje o podávání gilteritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity

• u potkanů ukázaly, že gilteritinib způsobuje potlačení růstu plodu, úmrtí plodu nebo embrya a teratogenitu (viz bod 5.3). Podávání gilteritinibu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se gilteritinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování gilteritinibu a jeho metabolitů do mléka laktujících potkanů a distribuci do tkání u mláďat potkanů prostřednictvím mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby gilteritinibem a po dobu nejméně dvou měsíců po poslední dávce přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku gilteritinibu na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gilteritinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících gilteritinib byly hlášeny závratě a je třeba je brát v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Xospata byla hodnocena u 319 pacientů s relabující nebo refrakterní AML, kterým byla podána alespoň jedna dávka 120 mg gilteritinibu.

Nejčastějšími nežádoucími účinky gilteritinibu byly zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (53,9 %), průjem (35,1 %), únava (30,4 %), nauzea (29,8 %), zácpa (28,2 %), kašel (28,2 %), periferní otok (24,1 %), dyspnoe (24,1 %), závrať (20,4 %), hypotenze (17,2 %), bolest v končetině (14,7 %), astenie (13,8 %), artralgie (12,5 %) a myalgie (12,5 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní poškození ledvin (6,6 %), průjem (4,7 %), zvýšená ALT (4,1 %), dyspnoe (3,4 %), zvýšená AST (3,1 %) a hypotenze (2,8 %). Další klinicky významné závažné nežádoucí účinky zahrnovaly diferenciační syndrom (2,2 %), prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (0,9 %) a syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (0,6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky

*Frekvence vychází z centrálně získaných laboratorních hodnot.

Popis vybraných nežádoucích účinků Diferenciační syndrom Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 11 (3 %) vyskytl diferenciační syndrom. Diferenciační syndrom je spojen s rychlou proliferací a diferenciací myeloidních buněk a může být život ohrožující nebo vést k úmrtí, pokud není léčen. Příznaky a klinické nálezy

• u diferenciačního syndromu u pacientů léčených přípravkem Xospata zahrnovaly horečku, dyspnoi, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci. Některé případy měly současně akutní febrilní neutrofilní dermatózu. Diferenciační syndrom se objevil již za jeden den a až do 82 dnů po zahájení léčby přípravkem Xospata a byl pozorován se souběžnou leukocytózou nebo bez ní. Z 11 pacientů, u kterých

se vyskytl diferenciační syndrom, se 9 (82 %) zotavilo po léčbě nebo po přerušení podávání dávek přípravku Xospata. Doporučení v případě podezření na diferenciační syndrom viz body 4.2 a 4.4.

PRES Ze 319 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích se u 0,6 % vyskytl syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES je vzácná reverzibilní neurologická porucha, která se může manifestovat rychle se rozvíjejícími příznaky zahrnujícími epileptický záchvat, bolest hlavy, zmatenost, zrakové a neurologické poruchy, a to spolu s hypertenzí nebo bez ní. Po ukončení léčby příznaky odezněly (viz body 4.2 a 4.4).

Prodloužení QT intervalu Ze 317 pacientů léčených přípravkem Xospata v klinických studiích v dávce 120 mg s hodnotou QTC měřenou po výchozím stavu měli 4 pacienti (1 %) QTcF > 500 ms. Dále, u všech dávek, mělo 12 pacientů (2,3 %) s relabující/refrakterní AML maximální QTcF interval měřený po výchozím stavu > 500 ms (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není známo žádné specifické antidotum pro přípravek Xospata. V případě předávkování se musí léčba přípravkem Xospata ukončit. Pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a musí se zahájit vhodná symptomatická a podpůrná léčba s přihlédnutím k dlouhému poločasu odhadovanému na 113 hodin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX13 Mechanismus účinku

Gilteritinib-fumarát je inhibitor FLT3 a AXL. Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách exprimujících mutace FLT3 včetně FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y, a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD.

Farmakodynamické účinky

• U pacientů s relabující nebo refrakterní AML léčených gilteritinibem v dávce 120 mg došlo k podstatné (> 90%) inhibici fosforylace FLT3, která byla rychlá (během 24 hodin po první dávce) a přetrvávala, jak bylo charakterizováno pomocí stanovení inhibiční aktivity v plazmě (PIA) ex vivo. Prodloužený QT interval

Zvýšení změny od výchozí hodnoty QTcF související s koncentrací bylo pozorováno u všech dávek gilteritinibu pohybujících se v rozmezí od 20 do 450 mg. Predikovaná průměrná změna od výchozí hodnoty QTcF při průměrné Cmax v ustáleném stavu (282,0 ng/ml) při denní dávce 120 mg byla 4,96 ms s horní hranicí jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) = 6,20 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní AML Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v klinické studii fáze 3 s aktivní kontrolou (2215-CL-0301). Klinická studie ADMIRAL (2215-CL-0301) ADMIRAL je otevřená, multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze 3 u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní AML s mutací FLT3 stanovenou pomocí testu LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. V této studii bylo 371 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podávání gilteritinibu nebo jedné z následujících záchranných chemoterapií (247 pacientů v rameni s gilteritinibem a 124 pacientů v rameni se záchrannou chemoterapií):

• cytarabin 20 mg dvakrát denně subkutánní injekcí (s.c.) nebo intravenózní infuzí (i.v.) po dobu 10 dnů (den 1 až 10) (LoDAC)
• azacitidin 75 mg/m2jednou denně s.c. nebo i.v. po dobu 7 dnů (den 1 až 7)
• mitoxantron 8 mg/m2, etoposid 100 mg/m2 a cytarabin 1000 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 1 až 5) (MEC)
• faktor stimulující kolonie granulocytů 300 µg/m2 jednou denně s.c. po dobu 5 dnů (den 1 až 5), fludarabin 30 mg/m2jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), cytarabin 2000 mg/m2jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), idarubicin 10 mg/m2 jednou denně i.v. po dobu 3 dnů (den 2 až 4) (FLAG-Ida).

Zařazení pacienti byli relabující nebo refrakterní po první linii terapie AML a byli stratifikováni podle odpovědi na předchozí léčbu AML a podle předem vybraného typu chemoterapie, tj. nízké či vysoké intenzity. Zatímco studie zahrnovala pacienty s různými cytogenetickými abnormalitami spojenými s AML, pacienti s akutní promyelocytární leukemií (APL) nebo s léčbou související AML byli vyloučeni.

• V rámci studie bylo randomizováno 16 pacientů, kteří nebyli léčeni (1 pacient v rameni s gilteritinibem a 15 pacientů v chemoterapeutickém rameni). Gilteritinib byl podáván perorálně

• v počáteční dávce 120 mg denně, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu. Ke zvládnutí nežádoucích účinků bylo povoleno snížení dávky, a u pacientů, kteří nereagovali na počáteční dávku 120 mg, bylo povoleno zvýšení dávky.

Z pacientů, kteří byli předběžně vybráni pro záchrannou chemoterapii, bylo 60,5 % randomizováno k vysoké intenzitě léčby a 39,5 % k nízké intenzitě. MEC a FLAG-Ida byly podávány po dobu až dvou cyklů v závislosti na odpovědi na první cyklus. LoDAC a azacitidin byly podávány v kontinuálních 4týdenních cyklech, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku při randomizaci byl 62 let (rozmezí 20 až 84 let) v rameni s gilteritinibem a 62 let (rozmezí 19 až 85 let) v rameni se záchrannou chemoterapií. V rámci studie bylo 42 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a 12 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Padesát čtyři procent pacientů byly ženy. Většina pacientů ve studii byli běloši (59,3 %); 27,5 % Asijci, 5,7 % černoši, 4 % jiné rasy a u 3,5 % pacientů nebyla rasa známa. Většina pacientů (83,8 %) měla skóre výkonnostního stavu dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti měli následující potvrzené mutace: samotná FLT3-ITD (88,4 %), samotná FLT3-TKD (8,4 %) nebo FLT3-ITD i FLT3-TKD současně (1,9 %). Dvanáct procent pacientů bylo předtím léčeno pomocí jiného inhibitoru FLT3. Většina pacientů měla AML se středně rizikovou cytogenetikou (73 %), 10 % mělo nepříznivou, 1,3 % mělo příznivou a 15,6 % mělo neklasifikovanou cytogenetiku.

Před léčbou gilteritinibem mělo 39,4 % pacientů primární refrakterní AML a většina těchto pacientů byla klasifikována jako refrakterní po prvním cyklu léčby indukční chemoterapií, 19,7 % mělo relabující AML po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a 41 % mělo relabující AML bez alogenní HSCT.

Primárním cílovým parametrem účinnosti pro závěrečnou analýzu bylo celkové přežití (overall survival, OS) v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat, ITT), které se měřilo od data randomizace

do úmrtí z jakékoli příčiny (počet analyzovaných příhod byl 261). Pacienti randomizovaní do ramene s gilteritinibem měli významně delší přežití v porovnání s chemoterapeutickým ramenem (HR 0,637; 95% CI 0,490-0,830; jednostranná hodnota p: 0,0004). Medián OS byl 9,3 měsíců u pacientů užívajících gilteritinib a 5,6 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Účinnost byla dále podpořena mírou kompletní remise (complete remission, CR) / kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CRh) (tabulka 3, obrázek 1).

Tabulka 3: Celkové přežití a kompletní remise u pacientů s relabující nebo refrakterní AML vklinické studii ADMIRAL

CI: interval spolehlivosti

• a. CR byla definována jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, normální diferenciální rozpočet z kostní dřeně s < 5 % blastů, musí být nezávislá na transfuzi červených krvinek a krevních destiček a bez průkazu extramedulární leukemie.
• b. 95% CI byl vypočítán za použití exaktní metody na základě binominálního rozdělení.
• c. CRh byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, částečná hematologická obnova absolutního počtu neutrofilů ≥ 0,5 x 109/l a krevních destiček ≥ 50 x 109/l, žádný průkaz extramedulární leukemie a nemožnost klasifikace jako CR.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii ADMIRAL

U pacientů, kteří dosáhli CR/CRh, byl medián doby do první odpovědi 3,7 měsíců (rozmezí 0,9 až 10,6 měsíců) v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíců (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií. Medián doby do nejlepší odpovědi CR/CRh byl 3,8 měsíců (rozmezí 0,9 až 16 měsíců)

• v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíce (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií.

Klinická studie CHRYSALIS (2215-CL-0101) Podpůrná studie 2215-CL-0101 fáze 1/2 s eskalací dávky zahrnovala 157 pacientů s AML s mutací FLT3 léčených buď 1 nebo >1 předchozí linií léčby ve skupině s kombinovanou dávkou (tj. 80 mg, 120 mg nebo 200 mg); 31,2 % pacientů dostalo 1 předchozí linii léčby a 68,8 % pacientů dostalo >1 předchozí linii léčby.

Míra odpovědi (CR/CRh) pozorovaná ve studii 2215-CL-0101 u pacientů, kteří dostali více než 1 linii předchozí terapie, byla 21,4 % pro dávku 120 mg a 15,7 % pro kombinované dávkové hladiny. Medián OS byl 7,2 měsíců pro dávku 120 mg a 7,1 měsíců pro kombinované dávkové hladiny.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xospata u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě akutní myeloidní leukemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání gilteritinibu jsou maximální plazmatické koncentrace pozorovány v mediánu tmax přibližně mezi 4 a 6 hodinami u zdravých dobrovolníků a pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Gilteritinib podstupuje absorpci prvního řádu s odhadovanou absorpční rychlostí (ka) 0,43 h-1s dobou zpoždění 0,34 hodin na základě populačního FK modelování. Medián maximální koncentrace

• v ustáleném stavu (Cmax) je 282,0 ng/ml (CV% = 50,8) a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace během 24hodinového intervalu dávkování (AUC0-24) je 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4) po podávání dávky 120 mg gilteritinibu jednou denně. Plazmatických hladin ustáleného stavu je dosaženo během 15 dnů podávání dávky jednou denně s přibližně 10násobnou kumulací.

Vliv jídla U zdravých dospělých se Cmax gilteritinibu snížila o přibližně 26 % a AUC se snížila o méně než 10 %, když byla jednorázová 40mg dávka gilteritinibu podána společně s vysokotučným jídlem v porovnání s expozicí gilteritinibu nalačno. Medián tmax byl opožděn o 2 hodiny, když byl gilteritinib podán s vysokotučným jídlem.

Distribuce Populační odhad centrálního distribučního objemu byl 1092 l a periferního distribučního objemu byl 1100 l. Tato data naznačují, že dochází k rozsáhlé distribuci gilteritinibu mimo plazmu, což může naznačovat rozsáhlou distribuci v tkáních. Vazba na plazmatické proteiny in vivo u člověka je přibližně 90 % a gilteritinib se váže především na albumin. Biotransformace Na základě údajů in vitro se gilteritinib metabolizuje primárně prostřednictvím CYP3A4. Primární metabolity u člověka zahrnují M17 (vzniklý N-dealkylací a oxidací), M16 a M10 (oba vznikající N-dealkylací) a byly pozorovány u zvířat. Žádný z těchto tří metabolitů nepřesáhl 10 % celkové expozice mateřské látky. Farmakologická aktivita metabolitů vůči receptorům FLT3 a AXL není známa. Lékové interakce s transportéry Experimenty in vitro prokázaly, že gilteritinib je substrátem P-gp a BCRP. Gilteritinib může potenciálně inhibovat BCRP, P-gp a OCT1 při klinicky relevantních koncentracích (viz bod 4.5). Eliminace Po jednorázové dávce [14C]-gilteritinibu je gilteritinib vylučován především stolicí, přičemž 64,5 % celkové podané dávky bylo získáno zpět ze stolice. V moči bylo vyloučeno přibližně 16,4 % celkové dávky ve formě nezměněného léčiva a metabolitů. Plazmatické koncentrace gilteritinibu klesaly bi-exponenciálním způsobem s populačním průměrným odhadovaným poločasem 113 hodin. Odhadovaná zdánlivá clearance (CL/F) na základě populačního FK modelu je 14,85 l/h. Linearita/nelinearita Gilteritinib vykazoval obecně lineární farmakokinetiku úměrnou dávce po podání jedné a vícero dávek, které se pohybovaly v rozmezí od 20 do 450 mg u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Zvláštní populace Byla provedena populační farmakokinetická analýza pro vyhodnocení vlivu vnitřních a vnějších proměnných na predikovanou expozici gilteritinibu u pacientů s relabující nebo refrakterní AML. Analýza proměnných ukázala statistickou významnost věku (20 let až 90 let) a tělesné hmotnosti (36 kg až 157 kg); avšak predikovaná změna expozice gilteritinibu byla méně než 2násobná. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku gilteritinibu byl studován u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. Výsledky ukazují, že expozice volného gilteritinibu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater je srovnatelná s expozicí pozorovanou u subjektů s normální funkcí jater. Vliv lehké poruchy funkce jater [dle definice NCI-ODWG] na expozici gilteritinibu byl rovněž hodnocen pomocí populačního FK modelu a výsledky ukazují malý rozdíl v predikované expozici gilteritinibu

• v ustáleném stavu v porovnání s typickým pacientem s relabující nebo refrakterní AML a normální jaterní funkcí. Gilteritinib nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha).

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika gilteritinibu byla hodnocena u 5 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 15 <30 ml/min) a 4 subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (CrCL <15 ml/min). Při porovnání subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu onemocnění ledvin se subjekty s normální funkcí ledvin (n=8) bylo pozorováno 1,4násobné zvýšení průměrné Cmaxa 1,5násobné zvýšení průměrné AUCinf gilteritinibu (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech (farmakologické studie bezpečnosti/studie toxicity po opakovaném podávání) při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Farmakologické studie bezpečnosti

• U potkanů bylo pozorováno snížení močení při dávce 30 mg/kg a vyšší a snížení defekace při dávce 100 mg/kg. U psů bylo pozorováno pozitivní okultní krvácení do stolice při dávce 10 mg/kg a vyšší, snížení koncentrace kalcia v krvi při dávce 30 mg/kg, a salivace a zvýšení následované snížením koncentrace kalcia v krvi při dávce 100 mg/kg. Tyto změny byly pozorovány při plazmatických expozicích podobných nebo nižších než klinické expozice. Možný klinický význam těchto zjištění není znám. Toxicita po opakovaném podávání

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt (krvácení u psů), lymfohematopoetický systém (nekróza lymfocytů a hypocelularita kostní dřeně se změnami hematologických parametrů), oko (zánět a neprůhlednost čočky u potkanů, změna barvy očního pozadí u psů, retinální vakuolizace), plíce (intersticiální pneumonie u potkanů a zánět u psů), ledviny (změny renálních tubulů s pozitivní reakcí na okultní krvácení v moči) a játra (vakuolizace hepatocytů), močový měchýř (epiteliální vakuolizace), epiteliální tkáň (ulcerace a zánět) a fosfolipidóza (plíce a ledviny u potkanů). Tyto změny byly pozorovány při plazmatických expozicích podobných nebo nižších než klinické expozice. Do konce 4týdenního období zotavování se ukázala reverzibilita většiny změn. Možný klinický význam těchto zjištění není znám.

Genotoxicita Gilteritinib nenavodil genovou mutaci ani chromozomové aberace in vitro. Mikrojadérkový test in vivo ukázal, že gilteritinib má schopnost navodit vznik mikrojader u myší. Reprodukční toxicita Gilteritinib vykazoval supresi růstu plodu a vyvolal úmrtí plodu nebo embrya a teratogenitu v embryofetálních vývojových studiích u potkanů při hladinách expozice podobných hladinám klinické expozice. U potkanů byl prokázaný placentární přenos gilteritinibu, což vedlo k přenosu radioaktivity na plod podobně, jak bylo pozorováno v mateřské plazmě. Gilteritinib byl vylučován do mléka laktujících potkanů s koncentrací větší než v mateřské plazmě, Gilteritinib byl u kojených mláďat potkanů distribuován mateřským mlékem do rozličných tkání, s výjimkou mozku. Studie toxicity u juvenilních zvířat Ve studii toxicity u juvenilních zvířat provedené na potkanech byla minimální letální dávka (2,5 mg/kg/den) mnohem nižší, než minimální letální dávka u dospělých potkanů (20 mg/kg/den).

Gastrointestinální trakt byl identifikován jako jeden z cílových orgánů podobně jako u dospělých potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mannitol (E 421) Hyprolosa Částečně substituovaná hyprolosa Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelosa Mastek Makrogol Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC/Al blistry obsahující 21 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 84 potahovaných tablet.
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/19/1399/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. října 2019 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Názvy a adresy výrobců odpovědných za propouštění šarží

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Xospata na trh se musí MAH v každém členském státě dohodnout s příslušnou národní autoritou na obsahu a formátu edukačních materiálů pro lékaře, včetně komunikačních prostředků, distribučních postupů a dalších aspektů tohoto programu. Výstražná karta pacienta bude součástí balení přípravku a její obsah bude schválen jako součást označení na obalu (Příloha III).

Edukační materiál je určen pro hematology, kteří léčí pacienty s leukemií, včetně AML, a pacienty s AML, kterým byl předepsán přípravek Xospata, pro účely poskytnutí dalších informací předepisujícím lékařům a pacientům o významném identifikovaném riziku diferenciačního syndromu.

MAH zajistí, že ve všech členských státech, kde je přípravek Xospata uveden na trh, budou hematologům, u kterých se očekává preskripce přípravku Xospata, a pacientům, kteří budou přípravek Xospata užívat, poskytnuty následující edukační materiály:

• Edukační materiál pro lékaře
• Výstražná karta pacienta

Edukační materiál pro lékaře:

• Souhrn údajů o přípravku

• Edukační nástroj určený pro předepisující lékaře: o Edukační nástroj určený pro předepisující lékaře:

• Informace o přípravku Xospata, včetně schválené indikace podle SmPC

• Popis známek a příznaků diferenciačního syndromu

• Léčba diferenciačního syndromu

Informační balíček pro pacienta:

• Příbalová informace

• Výstražná karta pacienta o Výstražná karta pacienta:

• Informace pro pacienty, že léčba přípravkem Xospata může způsobit diferenciační syndrom

• Popis známek či příznaků tohoto bezpečnostního rizika a informace o tom, kdy vyhledat lékařskou pomoc v případě podezření na diferenciační syndrom

• Výstražné upozornění pro jakékoli zdravotnické pracovníky, kteří mohou pacienta léčit, a to i za emergentních podmínek, o tom, že pacient užívá přípravek Xospata

• Kontaktní údaje na lékaře, který předepsal přípravek Xospata

• Nutnost nosit kartu vždy při sobě a vždy ji ukázat každému zdravotnickému pracovníkovi, se kterým přijde pacient do kontaktu

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Xospata 40 mg potahované tablety gilteritinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje gilteritinibum 40 mg (ve formě gilteritinibi fumaras).

Potahované tablety 84 potahovaných tablet

Perorální podání Tablety nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

EU/1/19/1399/001 84 potahovaných tablet

Lot

xospata 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Xospata 40 mg tablety gilteritinibum

Astellas

EXP

Lot

VÝSTRAŽNÁ KARTA PACIENTA XOSPATA (gilteritinibum)

• Tuto kartu noste vždy při sobě, zejména pokud cestujete nebo navštívíte-li jiného lékaře.
• Tuto kartu předložte každému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře při každém lékařském ošetření nebo při jakékoli návštěvě nemocnice nebo kliniky.
• Objeví-li se u Vás jakékoli nežádoucí účinky, zejména ty, které jsou uvedeny na této kartě, neprodleně se obraťte na svého lékaře. DŮLEŽITÉ BEZPEČNOSTNÍ INFORMACE PRO PACIENTY Přípravek Xospata může způsobovat závažné nežádoucí účinky včetně diferenciačního syndromu. Diferenciační syndrom je stav, který ovlivňuje krvinky a může být život ohrožující nebo smrtelný, není-li včas léčen. Vyskytnou-li se u Vás některé z níže uvedených příznaků, neprodleně se obraťte na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru:
• horečka
• dýchací potíže
• vyrážka
• závrať nebo malátnost
• rychlý přírůstek hmotnosti
• otoky paží nebo nohou. Diferenciační syndrom se může vyskytnout kdykoli během prvních 3 měsíců léčby již 1 den po jejím zahájení. Včasné nasazení léčby může zabránit zhoršení problému.

Lékař může sledovat Váš zdravotní stav, přerušit Vaši léčbu a/nebo Vám podat lék k léčbě Vašich obtíží.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se Vaší léčby, obraťte se na svého lékaře.

DŮLEŽITÉ INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY

• Tento pacient je léčen přípravkem Xospata (gilteritinibum), který může způsobit diferenciační syndrom.
• Příznaky diferenciačního syndromu zahrnují horečku, dyspnoi, pleurální výpotek, perikardiální výpotek, plicní edém, hypotenzi, rychlý přírůstek hmotnosti, periferní otok, vyrážku a renální dysfunkci.
• Existuje-li podezření na diferenciační syndrom, je nutné zahájit terapii kortikosteroidy spolu s hemodynamickým monitorováním, dokud příznaky neodezní.
• Přetrvávají-li závažné známky a/nebo příznaky déle než 48 hodin od zahájení podávání kortikosteroidů, je nutné přerušit léčbu přípravkem Xospata až do zmírnění známek a/nebo příznaků.

Požádejte hematologa/onkologa pacienta o další informace a přečtěte si informace o gilteritinibu, které jsou k dispozici na adrese https://example.com

Mé jméno: ________________________________________________________________________ Mé telefonní číslo: _________________________________________________________________ Kontakt pro případ nouze: __________________________________________________________ Telefonní číslo pro případ nouze: ____________________________________________________ Jméno hematologa / onkologa / sestry na onkologii : _____________________________________ Telefonní číslo: ____________________________________________________________________ Telefonní číslo mimo ordinační hodiny: _______________________________________________

• Název mé nemocnice: ______________________________________________________________

Telefonní číslo na moji nemocnici: ____________________________________________________

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Xospata 40 mg potahované tablety gilteritinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Xospata a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xospata užívat
3. Jak se Xospata užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Xospata uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Xospata a k čemu se používá

Co je Xospata Xospata patří do skupiny protinádorových léků zvaných inhibitory proteinkináz. Obsahuje léčivou látku gilteritinib.

K čemu se Xospata používá

Xospata se používá k léčbě dospělých s akutní myeloidní leukemií (AML), rakovinou určitého typu bílých krvinek. Xospata se používá v případě, že AML souvisí se změnou genu zvaného FLT3, a je podáván pacientům, jejichž onemocnění se vrátilo nebo se nezlepšilo po předchozí léčbě.

Jak Xospata působí V případě AML se u pacientů vyvíjí velké množství abnormálních bílých krvinek. Gilteritinib působí tak, že blokuje činnost určitých enzymů (kináz) umožňujících množení a růst abnormálních buněk, a tak zabraňuje růstu rakoviny.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Xospata užívat

Neužívejte přípravek Xospata

• jestliže jste alergický(á) na gilteritinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Okamžitě informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru:

• jestliže máte kterýkoli z těchto příznaků: horečka, dýchací potíže, vyrážka, závrať nebo točení hlavy, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, otok paží nebo nohou. Může se jednat o známky stavu zvaného diferenciační syndrom (viz bod 4 – Možné nežádoucí účinky). K diferenciačnímu syndromu může dojít kdykoli během prvních 3 měsíců léčby přípravkem Xospata, a to již za 1 den po zahájení léčby. Pokud k němu dojde, lékař Vás bude sledovat a podá Vám lék k léčbě Vašich obtíží. Lékař rovněž může přerušit léčbu přípravkem Xospata, dokud se příznaky nezmírní. Tyto informace naleznete také v Výstražné kartě pacienta, která je součástí balení

• přípravku. Je důležité, abyste tuto kartu nosil(a) vždy s sebou a předložil(a) ji každému zdravotnickému pracovníkovi, kterého navštívíte.

• jestliže máte epileptický záchvat nebo rychle se zhoršující příznaky, jako je bolest hlavy, snížená bdělost, zmatenost, rozmazané vidění nebo jiné problémy se zrakem. Může se jednat o známky stavu zvaného PRES syndrom (viz bod 4. – Možné nežádoucí účinky). Lékař provede vyšetření, aby zjistil, zda se u Vás nerozvinul PRES syndrom, a ukončí léčbu přípravkem Xospata, jestliže se potvrdí, že máte PRES syndrom.

Před užitím přípravku Xospata se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže máte poruchu srdečního rytmu, jako je nepravidelný srdeční rytmus nebo stav zvaný syndrom dlouhého QT intervalu (viz bod 4 – Možné nežádoucí účinky).
• jestliže máte nízkou hladinu solí draslíku nebo hořčíku v krvi, neboť to může zvyšovat riziko abnormálního srdečního rytmu.
• jestliže máte silnou bolest v horní části břicha a v zádech, pocit na zvracení nebo zvracíte. Může se jednat o známky zánětu slinivky břišní (pankreatitida).

Další sledování během léčby přípravkem Xospata Lékař bude provádět pravidelné krevní testy před léčbou a během léčby přípravkem Xospata. Lékař Vám rovněž bude před léčbou a během léčby pravidelně kontrolovat srdeční funkci.

Děti a dospívající Nepodávejte přípravek Xospata dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože není známo, zda je

• u této věkové skupiny bezpečný a účinný.

Další léčivé přípravky a Xospata Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Xospata může ovlivnit způsob, jakým tyto léky působí, nebo tyto léky mohou ovlivnit působení přípravku Xospata.

Zejména informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků:

• léky používané k léčbě některých druhů rakoviny, jako je mitoxantron nebo methotrexát
• léky používané k léčbě tuberkulózy, jako je rifampicin
• léky používané k léčbě epilepsie, jako je fenytoin
• léky používané k léčbě plísňových infekcí, jako je vorikonazol, posakonazol nebo itrakonazol
• léky používané k léčbě bakteriálních infekcí, jako je erythromycin, klarithromycin nebo azithromycin
• léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze), jako je kaptopril nebo karvedilol
• léky používané k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi (hyperglykémie), jako je metformin
• léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, jako je rosuvastatin
• léky používané k léčbě infekcí způsobených virem lidské imunodeficience (HIV), jako je ritonavir
• léky používané k léčbě deprese, jako je escitalopram, fluoxetin nebo sertralin
• léky používané k léčbě srdečních obtíží, jako je digoxin
• léky užívané ke snížení krevní srážlivosti, jako je dabigatran-etexilát
• třezalka tečkovaná (rovněž známa jako Hypericum perforatum), rostlinný lék používaný k léčbě deprese.

Jestliže běžně užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám ho lékař během léčby přípravkem Xospata změnit a předepsat jiný lék.

Těhotenství a kojení Xospata může poškodit Vaše nenarozené dítě a nemá se během těhotenství užívat. Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, které užívají přípravek Xospata, , musí během léčby přípravkem Xospata a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepční metodu. Užíváte-li hormonální antikoncepci, musíte také použít bariérovou metodu, např. kondom nebo pesar. Muži užívající

přípravek Xospata s partnerkami, které mohou otěhotnět, mají používat účinnou metodu antikoncepce během léčby přípravkem Xospata a po dobu nejméně 4 měsíců po ukončení léčby.

Není známo, zda Xospata přechází do mateřského mléka a zda může poškodit Vaše dítě. Během léčby přípravkem Xospata a po dobu nejméně 2 měsíců po ukončení léčby nesmíte kojit.

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku Xospata můžete pociťovat závrať. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní prostředky, ani neobsluhujte stroje.

3. Jak se Xospata užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Xospata se užívá ústy ve formě tablet. Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku Xospata máte užívat. Doporučená dávka je 120 mg (tři tablety) jednou denně. Lékař se může rozhodnout zvýšit nebo snížit Vaši dávku nebo dočasně přerušit léčbu. Pokračujte v léčbě dávkou, kterou Vám předepsal lékař. Užívání přípravku Xospata

• Užívejte přípravek Xospata jednou denně, každý den ve stejnou dobu.
• Tablety spolkněte vcelku a zapijte je vodou.
• Tablety nelámejte ani nedrťte.
• Přípravek Xospata lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
• Pokračujte v užívání přípravku Xospata tak dlouho, jak Vám řekne lékař.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Xospata, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), přestaňte přípravek Xospata užívat a kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Xospata

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Xospata v obvyklou dobu, vezměte si svou obvyklou dávku v ten samý den, jakmile si na to vzpomenete, a další dávku si vezměte v obvyklou dobu následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Xospata Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to neřekne lékař. Odpověď na léčbu může být opožděná, proto pokračujte v užívání přípravku Xospata tak dlouho, jak Vám řekne lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. .

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé možné nežádoucí účinky mohou být závažné:

• Diferenciační syndrom. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže máte kterýkoli z těchto příznaků: horečka, dýchací potíže, vyrážka, závrať nebo točení hlavy, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, otok paží nebo nohou. Může se jednat o známky stavu zvaného diferenciační syndrom (může postihnout až 1 osobu z 10).

• Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES syndrom). Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže máte epileptický záchvat, rychle se zhoršující bolest hlavy, jste zmatený(á), nebo máte zrakové problémy. U pacientů léčených přípravkem Xospata byl méně často hlášen stav postihující mozek, zvaný PRES syndrom (může postihnout až 1 osobu ze 100).

• Problémy se srdečním rytmem (prodloužení QT intervalu). Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže u Vás došlo ke změně srdečního rytmu nebo jestliže pociťujete závrať, točení hlavy nebo mdloby. Přípravek Xospata může způsobit srdeční problém zvaný QT prodloužení (může postihnout až 1 osobu z 10).

Další možné nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• průjem
• pocit na zvracení
• zácpa
• únava
• otok v důsledku zadržování tělesných tekutin (edém)
• ztráta energie, slabost (astenie)
• abnormální výsledky krevních testů: vysoké hladiny kreatinfosfokinázy v krvi (vypovídá o funkci svalů nebo srdce), alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alkalické fosfatázy v krvi (vypovídají o funkci jater)
• bolest v končetinách
• bolest kloubu (artralgie)
• bolest svalu (myalgie)
• kašel
• dušnost (dyspnoe)
• závrať
• nízký krevní tlak (hypotenze). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
• nahromadění tekutiny okolo srdce, které může, je-li závažné, snížit schopnost srdce pumpovat krev (perikardiální výpotek)
• neurčitý pocit nepohody, celkový pocit nemoci
• závažná život ohrožující alergická reakce, např. otok úst, jazyka, obličeje a hrdla, svědění, kopřivka (anafylaktická reakce)
• svalová ztuhlost
• menší množství moči, otoky nohou (známky akutního poškození ledvin)
• zánět osrdečníku (perikarditida)
• srdeční selhání

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Xospata uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Xospata obsahuje

• Léčivou látkou je gilteritinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje gilteritinibum 40 mg (ve formě gilteritinibi fumaras).
• Dalšími složkami jsou: mannitol (E 421), hyprolosa, částečně substituovaná hyprolosa, magnesium-stearát, hypromelosa, mastek, makrogol, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý (E 172).

Jak Xospata vypadá a co obsahuje toto balení

Xospata 40 mg potahované tablety (tablety) jsou kulaté, světle žluté potahované tablety s logem společnosti a „235” vyraženými na jedné straně tablety. Tablety se dodávají v blistrech a jsou k dispozici v baleních obsahujících 84 potahovaných tablet (4 blistry po 21 potahovaných tabletách). Držitel rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko Výrobce Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

България

Астелас Фарма ЕООД Teл.: +359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Magyarország

Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200

Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE

• Tel: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401

Nederland Astellas Pharma B.V.

• Tel: +31 (0)71 5455745

Norge Astellas Pharma Tlf: +47 66 76 46 00

Ελλάδα Österreich

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

France Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: +385 1670 0102

Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

Ísland Vistor hf Sími: +354 535 7000

Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Κύπρος Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668

Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111

Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300

România S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 14011400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

Sverige Astellas Pharma AB Tel: +46 (0)40-650 15 00

United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited Tel: +353 (0)1 4671555 Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com