Načítání…
Načítání…
Xtandi - 40 mg měkké tobolky Jedna měkká tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 57,8 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Měkká tobolka. Bílé až téměř bílé podlouhlé měkké tobolky (přibližně 20 mm × 9 mm) s potiskem „ENZ“ černým inkoustem na jedné straně.
4.1 Terapeutické indikace Přípravek Xtandi je indikován:
v monoterapii nebo v kombinaci s androgen-deprivační léčbou k léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým biochemicky rekurentním (BCR) nemetastazujícím hormon senzitivním karcinomem prostaty (nmHSPC), kteří nejsou vhodní k záchranné („salvage“) radioterapii (viz bod 5.1).
v kombinaci s androgen-deprivační léčbou k léčbě dospělých mužů s metastazujícím hormon senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC) (viz bod 5.1).
k léčbě dospělých mužů s vysoce rizikovým nemetastazujícím kastračně-rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) (viz bod 5.1).
k léčbě dospělých mužů s metastazujícím CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz bod 5.1).
k léčbě dospělých mužů s metastazujícím CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba enzalutamidem musí být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.
Dávkování Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu (čtyři 40 mg měkké tobolky) jako jedna denní perorální dávka.
Pacienti s vysoce rizikovým BCR nmHSPC mohou být léčeni přípravkem Xtandi s analogem LHRH nebo bez něj. U pacientů, kteří užívají přípravek Xtandi s analogem LHRH nebo bez něj, lze léčbu přerušit, pokud jsou hodnoty PSA po 36 týdnech léčby nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml). Léčba má být znovu zahájena, pokud se hodnoty PSA zvýší na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí radikální prostatektomií, nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů a předchozí primární radioterapií. Pokud jsou hodnoty PSA detekovatelné (≥ 0,2 ng/ml) po 36 týdnech léčby, má léčba pokračovat (viz bod 5.1).
Pokud pacient zapomene užít Xtandi v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den obvyklou dávkou.
Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥stupeň 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek, má být přípravek vysazen po dobu jednoho týdne nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší, pak lze pokračovat se stejnou nebo, pokud je třeba, nižší dávkou (120 mg nebo 80 mg).
Současné užívání se silnými inhibitory CYP2C8 Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na 80 mg jednou denně. Jestliže dojde k přerušení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, měla by se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru CYP2C8 (viz bod 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A, B resp. C) není nutná žádná úprava dávky. Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod
5.2). Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.4).
Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace při indikaci, kterou je léčba dospělých mužů s CRPC, mHSPC nebo vysoce rizikovým BCR nmHSPC.
Pacienti s obtížemi při polykání nebo s dysfagií Pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním velkých tobolek, a pro pacienty s dysfagií v anamnéze je enzalutamid dostupný také ve formě tablet (40 mg a 80 mg).
Způsob podání Xtandi je určen k perorálnímu podání. Měkké tobolky se nesmí žvýkat, rozpouštět nebo otevírat, ale musí se polykat celé, zapíjet dostatečným množstvím vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz body 4.6 a 6.6).
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacientů užívajících Xtandi (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze. Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou rezonancí (MRI).
U pacientů, u kterých se projevil PRES, je doporučeno přerušení léčby přípravkem Xtandi. Druhé primární malignity
V klinických studiích byly hlášeny druhé primární malignity u pacientů léčených enzalutamidem. Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených enzalutamidem a kterých bylo více než u placeba, byly: karcinom močového měchýře (0,3 %), adenokarcinom tlustého střeva (0,2 %), karcinom z přechodných buněk (0,2 %) a maligní melanom (0,2 %).
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud během léčby enzalutamidem zaznamenají známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky, například dysurii nebo urgentní močení.
Současné užívání s jinými léčivými přípravky Enzalutamid je silný induktor enzymů, a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodu 4.5). Přehled současně podávaných léčivých přípravků má být stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5) se má vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.
Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako např. warfarin nebo acenokumarol), má se provádět dodatečné monitorování hodnot International Normalised
Ratio (INR) (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.
Těžká porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu, pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce enzymů (viz bod
4.5) může být zvýšena.
Nedávné kardiovaskulární onemocnění Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 měsících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 měsících), srdečním selháním třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou případů, kdy byla levá ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥ 45%, bradykardií nebo neléčenou hypertenzí. To je třeba vzít v úvahu, je-li přípravek Xtandi předepisován těmto pacientům.
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Použití s chemoterapií Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (viz bod 4.5), zvýšení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.
Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou enzalutamidem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova Johnsonova syndromu, které mohou být život ohrožující nebo fatální.
O jejich známkách a příznacích mají být pacienti při předepisování přípravku poučeni a vzhledem k možnému výskytu kožních nežádoucích účinků mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o této reakci, je nutné enzalutamid okamžitě vysadit a zvážit vhodnou alternativní léčbu. Hypersenzitivní reakce Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém obličeje, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem (viz bod 4.8).
Přípravek Xtandi v monoterapii u pacientů s vysoce rizikovým BCP nmHSCP Výsledky studie EMBARK naznačují, že Xtandi v monoterapii a v kombinaci s androgenní deprivační léčbou nejsou u pacientů s vysokce rizikovým BCR nmHSPC ekvivalentními možnostmi léčby (viz body 4.8 a 5.1). Přípravek Xtandi v kombinaci s androgenní deprivační léčbou je považován za preferovanou možnost léčby s výjimkou případů, kdy by přidání
androgenní deprivační léčby mohlo vést k nepřijatelné toxicitě nebo riziku. Dysfagie související s lékovou formou přípravku Byly hlášeny případy, kdy pacienti měli potíže s polykáním přípravku Xtandi, včetně hlášení týkajících se dušení. Potíže s polykáním a epizody dušení byly hlášeny převážně u tobolek, což může souviset s jejich větší velikostí. Pacientům se doporučuje polykat tobolky celé a zapíjet je dostatečným množstvím vody.
Pomocné látky Xtandi obsahuje 57,8 mg sorbitolu (E 420) v jedné měkké tobolce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu
Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu. Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je třeba se vyhnout silným inhibitorům (např. gemfibrozil) CYP2C8 nebo je používat s opatrností. Pokud pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na 80 mg jednou denně (viz bod 4.2).
Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota AUC pro volný
enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.
Induktory CYP2C8 a CYP3A4 Po perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům, se hodnota AUC pro enzalutamid včetně aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.
Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků Indukce enzymů Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin 5'-difosfo-glukuronosyltransferáza (UGT – glukuronid-konjugující enzymy). Mohou být indukovány také některé transportéry, např. multirezistentní protein 2 (MRP2) a polypeptidový transportér organických aniontů 1B1 (OATP1B1).
Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu (160 mg jednou denně) s jednou perorální dávkou citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty AUC midazolamu (substrát CYP3A4), 56% pokles hodnoty AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9) a 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu (substrát CYP2C19). UGT1A1 mohla být indukována také. V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi (160 mg jednou denně) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (75 mg/m2 infuzí každé 3 týdny). AUC docetaxelu poklesl o 12 % [poměr geometrického průměru (GMR) = 0,882 (90% CI:
0,767; 1,02)], zatímco Cmax poklesla o 4 % [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů. Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:
Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků (nebo zvýšení účinků v případech, kdy dochází k tvorbě aktivních metabolitů) během prvního měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas rozpadu enzalutamidu (5,8 dne, viz bod 5.2) mohou účinky na enzymy přetrvávat po dobu jednoho měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.
Substráty CYP1A2 a CYP2C8 Enzalutamid (160 mg jednou denně) nezpůsoboval klinicky významné změny v AUC nebo Cmax kofeinu (substrát CYP1A2) nebo pioglitazonu (substrát CYP2C8). Hodnota AUC pioglitazonu se zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % a Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není indikována žádná úprava dávky.
Substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu P-gp digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním (současné podávání probíhalo nejméně 55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denně), byl v ustáleném stavu pozorován mírný inhibiční účinek enzalutamidu na P-gp. Hladiny digoxinu v plazmě byly měřeny pomocí validovaného testu kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií. AUC a Cmax digoxinu se zvýšily
o 33 % a 17 %. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp (např. kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin) by při současném podávání Xtandi měly být používány s opatrností a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě. Vliv na výsledek laboratorního testu
U pacientů léčených enzalutamidem byly při chemiluminiscenční imunoanalýze na mikročásticích (chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) zjištěny falešně zvýšené hladiny digoxinu v plazmě, a to nezávisle na léčbě digoxinem. Proto před přijetím jakýchkoli opatření týkajících se dávek digoxinu mají být výsledky hladin digoxinu v plazmě získané pomocí CMIA interpretovány s opatrností a potvrzeny jiným typem testu.
Substráty BCRP
Substráty MRP2, OAT3 a OCT1 Na základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 (ve střevě), stejně jako inhibici
Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
Vliv jídla na expozice enzalutamidu Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích byl Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku Xtandi v těhotenství a tento léčivý přípravek není určen k použití u žen ve fertilním věku. Jestliže je tento lék užíván těhotnými ženami, může způsobit poškození u nenarozených dětí nebo případnou ztrátu těhotenství (viz body 4.3, 5.3 a 6.6). Antikoncepce u mužů a žen Není známo, zda jsou enzalutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. V průběhu léčby enzalutamidem a 3 měsíce po léčbě pacient musí používat kondom, pokud je sexuálně aktivní s těhotnou ženou. Pokud má pacient pohlavní styk s ženou ve fertilním věku, musí používat kondom a další formu antikoncepce v průběhu léčby a 3 měsíce po jejím skončení. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Těhotenství Enzalutamid není určen k použití u žen. Enzalutamid je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou být těhotné (viz body 4.3, 5.3 a 6.6). Kojení Enzalutamid není určen k použití u žen. Není známo, zda je enzalutamid vylučován do lidského mateřského mléka. Enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Fertilita Studie na zvířatech ukázaly, že enzalutamid měl vliv na reprodukční systém u samců potkanů a psů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny psychiatrické a neurologické příhody, včetně epileptického záchvatu (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni o možném riziku výskytu psychiatrické nebo neurologické příhody při řízení nebo obsluhování strojů. Nebyly ale provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, zlomeniny a pády. Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty.
K epileptickému záchvatu došlo u 0,6 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,1 % pacientů léčených placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.
Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem (viz
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinek a frekvence |
|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté: leukopenie, neutropenie Není známo*: trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Není známo*: edém tváře, edém jazyka, edém rtů, edém faryngu |
| Poruchy metabolismu a výživy | Není známo*: snížená chuť k jídlu |
| Psychiatrické poruchy | Časté: úzkost Méně časté: zrakové halucinace |
| Poruchy nervového systému | Časté: bolest hlavy, porucha paměti, amnézie, porucha pozornosti, dysgeuzie, syndrom neklidných nohou, kognitivní porucha Méně časté: epileptický záchvat¥ Není známo*: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie |
| Srdeční poruchy | Časté: ischemická choroba srdeční† Není známo*: prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) |
| Cévní poruchy | Velmi časté: návaly horka, hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | Není známo*: dysfagie∞,nauzea, zvracení, průjem |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté: zvýšené jaterní enzymy |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: suchá kůže, svědění Není známo*: erythema multiforme, Stevensův Johnsonův syndrom, vyrážka |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté: zlomeniny‡ Není známo*: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté: gynekomastie, bolest bradavky#, citlivost prsu# |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté: astenie, únava |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Velmi časté: pád |
Popis vybraných nežádoucích účinků Epileptický záchvat
V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 31 pacientů (0,6 %) z 5 110 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán
u čtyř pacientů (0,1 %) užívajícího placebo a u jednoho pacienta (0,3 %) užívajícího bikalutamid. Zdá se, že dávka je důležitým predikčním faktorem ohledně rizika epileptického záchvatu, jak o tom svědčí preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. V kontrolovaných klinických studiích byli vyřazeni pacienti s předchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu.
V jednoramenné studii 9785-CL-0403 (UPWARD) hodnotící incidenci epileptických záchvatů u pacientů s predisponujícími faktory (z nichž 1,6 % mělo epileptické záchvaty v anamnéze) prodělalo 8 z 366 pacientů (2,2 %) léčených enzalutamidem epileptický záchvat. Medián délky léčby byl 9,3 měsíců.
Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh vzniku epileptických záchvatů, není znám, ale mohl by souviset s údaji ze studií in vitro, které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se váží na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu.
Ischemická choroba srdeční
Ve studii EMBARK byl výskyt ischemické choroby srdeční 5,4 % u pacientů léčených enzalutamidem s leuprolidem a 9 % u pacientů léčených enzalutamidem v monoterapii. Žádný pacient léčený enzalutamidem s leuprolidem a jeden (0,3 %) pacient léčený enzalutamidem v monoterapii měl příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.
Gynekomastie Ve studii EMBARK byla gynekomastie (všech stupňů) pozorována u 29 z 353 pacientů (8,2 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 159 z 354 pacientů (44,9 %), kteří byli léčeni enzalutamidem
Bolest bradavky Ve studii EMBARK byla bolest bradavky (všech stupňů) pozorována u 11 z 353 pacientů (3,1 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 54 z 354 pacientů (15,3 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Bolest bradavky 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii.
Citlivost prsu Ve studii EMBARK byla citlivost prsu (všech stupňů) pozorována u 5 z 353 pacientů (1,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 51 z 354 pacientů (14,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Citlivost prsu 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Enzalutamid nemá žádné antidotum. V případě předávkování má být léčba enzalutamidem přerušena a mají být zahájena obecná podpůrná opatření beroucí v úvahu poločas 5,8 dní. U pacientů po předávkování může být zvýšené riziko epileptických záchvatů.
ATC kód: L02BB04 Mechanismus účinku O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibici signálních drah androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladiny androgenu v séru signální dráhy androgenních receptorů i nadále podporují progresi onemocnění. Stimulace růstu nádorových buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokaci do jádra buňky a vazbu na DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizace androgenních receptorů, který blokuje několik kroků androgenní signální dráhy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní receptory a následně inhibuje translokaci aktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce i v případě nadměrné exprese androgenních receptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na antiandrogeny. Léčba enzalutamidem snižuje růst buněk karcinomu prostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresi nádoru. V preklinických studiích enzalutamidu nebyla prokázána aktivita agonisty androgenního receptoru.
Farmakodynamické účinky Ve fázi 3 klinické studie (AFFIRM) z pacientů, u nichž došlo k progresi po předchozí chemoterapii docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA oproti výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávali placebo.
V jiné klinické studii fáze 3 (PREVAIL) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, 78,0 % versus 3,5 % (rozdíl=74,5 %; p <0,0001).
V klinické studii fáze 2 (TERRAIN) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 82,1 % versus 20,9 % (rozdíl=61,2 %; p <0,0001).
V jednoramenné studii (9785-CL-0410) u pacientů, kteří byli v minulosti alespoň po dobu 24 týdnů léčeni abirateronem (plus prednisonem), mělo 22,4 % pacientů ≥ 50% pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze byl výsledný poměr pacientů s ≥50% poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.
V klinické studii MDV3100-09 (STRIVE) u pacientů s nemetastatickým a metastatickým CRPC byl
u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 % (rozdíl = 50,0 %, p <0,0001).
V klinické studii MDV3100-14 (PROSPER) u pacientů s nemetastatickým CRPC byla u pacientů, kteří
dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, 76,3 % versus 2,4 % (rozdíl = 73,9 %, p <0,0001).
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-
03 (PREVAIL)] u pacientů s progredujícím karcinomem prostaty, u nichž došlo k progresi onemocnění při androgen-deprivační terapii [analog LHRH nebo po bilaterální orchiektomii]. Do studie PREVAIL byli zařazeni pacienti s metastatickým CRPC, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii, zatímco pacienti s metastatickým CRPC zařazení do studie AFFIRM byli již předtím léčeni docetaxelem; do studie PROSPER byli zařazeni pacienti s nemetastatickým CRPC. Účinnost u pacientů s mHSPC byla stanovena
v jedné randomizované placebem kontrolované multicentrické klinické studii fáze 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Další randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie fáze 3
[MDV3100 13 (EMBARK)] prokázala účinnost u pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC. Všichni pacienti byli léčeni analogem LHRH nebo podstoupili bilaterální orchiektomii, pokud není uvedeno jinak.
V ramenech s aktivní léčbou byl perorálně podáván přípravek Xtandi v dávce 160 mg denně. V pěti klinických studiích (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM a PREVAIL) pacienti dostávali placebo v kontrolním rameni a nevyžadovalo se, aby užívali prednison.
Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech pěti studiích doporučeno, aby pacienti pokračovali ve studijní léčbě, dokud nebudou splněna kritéria pro přerušení nebo ukončení, jak je dále pro každou studii uvedeno.
Do studie EMBARK bylo zařazeno 1 068 pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC, kteří byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 k léčbě enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně současně s ADT (n = 355), enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně v otevřené monoterapii (n = 355) nebo placebem perorálně jednou denně současně s ADT (n = 358) (ADT definována jako leuprolid). Všichni pacienti podstoupili předchozí definitivní léčbu radikální prostatektomií nebo radioterapií (včetně brachyterapie) nebo obojím s kurativním záměrem. U pacientů bylo vyžadováno potvrzení nemetastazujícího onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) a vysoce rizikové biochemické rekurence (definované dobou zdvojení PSA ≤ 9 měsíců). Pacienti rovněž museli mít hodnoty PSA ≥ 1 ng/ml, pokud předtím podstoupili radikální prostatektomii (s radioterapií nebo bez ní) jako primární léčbu karcinomu prostaty, nebo hodnoty PSA alespoň 2 ng/ml nad nejnižší hodnotou poklesu (nadir), pokud předtím podstoupili pouze radioterapii. Pacienti, kteří podstoupili předchozí prostatektomii a byli vhodnými kandidáty k záchranné („salvage“) radioterapii podle rozhodnutí zkoušejícího, byli ze studie vyloučeni.
Pacienti byli stratifikováni podle screeningu PSA (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), doby zdvojení PSA (≤ 3 měsíce vs. > 3 měsíce až ≤ 9 měsíců) a předchozí hormonální léčby (předchozí hormonální léčba vs. žádná předchozí hormonální léčba). U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly v 36. týdnu nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml), byla léčba v 37. týdnu přerušena a poté znovu zahájena, když se hodnoty PSA zvýšily na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí prostatektomií nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů bez předchozí prostatektomie. U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly detekovatelné v 36. týdnu (≥ 0,2 ng/ml), pokračovala léčba bez přerušení až do splnění kritérií pro trvalé ukončení léčby. Léčba byla trvale ukončena, pokud byl vývoj radiografické progrese potvrzen centrálním hodnocením po prvním místním odečtu.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi třemi léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (MFS) u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu s ADT ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT. Přežití bez metastáz bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí v průběhu studie, podle toho, co nastane dříve.
Sekundárními cílovými parametry testovanými na multiplicitu, které byly hodnoceny, byly doba do progrese PSA, doba do prvního použití cytostatické terapie a celkové přežití. Dalším sekundárním cílovým parametrem testovaným na multiplicitu bylo MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu v monoterapii ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT.
Enzalutamid s ADT a v monoterapii prokázal statisticky významné zlepšení MFS ve srovnání s placebem s ADT. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
| Enzalutamid s ADT (n = 355) | Placebo s ADT (n = 358) | Enzalutamid v monoterapii (n = 355) | |
|---|---|---|---|
| Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 |
| Počet příhod (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | -- | 0,63 (0,46; 0,87) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p = 0,0049 |
| Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 |
| Počet příhod (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | -- | 0,33 (0,23; 0,49) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie |
| Počet příhod (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | -- | 0,54 (0,41; 0,71) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| Celkové přežití8 | Celkové přežití8 | Celkové přežití8 | Celkové přežití8 |
| Počet příhod (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | -- | 0,78 (0,52; 1,17) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p = 0,01539 | -- | p = 0,23049 |
NR = nedosaženo.
Medián doby sledování 61 měsíců.
Na základě nejčasnější přispívající příhody (radiografická progrese či úmrtí).
Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.
Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.
Oboustranná p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.
Na základě progrese PSA v souladu s kritérii pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.
Na základě prvního použití cytostatické terapie karcinomu prostaty po zahájení léčby.
Na základě předem specifikované interim analýzy s uzávěrkou dat ke dni 31. 1. 2023 a mediánem doby návazného sledování 65 měsíců.
Výsledek nesplnil předem stanovenou oboustrannou hladinu významnosti p ≤ 0,0001.
Po podání ADT ve formě enzalutamid s ADT nebo placebo s ADT se hladina testosteronu rychle snížila na kastrační úroveň a zůstala nízká až do přerušení léčby v 37. týdnu. Po přerušení léčby se hladiny testosteronu postupně zvýšily na téměř výchozí hodnoty. Po opětovném zahájení léčby opět klesly na kastrační úroveň. V rameni s enzalutamidem v monoterapii se hladiny testosteronu po zahájení léčby zvýšily a po přerušení léčby se vrátily k výchozím hodnotám. Po opětovném zahájení léčby enzalutamidem se opět zvýšily.
Studie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacienti s metastazujícím HSPC) Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientů s metastazujícím HSPC, kteří byli randomizováni 1:1 k užívání léčby enzalutamidem s ADT nebo placebem s ADT (ADT definováno jako analog LHRH nebo
bilaterální orchiektomie). Pacienti užívali enzalutamid v dávce 160 mg jednou denně (n = 574) nebo placebo (n = 576).
Zařazeni byli pacienti s metastazujícím karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním scintigrafickým vyšetřením kostí (v případě onemocnění kostí) nebo metastatickými lézemi při vyšetření CT nebo MRI (v případě měkkých tkání). Pacienti, u kterých bylo rozšíření onemocnění omezeno na regionální pánevní mízní uzliny, nebyli zařazeni. Pacienti mohli dostat až 6 cyklů léčby docetaxelem s poslední dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčby a bez důkazu progrese onemocnění během léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučeni byli pacienti se známou metastázou v mozku nebo s podezřením na ni nebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo s anamnézou epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohl vyvolat epileptický záchvat.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián
Přežití bez radiografické progrese (rPFS) na základě nezávislého centrálního přezkoumání bylo primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního průkazu radiografické progrese onemocnění nebo do úmrtí (v důsledku jakékoli příčiny od doby randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii), podle toho, co nastalo dříve.
Enzalutamid prokázal statisticky významné 61% snížení rizika výskytu rPFS příhody ve srovnání s placebem [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Konzistentní výsledky rPFS byly pozorovány
| Enzalutamid s ADT (n = 574) | Placebo s ADT (n = 576) | |
|---|---|---|
| Přežití bez radiografické progrese | Přežití bez radiografické progrese | Přežití bez radiografické progrese |
| Počet událostí (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | 0,39 (0,30; 0,50) |
| p-hodnota2 | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
NR = nedosaženo.
Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti posuzované ve studii zahrnovaly dobu do progrese PSA, dobu do zahájení nové antineoplastické terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA (pokles na < 0,2 µg/L) a objektivní míru odpovědi (RECIST 1.1 podle nezávislého přezkoumání). Statisticky významná zlepšení
Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti hodnoceným v této studii bylo celkové přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině randomizované pro podání enzalutamidu oproti skupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medián času celkového přežití nebyl dosažen v žádné z léčebných skupin. Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce (viz obrázek 4).
Léčba
Počet subjektů
Enzalutamid Placebo
Měsíce
Pacienti v riziku Enzalutamid
Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientů s asymptomatickým, vysoce rizikovým nemetastatickým CRPC, kteří pokračovali s androgen-deprivační terapií (ADT; definované jako analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomie). Bylo požadováno, aby doba pro zdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤10 měsíců, PSA ≥ 2 ng/ml a potvrzení nemetastatického onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR).
Zařazení pacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II) a pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou záchvatu nebo s onemocněním, které by je mohlo k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupili určitou léčbu karcinomu prostaty (tj. chemoterapii, léčbu ketokonazolem, abirateron-acetátem, aminoglutethimidem a/nebo enzalutamidem).
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 933), nebo placeba (n = 468). Pacienti byli stratifikováni podle doby zdvojnásobení prostatického specifického antigenu (PSA, resp. PSADT) (<6 měsíců nebo ≥6 měsíců) a podle užívání na kostní tkáň cílených léků (ano nebo ne). Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 74 let v rameni s enzalutamidem a 73 let v rameni s placebem. Většina pacientů (přibližně 71 %) ve studii byli běloši; 16 % bylo Asiatů a 2 % černochů. 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG 1.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (MFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundární cílové parametry hodnocené ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové antineoplastické terapie (TTA), celkové přežití (OS). Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do prvního užití cytotoxické chemoterapie a přežití bez chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky (tabulka 4).
Enzalutamid prokázal statisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p <0,0001]. Medián MFS byl 36,6 měsíce (95% CI: 33,1, NR) v rameni s enzalutamidem oproti 14,7 měsíce (95% CI: 14,2, 15,0) v rameni s placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT (<6 měsíců nebo ≥ 6měsíců), demografické oblasti (Severní
Amerika, Evropa, zbytek světa), věk (<75 nebo ≥75), dřívější užívání na kostní tkáň cílených léků (ano nebo ne) (viz obrázek 5).
| Enzalutamid n = 933<br><br> | Placebo n = 468<br><br> | |
|---|---|---|
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
| Přežití bez metastázy | Přežití bez metastázy | Přežití bez metastázy |
| Počet příhod (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 36,6 (33,1; NR) | 14,7 (14,2; 15,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | 0,29 (0,24; 0,35) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti | Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti | Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti |
| Celkové přežití4 | Celkové přežití4 | Celkové přežití4 |
| Počet příhod (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | 0,734 (0,608; 0,885) |
| p-hodnota3 | p <0,0011 | p <0,0011 |
| Doba do progrese PSA | Doba do progrese PSA | Doba do progrese PSA |
| Počet příhod (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 37,2 (33,1; NR) | 3,9 (3,8; 4,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | 0,07 (0,05; 0,08) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie | Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie | Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie |
| Počet příhod (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 39,6 (37,7; NR) | 17,7 (16,2; 19,7) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | 0,21 (0,17; 0,26) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
NR = nedosaženo.
Při závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí o 26,6 % [poměr rizik (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (viz obrázek 6). Medián doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem. Třicet tři procent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčených placebem obdrželo alespoň jednu následnou antineoplastickou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.
Enzalutamid prokázal statisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání s placebem [poměr rizik (HR) = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medián doby do progrese PSA byl 37,2 měsíce (95% CI: 33,1; NR) v rameni s enzalutamidem oproti 3,9 měsíce (95% CI: 3,8; 4,0)
Enzalutamid prokázal statisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové antineoplastické terapie
Studie MDV3100-09 (STRIVE) (pacienti s nemetastatickým/metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetastatickým nebo metastatickým CRPC, kteří měli serologickou nebo radiografickou progresi onemocnění navzdory primární androgen-deprivační terapii, kteří byli randomizováni k podávání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 198), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 198). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), které je definováno jako doba od randomizace do nejranějšího objektivního potvrzení radiografické progrese, progrese PSA nebo úmrtí během studie. Medián PFS byl 19,4 měsíce (95% CI:
16,5, nedosažen) u skupiny s enzalutamidem oproti 5,7 měsíce (95% CI: 5,6; 8,1) ve skupině s bikalutamidem [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p <0,0001]. Konzistentní benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS byl pozorován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů.
U nemetastatické podskupiny (n = 139) mělo celkem 19 ze 70 (27,1 %) pacientů léčených enzalutamidem a 49 z 69 (71,0 %) pacientů léčených bikalutamidem případ PFS (celkem 68 případů). Poměr rizik byl 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medián doby do případu PFS nebyl dosažen ve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem (viz obrázek 8).
Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE (analýza intent-totreat) Studie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacienti s metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metastatickým CRPC dříve neléčených ani chemoterapií ani antiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 184), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 191). Medián
PFS byl 15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Přežití bez progrese bylo definováno jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení, výskyt skeletální příhody, zahájení nové antineoplastické léčby nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS byl pozorován napříč všemi předem specifikovanými podskupinami pacientů.
Studie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacienti s metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Celkem bylo 1717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg jednou denně (n = 872) nebo placeba perorálně jednou denně (n = 845). Zařazení pacientů s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II), nebo
Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let (rozsah 42-93) a rasové rozdělení bylo 77 % bělochů, 10 % Asiatů, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent (68 %) pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1. Výchozí hodnocení bolesti bylo 0-1 (asymptomatický) u 67 % pacientů a 2-3 (mírně symptomatický) u 32 % pacientů, jak je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti (Brief Pain Inventory Short Form) (nejhorší bolest za posledních 24 hodin na stupnici od 0 do 10). Přibližně 45 % pacientů mělo při vstupu do studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy (plíce a/nebo játra). Společné primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival, rPFS). Kromě společných primárních cílových parametrů se rovněž hodnotil přínos léčby prostřednictvím doby do zahájení cytotoxické chemoterapie,
nejlepší celkové léčebné odpovědi v měkkých tkáních, doby do první kostní příhody, PSA odpovědi (>50 % pokles vůči výchozímu stavu), doby do progrese PSA a doby do zhoršení celkového skóre dle FACT-P.
Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pro kostní léze) a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů (RECIST v 1.1) (pro léze v měkkých tkáních). Při hodnocení rPFS bylo využito centrálního hodnocení.
Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného zvýšení celkového přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); hodnota p = 0,0008] i přes to, že 28 % pacientů na placebu přešlo na enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.
| Enzalutamid (n = 872) | Placebo (n = 845) | |
|---|---|---|
| Plánovaná interim analýza | Plánovaná interim analýza | Plánovaná interim analýza |
| Počet úmrtí (%) | 241 (27,6 %) | 299 (35,4 %) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) |
| p-hodnota1 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,71 (0,60; 0,84) | 0,71 (0,60; 0,84) |
| Aktualizovaná analýza přežití | Aktualizovaná analýza přežití | Aktualizovaná analýza přežití |
| Počet úmrtí (%) | 368 (42,2 %) | 416 (49,2 %) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) |
| p-hodnota1 | p = 0,0002 | p = 0,0002 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | 0,77 (0,67; 0,88) |
| Analýza přežití po 5 letech | Analýza přežití po 5 letech | Analýza přežití po 5 letech |
| Počet úmrtí (%) | 689 (79) | 693 (82) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 35,5 (35,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) |
| p-hodnota1 | p = 0,0008 | p = 0,0008 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) | 0,835 (0,75; 0,93) |
NR - nedosaženo
V předem specifikované analýze rPFS byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 (95% CI: 0,15;
V době primární analýzy bylo randomizováno 1633 pacientů.
Kromě společných primárních cílových parametrů účinnosti byla rovněž prokázána statisticky významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.
Střední doba do zahájení cytotoxické chemoterapie byla 28,0 měsíců u pacientů užívajících enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35 (95% CI:0,30, 0,40), p <0,0001].
Podíl pacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním při vstupu do studie, kteří měli objektivní léčebnou odpověď v měkkých tkáních, byl 58,8 % (95% CI: 53,8; 63,7) v porovnání s 5,0 % (95% CI: 3,0; 7,7) pacientů užívajících placebo. Absolutní rozdíl v objektivní odpovědi v měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl [53,9 % (95% CI: 48,5; 59,1), p <0,0001]. Kompletní léčebné odpovědi byly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědi na léčbu byly hlášeny u 39,1 % pacientů léčených enzalutamidem versus 3,9 % pacientů léčených placebem.
Enzalutamid významně snížil riziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p<0,0001]. Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo chirurgický výkon na kostech pro karcinom prostaty, patologická fraktura, komprese míchy nebo změna antineoplastické terapie pro léčbu kostní bolesti. Analýza zahrnovala 587 skeletálních příhod, z nichž 389 příhod (66,3 %) představovalo radiační léčbu, 79 příhod (13,5 %) kompresi míchy, 70 příhod (11,9 %) patologickou frakturu, 45 příhod (7,6 %) změnu antineoplastické terapie pro léčbu kostní bolesti a 22 příhod (3,7 %) chirurgický zákrok na kostech.
Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl 11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a 2,8 měsíců pro pacienty, kteří užívali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p <0,0001].
Při léčbě enzalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení celkového skóre FACT-P o 37,5 % v porovnání s placebem (p <0,0001). Střední doba do zhoršení FACT-P skóre byla 11,3 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.
Studie CRPC2 (AFFIRM) (pacienti s metastatickým CRPC, kteří již dříve podstoupili chemoterapii)
Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metastatickým CRPC, kteří dostávali docetaxel, užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze 3. Celkem 1199 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 800), nebo placeba jednou denně (n = 399). Pacientům bylo povoleno, ale nebylo vyžadováno, aby užívali prednison (povolená maximální denní dávka činila 10 mg prednisonu nebo ekvivalent). Pacienti randomizovaní do jakékoli z těchto skupin pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění (definované jako potvrzená radiografická progrese nebo výskyt skeletální příhody) a zahájení nové systémové antineoplastické léčby, nepřijatelné toxicity, nebo odstoupení ze studie.
Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly mezi léčenými skupinami vyrovnané. Medián věku byl 69 let (rozmezí 41 – 92) a rasové rozdělení bylo 93 % bělochů,
Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se zdravotními potížemi, které je mohly predisponovat k epileptickým záchvatům (viz bod 4.8), a pacienti užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdce funkční třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (pokud ejekční frakce nebyla ≥ 45 %), klinicky významné komorové arytmie nebo AV blok (bez permanentního kardiostimulátoru).
Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem (tabulka 6 a obr.
| Enzalutamid (n = 800) | Placebo (n = 399) | |
|---|---|---|
| Úmrtí (%) | 308 (38,5 %) | 212 (53,1 %) |
| Medián přežití (měsíce) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) |
| p hodnota1 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) | 0,63 (0,53; 0,75) |
NR = nedosaženo.
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form PSA: Prostate Specific Antigen
Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry (progrese PSA, přežití bez rentgenologické progrese a doba do první skeletální příhody) enzalutamid a byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování.
Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.1 pro měkké tkáně a výskytu 2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p <0,0001]. Analýza zahrnovala 216 úmrtí bez zdokumentované progrese a 645 zdokumentovaných případů progrese, z nichž 303 (47 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně, 268 (42 %) bylo v důsledku progrese kostních lézí a 74 (11 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně i kostních lézí.
Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených enzalutamidem a
1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo (p <0,0001). Střední doba do progrese PSA činila 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20, 0,30), p <0,0001]. Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 13,3 měsíce
u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí, komprese míchy nebo změna protinádorové terapie k léčbě bolesti kostí. Analýza zahrnovala 448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod (62 %) bylo ozařování kostí, 95 příhod (21 %) byly komprese míchy, 47 příhod (10 %) byly patologické zlomeniny kostí, 36 příhod (8 %) byly změny v protinádorové terapii k léčbě bolesti kostí a
7 příhod (2 %) byly operace kostí. Studie 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronu u pacientů s metastatickým CRPC)
Jednoramenná studie s 214 pacienty s progredujícím metastatickým CRPC, kteří po léčbě abirateronacetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávali enzalutamid (160 mg jednou denně). Medián rPFS (přežití bez radiografické progrese – primární cílový parametr studie) byl 8,1 měsíce (95% CI: 6,1; 8,3). Medián OS nebyl dosažen. PSA odpověď (definovaná jako ≥50 % pokles vůči výchozí hodnotě) byla 22,4 % (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, byl medián rPFS 7,9 měsíců (95% CI: 5,5; 10,8). Odpověď PSA byla 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacientů, kteří dříve nedostávali chemoterapii, byl medián rPFS 8,1 měsíce (95% CI: 5,7; 8,3). Odpověď PSA byla 22,1 % (95% CI: 15,6; 29,7).
Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná, důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohl ani identifikovat pacienty, kteří mohou pravděpodobně profitovat, ani pořadí, v kterém by měly být enzalutamid a abirateron optimálně podávány.
Starší pacienti Z 5 110 pacientů v kontrolovaných klinických studiích, kteří dostávali enzalutamid, bylo 3 988 pacientů (78 %) ve věku 65 let a vyšším a 1 703 pacientů (33 %) bylo ve věku 75 let a vyšším. U těchto starších pacientů nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti ve srovnání s mladšími pacienty.
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s enzalutamidem u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty (informace o použití
Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol-oktanodekanoátu.
Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých mužských subjektů. Průměrný terminální poločas (t1/2) u enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 5,8 dne (v rozmezí od 2,8 do 10,2 dnů) a ustáleného stavu je dosaženo přibližně za jeden měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká (poměr minimálních a maximálních hodnot
– peak-to-trough – je 1,25). Ke clearance enzalutamidu dochází hlavně prostřednictvím metabolismu
Absorpce Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) enzalutamidu u pacientů jsou pozorovány 1 až 2 hodiny po podání. Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp nebo BCRP. V ustáleném stavu jsou průměrné hodnoty Cmax pro enzalutamid a jeho aktivní metabolity
Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl přípravek Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.
Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 110 l (29 % CV). Distribuční objem enzalutamidu je větší než objem celkové tělesné tekutiny, což svědčí
Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky (warfarin, ibuprofen a kyselina salicylová) in vitro.
Biotransformace Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-desmethyl enzalutamid (aktivní) a derivát kyseliny karboxylové (neaktivní). Enzalutamid je metabolizován cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 (viz bod 4.5), které oba hrají roli v tvorbě aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethyl enzalutamid metabolizuje na metabolit karboxylové kyseliny pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethyl enzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro.
Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8 (viz bod 4.5).
Eliminace Průměrná zdánlivá clearance (CL/F) enzalutamidu u pacientů se pohybuje mezi 0,520 a 0,564 l/h.
Po perorálním podání 14C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 % je vyloučeno močí (převážně v podobě neaktivního metabolitu se stopovým množstvím enzalutamidu a aktivního metabolitu), a 13,6 % je vyloučeno stolicí (0,39 % dávky jako nezměněný enzalutamid). Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a Ndesmethyl enzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP. Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry
Linearita Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od proporcionality dávky. V ustáleném stavu Cmin hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly konstantní
Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou sérového kreatininu >177 μmol/l (2 mg/dl) byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populační
farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance kreatininu (CLCr) ≥ 30 ml/min (odhadnutými podle vzorce Cockcrofta a Gaulta). Enzalutamid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr < 30 ml/min) nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze. Porucha funkce jater Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben (10,4 dnů v porovnání k 4,7 dnům), pravděpodobně
Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou (n = 6), středně těžkou (n = 8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B, resp. C) a u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax o 24 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 9 %, resp. Cmax klesla o 11 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax klesla o 41 %. V součtu nevázaného enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s lehkou poruchou jater zvýšila AUC o 14 % a Cmax o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty.
Rasa Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích (>75 %) byli běloši. Na základě farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů.
Starší pacienti Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku na farmakokinetiku enzalutamidu.
Léčba enzalutamidem u březích myší vedla ke zvýšené incidenci úmrtí embryí a plodů a k externím a skeletálním změnám. Studie fertility s enzalutamidem nebyly provedeny, ale ve studiích u potkanů (4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů) byly zjištěny atrofie, aspermie/hypospermie a hypertrofie/hyperplazie
reprodukčních orgánů, v souladu s farmakologickou aktivitou enzalutamidu. Při studiích u myší (4 týdny), potkanů (4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů), byly ve spojení s enzalutamidem pozorovány změny u reprodukčních orgánů, a to pokles hmotnosti orgánů s atrofií prostaty a nadvarlete. Hypertrofie Leydingových buněk a/nebo hyperplazie byly pozorovány u myší (4 týdny) a psů (39 týdnů). Další změny reprodukčních tkání zahrnovaly hypertrofii/hyperplazii hypofýzy a atrofii semenných váčků u potkanů a testikulární hypospermii a degeneraci semenných tubulů u psů. Rozdíly mezi pohlavími byly zaznamenány u prsních žláz potkanů (atrofie u samců a lobulární hyperplazie u samic). Změny
Studie u březích potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity přestupují do plodu. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu potkanům ve 14. dni březosti v dávce 30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita u plodu dosažena za 4 hodiny po podání a byla nižší než v plazmě matky s poměrem koncentrací tkáň/plazma 0,27. Radioaktivita u plodu se snížila na 0,08násobek maximální koncentrace za 72 hodin po podání.
Studie u laktujících potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu laktujícím potkanům v dávce 30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita v mateřském mléce dosažena za 4 hodiny po podání a byla 3,54krát vyšší než v plazmě. Výsledky studie také ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou transferovány do tkání mláďat potkanů mateřským mlékem a následně eliminovány.
Enzalutamid nebyl genotoxický ve standardním souboru testů in vitro a in vivo. V 6měsíční studii
Každodenní podávání enzalutamidu potkanům po dobu dvou let vedlo ke zvýšenému výskytu neoplastických nálezů. Mezi ně patřil benigní thymom, fibroadenom v mléčných žlázách, benigní nádory z Leydigových buněk ve varlatech a uroteliální papilom a karcinom močového měchýře u samců; benigní nádor z granulózových buněk ve vaječnících u samic a adenom v pars distalis hypofýzy u obou pohlaví. Nelze vyloučit možnost vzniku thymomu, adenomu hypofýzy, fibroadenomu mléčné žlázy, a ani uroteliálního papilomu a karcinomu močového měchýře pro člověka.
Enzalutamid nebyl fototoxický in vitro.
Obsah tobolky glyceromakrogol-oktanodekanoáty butylhydroxyanisol (E 320) butylhydroxytoluen (E 321)
Tobolka želatina tekutý částečně dehydratovaný sorbitol glycerol oxid titaničitý (E 171) čištěná voda
Černý inkoust černý oxid železitý (E 172) poly(vinyl-acetát)-ftalát
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 28 měkkých tobolek. Jedna krabička obsahuje 4 pouzdra (112 měkkých tobolek).
S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby než pacient a jeho pečovatelé. Na základě jeho mechanismu účinku a embryofetální toxicity pozorované u myší může přípravek Xtandi poškodit vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s poškozenými nebo otevřenými tobolkami s přípravkem Xtandi bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
Datum první registrace: 21. června 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Xtandi 40 mg potahované tablety Xtandi 80 mg potahované tablety
Xtandi 40 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.
Xtandi 80 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Xtandi 40 mg potahované tablety Žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 40. Xtandi 80 mg potahované tablety Žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 80.
KLINICKÉ ÚDAJE
Léčba enzalutamidem musí být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.
Dávkování Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu (čtyři 40 mg potahované tablety nebo dvě 80mg potahované tablety) jako jedna denní perorální dávka.
Pacienti s vysoce rizikovým BCR nmHSPC mohou být léčeni přípravkemXtandi s analogem LHRH nebo bez něj. U pacientů, kteří užívají přípravek Xtandi s analogem LHRH nebo bez něj, lze léčbu přerušit, pokud jsou hodnoty PSA po 36 týdnech léčby nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml). Léčba má být znovu zahájena, pokud se hodnoty PSA zvýší na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí radikální prostatektomií, nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů s předchozí primární radioterapií. Pokud jsou hodnoty PSA detekovatelné (≥ 0,2 ng/ml) po 36 týdnech léčby, má léčba pokračovat (viz bod 5.1).
Pokud pacient zapomene užít Xtandi v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den obvyklou dávkou.
Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥ stupeň 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek má být přípravek vysazen po dobu jednoho týdne nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší, pak lze pokračovat se stejnou nebo pokud je třeba nižší dávkou (120 mg nebo 80 mg).
Současné užívání se silnými inhibitory CYP2C8
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na 80 mg jednou denně. Jestliže dojde k přerušení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, měla by se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru CYP2C8 (viz bod 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A, B resp. C) není nutná žádná úprava dávky. Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod
5.2). Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou ledvin nebo s onemocněním ledvin
v konečném stadiu (viz bod 4.4).
Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace při indikaci, kterou je léčba dospělých mužů s CRPC, mHSPC nebo vysoce rizikovým BCR nmHSPC.
Způsob podání Xtandi je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se nesmí dělit, drtit nebo žvýkat, ale musí se polykat celé, zapíjet dostatečným množstvím vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz body 4.6 a 6.6).
Riziko epileptického záchvatu
Užívání enzalutamidu je spojováno s epileptickým záchvatem (viz bod 4.8). Rozhodnutí pokračovat
v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacientů užívajících Xtandi (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze. Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u kterých se projevil PRES, je doporučeno přerušení léčby přípravkem Xtandi.
Druhé primární malignity V klinických studiích byly hlášeny druhé primární malignity u pacientů léčených enzalutamidem. Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených enzalutamidem a kterých bylo více než u placeba, byly: rakovina močového měchýře (0,3%), adenokarcinom tlustého střeva (0,2%), karcinom z přechodných buněk (0,2%) a maligní melanom (0,2 %).
Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud během léčby enzalutamidem zaznamenají známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky, například dysurii nebo urgentní močení.
Současné užívání s jinými léčivými přípravky Enzalutamid je silný induktor enzymů, a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodu 4.5). Přehled současně podávaných léčivých přípravků má být stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5) se má vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.
Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako např. warfarin nebo acenokumarol), má se provádět dodatečné monitorování hodnot International Normalised
Ratio (INR) (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.
Těžká porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu, pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce enzymů (viz bod
4.5) může být zvýšena.
Nedávné kardiovaskulární onemocnění Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 měsících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 měsících), srdečním selháním třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou případů, kdy byla levá ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥45%, bradykardií nebo neléčenou hypertenzí. To je třeba vzít v úvahu, je-li přípravek Xtandi předepisován těmto pacientům.
Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).
Použití s chemoterapií Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (viz bod 4.5), zvýšení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.
Závažné kožní reakce V souvislosti s léčbou enzalutamidem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), včetně Stevensova Johnsonova syndromu, které mohou být život ohrožující nebo smrtelné.
O jejich známkách a příznacích mají být pacienti při předepisování přípravku poučeni a vzhledem k možnému výskytu kožních reakcí mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o této reakci, je nutné enzalutamid okamžitě vysadit a zvážit vhodnou alternativní léčbu. Hypersenzitivní reakce Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém tváře, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem (viz bod 4.8).
Přípravek Xtandi v monoterapii u pacientů s vysoce rizikovým BCP nmHSCP Výsledky studie EMBARK naznačují, že Xtandi v monoterapii a v kombinaci s androgenní deprivační léčbou nejsou u pacientů s vysokce rizikovým BCR nmHSPC ekvivalentními možnostmi léčby (viz body 4.8 a 5.1). Přípravek Xtandi v kombinaci s androgenní deprivační léčbou je považován za preferovanou možnost léčby s výjimkou případů, kdy by přidání androgenní deprivační léčby mohlo vést k nepřijatelné toxicitě nebo riziku.
Dysfagie související s lékovou formou přípravku Byly hlášeny případy, kdy pacienti měli potíže s polykáním přípravku Xtandi, včetně hlášení týkajících se dušení. Potíže s polykáním a epizody dušení byly hlášeny převážně u tobolek, což může souviset s jejich větší velikostí. Pacientům se doporučuje polykat tablety celé a zapíjet je dostatečným množstvím vody.
Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (méně než 23 mg) v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu
Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu. Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je třeba se vyhnout silným inhibitorům (např. gemfibrozil) CYP2C8, nebo je používat s opatrností. Pokud pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na 80 mg jednou denně (viz bod 4.2).
Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolismu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota AUC pro volný
enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.
Induktory CYP2C8 a CYP3A4 Po perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům, se hodnota AUC pro enzalutamid včetně aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.
Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků Indukce enzymů Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin 5'-difosfo-glukuronosyltransferáza (UGT – glukuronid-konjugující enzymy). Mohou být indukovány také některé transportéry, např. multirezistentní protein 2 (MRP2) a polypeptidový transportér organických aniontů 1B1 (OATP1B1).
Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu (160 mg jednou denně) s jednou perorální dávkou citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty AUC midazolamu (substrát CYP3A4), 56% pokles hodnoty AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9) a 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu (substrát CYP2C19). UGT1A1 mohla být indukována také. V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi (160 mg jednou denně) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (75 mg/m2 infuzí každé
Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.
Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnují mimo jiné:
Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků (nebo zvýšení účinků v případech, kdy dochází k tvorbě aktivních metabolitů) během prvního měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas rozpadu enzalutamidu (5,8 dne, viz bod 5.2) mohou účinky na enzymy přetrvávat po dobu jednoho měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.
Substráty CYP1A2 a CYP2C8 Enzalutamid (160 mg jednou denně) nezpůsoboval klinicky významné změny v AUC nebo Cmax kofeinu (substrát CYP1A2) nebo pioglitazonu (substrát CYP2C8). Hodnota AUC pioglitazonu se zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % a Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není indikována žádná úprava dávky.
Substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu P-gp digoxinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním (současné podávání probíhalo nejméně
55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denně), byl pozorován v ustáleném stavu mírný inhibiční účinek enzalutamidu na P-gp. Hladiny digoxinu v plazmě byly měřeny pomocí validovaného testu kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií. AUC a Cmax digoxinu se zvýšily o 33 % a 17 %.Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp (např. kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin) by při současném podávání Xtandi měly být používány s opatrností a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě. Vliv na výsledek laboratorního testu
U pacientů léčených enzalutamidem byly při chemiluminiscenční imunoanalýze na mikročásticích (chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) zjištěny falešně zvýšené hladiny digoxinu v plazmě, a to nezávisle na léčbě digoxinem. Proto před přijetím jakýchkoli opatření týkajících se dávek digoxinu mají být výsledky hladin digoxinu v plazmě získané pomocí CMIA interpretovány s opatrností a potvrzeny jiným typem testu.
Substráty BCRP U pacientů s karcinomem prostaty, kteří dostávali jednu perorální dávku testovacího substrátu proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) rosuvastatinu před podáním enzalutamidu a následně současně s ním (současné podávání probíhalo nejméně 55 dnů při dávce 160 mg enzalutamidu jednou denně), enzalutamid nezpůsobil v ustáleném stavu klinicky významnou změnu v expozici rosuvastatinu. AUC rosuvastatinu se snížila o 14 % a Cmax se zvýšila o 6 %. Při současném podávání substrátu BCRP společně s přípravkem Xtandi není nutná žádná úprava dávky.
Substráty MRP2, OAT3 a OCT1 Na základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu MRP2 (ve střevě), stejně jako inhibici organického aniontového transportéru 3 (OAT3) a organického kationového transportéru 1 (OCT1) (systémovou inhibici). Teoreticky je možná indukce i těchto transportérů, celkový efekt není v současné době znám.
Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).
Vliv jídla na expozice enzalutamidu Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích byl Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.
bod 5.3).
Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny psychiatrické a neurologické příhody včetně epileptického záchvatu (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni o možném riziku výskytu psychiatrické nebo neurologické příhody při řízení nebo obsluhování strojů. Nebyly ale provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, zlomeniny a pády. Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty.
K epileptickému záchvatu došlo u 0,6 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,1 % pacientů léčených placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.
Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem (viz bod 4.4).
Při léčbě enzalutamidem byl hlášen výskyt Stevensova–Johnsonova syndromu (viz bod 4.4). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinek a frekvence |
|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté: leukopenie, neutropenie Není známo*: trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Není známo*: edém tváře, edém jazyka, edém rtů, edém faryngu |
| Poruchy metabolismu a výživy | Není známo*: snížená chuť k jídlu |
| Psychiatrické poruchy | Časté: úzkost Méně časté: zrakové halucinace |
| Poruchy nervového systému | Časté: bolest hlavy, porucha paměti, amnézie, porucha pozornosti, dysgeuzie, syndrom neklidných nohou, kognitivní porucha Méně časté: epileptický záchvat¥ Není známo*: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie |
| Srdeční poruchy | Časté: ischemická choroba srdeční† Není známo*: prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) |
| Cévní poruchy | Velmi časté: návaly horka, hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | Není známo*: dysfagie∞, nauzea, zvracení, průjem |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté: zvýšené jaterní enzymy |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: suchá kůže, svědění Není známo*: erythema multiforme, Stevensův–Johnsonův syndrom, vyrážka |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté: zlomeniny‡ Není známo*: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté: gynekomastie, bolest bradavky#, citlivost prsu# |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté: astenie, únava |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Velmi časté: pád |
tonicko-klonické záchvaty, komplexní parciální záchvaty, parciální záchvaty a status epilepticus. Toto zahrnuje i vzácné případy záchvatu s komplikacemi vedoucími k úmrtí.
† Podle hodnocení dle zúžených standardizovaných dotazů MedDRA (SMQ) „infarkt myokardu“ a „jiná ischemická choroba srdeční“ zahrnují následující preferované termíny pozorované nejméně u dvou pacientů v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: angina pectoris, ischemická choroba srdeční, infarkty myokardu, akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, nestabilní angina pectoris, ischemie myokardu a arterioskleróza koronární tepny.
‡ Zahrnuje všechny preferované termíny se slovem „zlomenina“ kostí. # Nežádoucí účinky enzalutamidu v monoterapii ∞ Byly hlášeny případy dysfagie, včetně dušení. Obě epizody byly hlášeny převážně u tobolek, což může souviset s jejich
větší velikostí (viz bod 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků Epileptický záchvat V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 31 pacientů (0,6 %) z 5 110 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán
preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. V kontrolovaných klinických studiích byli vyřazeni pacienti s předchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu.
Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh vzniku epileptických záchvatů, není znám, ale mohl by souviset s údaji ze studií in vitro, které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se
Ischemická choroba srdeční
Ve studii EMBARK byl výskyt ischemické choroby srdeční 5,4 % u pacientů léčených enzalutamidem s leuprolidem a 9 % u pacientů léčených enzalutamidem v monoterapii. Žádný pacient léčený enzalutamidem s leuprolidem a jeden (0,3 %) pacient léčený enzalutamidem v monoterapii měl příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí.
Gynekomastie Ve studii EMBARK byla gynekomastie (všech stupňů) pozorována u 29 z 353 pacientů (8,2 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 159 z 354 pacientů (44,9 %), kteří byli léčeni enzalutamidem
Bolest bradavky Ve studii EMBARK byla bolest bradavky (všech stupňů) pozorována u 11 z 353 pacientů (3,1 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 54 z 354 pacientů (15,3 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Bolest bradavky 3. nebo stupně vyššího nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii.
Citlivost prsu Ve studii EMBARK byla citlivost prsu (všech stupňů) pozorována u 5 z 353 pacientů (1,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 51 z 354 pacientů (14,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Citlivost prsu 3. nebo stupně vyššího nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Enzalutamid nemá žádné antidotum. V případě předávkování má být léčba enzalutamidem přerušena a mají být zahájena obecná podpůrná opatření beroucí v úvahu poločas 5,8 dní. U pacientů po předávkování může být zvýšené riziko epileptických záchvatů.
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny, ATC kód: L02BB04. Mechanismus účinku O karcinomu prostaty je známo, že je citlivý na androgeny a reaguje na inhibici signálních drah androgenních receptorů. I přes nízké nebo dokonce nedetekovatelné hladiny androgenu v séru signální dráhy androgenních receptorů i nadále podporují progresi onemocnění. Stimulace růstu nádorových buněk prostřednictvím androgenního receptoru vyžaduje jeho translokaci do jádra buňky a vazbu na DNA. Enzalutamid je silný inhibitor signalizace androgenních receptorů, který blokuje několik kroků androgenní signální dráhy. Enzalutamid kompetitivně inhibuje vazbu androgenu na androgenní receptory a následně inhibuje translokaci aktivovaných receptorů do jádra a inhibuje spojení aktivovaného androgenního receptoru s DNA dokonce i v případě nadměrné exprese androgenních receptorů a v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na antiandrogeny. Léčba enzalutamidem snižuje růst buněk karcinomu prostaty a umí vyvolat zánik rakovinných buněk a regresi nádoru. V preklinických studiích enzalutamidu nebyla prokázána aktivita agonisty androgenního receptoru.
Farmakodynamické účinky Ve fázi 3 klinické studie (AFFIRM) z pacientů, u nichž došlo k progresi po předchozí chemoterapii docetaxelem, vykázalo 54 % pacientů léčených enzalutamidem nejméně 50% pokles hladiny PSA oproti výchozímu stavu oproti 1,5 % pacientů, kteří dostávali placebo.
V jiné klinické studii fáze 3 (PREVAIL) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, 78,0 % versus 3,5 % (rozdíl = 74,5 %; p <0,0001).
V klinické studii fáze 2 (TERRAIN) u chemonaivních pacientů, byl u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázán signifikantně vyšší celkový výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 82,1 % versus 20,9 % (rozdíl
= 61,2 %; p <0,0001).
V jednoramenné studii (9785–CL–0410) u pacientů, kteří byli v minulosti alespoň po dobu 24 týdnů léčeni abirateronem (plus prednisonem), mělo 22,4 % pacientů ≥50% pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě. Podle předchozí chemoterapie v anamnéze byl výsledný poměr pacientů s ≥50% poklesem PSA 22,1 % ve skupině bez předchozí chemoterapie a 23,2 % s předchozí chemoterapií.
V klinické studii MDV3100-09 (STRIVE) u pacientů s nemetastatickým a metastatickým CRPC byla
u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali bikalutamid, 81,3 % versus 31,3 % (rozdíl = 50,0 %, p < 0,0001).
V klinické studii MDV3100-14 (PROSPER) u pacientů s nemetastatickým CRPC byla u pacientů, kteří
dostávali enzalutamid, prokázána signifikantně vyšší výskyt PSA odpovědi (definované jako ≥50% pokles vůči výchozímu stavu) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, 76,3 % versus 2,4 % (rozdíl = 73,9 %, p <0,0001).
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost enzalutamidu byla zjišťována ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích fáze 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100
s metastatickým CRPC zařazení do studie AFFIRM již předtím byli léčeni docetaxelem, do studie PROSPER byli zařazeni pacienti s nemetastatickým CRPC. Účinnost u pacientů s mHSPC byla stanovena
V ramenech s aktivní léčbou byl perorálně podáván přípravek Xtandi v dávce 160 mg denně. Ve čtyřech klinických studiích (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM and PREVAIL) pacienti dostávali placebo v kontrolním rameni a nevyžadovalo se, aby užívali prednison.
Změny v sérových koncentracích PSA nezávisle nepredikují vždy klinický přínos. Proto bylo ve všech pěti studiích doporučeno, aby pacienti pokračovali ve studijní léčbě, dokud nebudou splněna kritéria pro přerušení nebo ukončení, jak je dále pro každou studii uvedeno.
Do studie EMBARK bylo zařazeno 1 068 pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně současně s ADT (n = 355), enzalutamidem perorálně v dávce 160 mg jednou denně v otevřené monoterapii (n = 355) nebo placebem perorálně jednou denně současně s ADT (n = 358) (ADT definována jako leuprolid). Všichni pacienti podstoupili předchozí definitivní léčbu radikální prostatektomií nebo radioterapií (včetně brachyterapie) nebo obojím s kurativním záměrem. U pacientů bylo vyžadováno potvrzení nemetaszujícího onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) a vysoce rizikové biochemické rekurence (definované dobou zdvojení PSA ≤ 9 měsíců). Pacienti rovněž museli mít hodnoty PSA ≥ 1 ng/ml, pokud předtím podstoupili radikální prostatektomii (s radioterapií nebo bez ní) jako primární léčbu karcinomu prostaty, nebo hodnoty PSA alespoň 2 ng/ml nad nejnižší hodnotou poklesu (nadir), pokud předtím podstoupili pouze radioterapii. Pacienti, kteří podstoupili předchozí prostatektomii a byli vhodnými kandidáty k záchranné („salvage“) radioterapii podle rozhodnutí zkoušejícího, byli ze studie vyloučeni.
Pacienti byli stratifikováni podle screeningu PSA (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), doby zdvojení PSA (≤ 3 měsíce vs. > 3 měsíce až ≤ 9 měsíců) a předchozí hormonální léčby (předchozí hormonální léčba vs. žádná předchozí hormonální léčba). U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly v 36. týdnu nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml), byla léčba v 37. týdnu přerušena a poté znovu zahájena, když se hodnoty PSA zvýšily na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí prostatektomií nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů bez předchozí prostatektomie. U pacientů, jejichž hodnoty PSA byly detekovatelné v 36. týdnu (≥ 0,2 ng/ml), pokračovala léčba bez přerušení až do splnění kritérií pro trvalé ukončení léčby. Léčba byla trvale ukončena, pokud byl vývoj radiografické progrese potvrzen centrálním hodnocením po prvním místním odečtu.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi třemi léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu s ADT ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT. Přežití bez metastáz bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí v průběhu studie, podle toho, co nastane dříve.
Sekundárními cílovými parametry testovanými na multiplicitu, které byly hodnoceny byly doba do progrese PSA, doba do prvního použití cytostatické terapie a celkové přežití. Dalším sekundárním
cílovým parametrem testovaným na multiplicitu bylo MFS u pacientů randomizovaných k užívání enzalutamidu v monoterapii ve srovnání s pacienty randomizovanými k užívání placeba s ADT.
Enzalutamid s ADT a v monoterapii prokázal statisticky významné zlepšení MFS ve srovnání s placebem s ADT. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
| Enzalutamid s ADT (n = 355) | Placebo s ADT (n = 358) | Enzalutamid v monoterapii (n = 355) | |
|---|---|---|---|
| Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 | Přežití bez metastáz1 |
| Počet příhod (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | -- | 0,63 (0,46; 0,87) |
| P-hodnota v e srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p = 0,0049 |
| Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 | Doba do progrese PSA6 |
| Počet příhod (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | -- | 0,33 (0,23; 0,49) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie | Doba do zahájení nové cytostatické terapie |
| Počet příhod (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | -- | 0,54 (0,41; 0,71) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| Celkové přežití8 | Celkové přežití8 | Celkové přežití8 | Celkové přežití8 |
| Počet příhod (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) |
| Medián, měsíce (95% CI)3 | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
| Poměr rizik ve srovnání s placebem s ADT (95% CI)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | -- | 0,78 (0,52; 1,17) |
| P-hodnota ve srovnání s placebem s ADT5 | p = 0,01539 | -- | p = 0,23049 |
NR = nedosaženo.
Medián doby sledování 61 měsíců.
Na základě nejčasnější přispívající příhody (radiografická progrese či úmrtí).
Na základě Kaplanových-Meierových odhadů.
Poměr rizik je odvozen od Coxova regresního modelu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.
Oboustranná p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle screeningu PSA, doby zdvojení PSA a předchozí hormonální léčby.
Na základě progrese PSA v souladu s kritérii pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.
Na základě prvního použití cytostatické terapie karcinomu prostaty po zahájení léčby.
Na základě předem specifikované interim analýzy s uzávěrkou dat ke dni 31. 1. 2023 a mediánem doby návazného sledování 65 měsíců.
Výsledek nesplnil předem stanovenou oboustrannou hladinu významnosti p ≤ 0,0001.
Po podání ADT ve formě enzalutamid s ADT nebo placebo s ADT se hladina testosteronu rychle snížila na kastrační úroveň a zůstala nízká až do přerušení léčby v 37 týdnu. Po přerušení léčby se hladiny testosteronu postupně zvýšily na téměř výchozí hodnoty. Po opětovném zahájení léčby opět klesly na kastrační úroveň. V rameni s enzalutamidem v monoterapii se hladiny testosteronu po zahájení léčby zvýšily a po přerušení léčby se vrátily k výchozím hodnotám. Po opětovném zahájení léčby enzalutamidem se opět zvýšily.
Studie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacienti s metastazujícím HSPC) Do studie ARCHES bylo zařazeno 1 150 pacientů s metastazujícím HSPC, kteří byli randomizováni 1:1 k užívání léčby enzalutamidem s ADT nebo placebem s ADT (ADT definováno jako analog LHRH nebo
bilaterální orchiektomie). Pacienti užívali enzalutamid v dávce 160 mg jednou denně (n = 574) nebo placebo (n = 576).
Zařazeni byli pacienti s metastazujícím karcinomem prostaty zdokumentovaným pozitivním scintigrafickým vyšetřením kostí (v případě onemocnění kostí) nebo lézemi při vyšetření CT nebo MRI (v případě měkkých tkání). Pacienti, u kterých bylo rozšíření onemocnění omezeno na regionální pánevní mízní uzliny, nebyli zařazeni. Pacienti mohli dostat až 6 cyklů léčby docetaxelem s poslední dávkou podanou do 2 měsíců od 1. dne zahájení léčby a bez důkazu progrese onemocnění během léčby docetaxelem nebo po jejím ukončení. Vyloučeni byli pacienti se známou metastázou v mozku nebo s podezřením na ni nebo s aktivním leptomeningeálním onemocněním nebo s anamnézou epileptického záchvatu nebo s jakýmkoliv faktorem, který by mohl vyvolat epileptický záchvat.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyváženy. Medián
Přežití bez radiografické progrese (rPFS) na základě nezávislého centrálního přezkoumání bylo primárním cílovým parametrem definovaným jako doba od randomizace do prvního objektivního průkazu radiografické progrese onemocnění nebo do úmrtí (v důsledku jakékoli příčiny od doby randomizace až do 24 týdnů od přerušení léčby lékem ve studii), podle toho, co nastalo dříve.
Enzalutamid prokázal statisticky významné 61% snížení rizika výskytu rPFS příhody ve srovnání s placebem [HR = 0,39 (95 % CI: 0,30; 0,50); p <0,0001]. Konzistentní výsledky rPFS byly pozorovány
| Enzalutamid s ADT (n = 574) | Placebo s ADT (n = 576) | |
|---|---|---|
| Přežití bez radiografické progrese | Přežití bez radiografické progrese | Přežití bez radiografické progrese |
| Počet událostí (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | NR | 19,0 (16,6; 22,2) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,39 (0,30; 0,50) | 0,39 (0,30; 0,50) |
| p-hodnota2 | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
NR = nedosaženo.
Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti posuzované ve studii zahrnovaly dobu do progrese PSA, dobu do zahájení nové antineoplastické terapie, nedetekovatelnou hladinu PSA (pokles na < 0,2 µg/L) a objektivní míru odpovědi (RECIST 1.1 podle nezávislého přezkoumání). Statisticky významná zlepšení
Dalším klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti hodnoceným v této studii bylo celkové přežití. V předem specifikované konečné analýze celkového přežití, která byla provedena při zaznamenání 356 úmrtí, bylo prokázáno statisticky významné 34% snížení rizika úmrtí ve skupině randomizované pro podání enzalutamidu oproti skupině randomizované pro placebo [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medián času celkového přežití nebyl dosažen v žádné z léčebných skupin. Odhad mediánu času sledování všech pacientů byl 44,6 měsíce (viz obrázek 4).
Léčba
Počet subjektů
Enzalutamid Placebo
Měsíce
Pacienti v riziku Enzalutamid
Do studie PROSPER bylo zařazeno 1 401 pacientů s asymptomatickým, vysoce rizikovým nemetastatickým CRPC, kteří pokračovali s androgen-deprivační terapií (ADT; definované jako analog LHRH nebo předchozí bilaterální orchiektomie). Bylo požadováno, aby doba pro zdvojnásobení PSA u pacientů byla ≤10 měsíců, PSA ≥ 2 ng/ml a potvrzení nemetastatického onemocnění zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR).
Zařazení pacientů s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II) a pacientů užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou záchvatu nebo s onemocněním, které by je mohlo k záchvatu predisponovat, nebo pacienti, kteří dříve podstoupili určitou léčbu karcinomu prostaty (tj. chemoterapii, léčbu ketokonazolem, abirateron-acetátem, aminoglutethimidem a/nebo enzalutamidem).
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 933), nebo placeba (n = 468). Pacienti byli stratifikováni podle doby zdvojnásobení prostatického specifického antigenu (PSA, resp. PSADT) (<6 měsíců nebo ≥6 měsíců) a podle užívání na kostní tkáň cílených léků (ano nebo ne). Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku při randomizaci byl 74 let v rameni s enzalutamidem a 73 let v rameni s placebem. Většina pacientů (přibližně 71 %) ve studii byli běloši; 16 % bylo Asiatů a 2 % černochů. 81 % pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 19 % mělo stav ECOG 1.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez metastáz (MFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do radiografické progrese či úmrtí do 112 dnů od přerušení léčby bez průkazu radiografické progrese, podle toho, co nastane dříve. Klíčové sekundární cílové parametry hodnocené ve studii byly doba do progrese PSA, doba do prvního užití nové antineoplastické terapie (TTA), celkové přežití (OS). Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do prvního užití cytotoxické chemoterapie a přežití bez chemoterapie. Viz níže uvedené výsledky (tabulka 4).
Enzalutamid prokázal statisticky významné 71% snížení relativního rizika radiografické progrese nebo úmrtí v porovnání s placebem [HR = 0,29 (95% CI: 0,24, 0,35), p <0,0001]. Medián MFS byl 36,6 měsíce (95% CI: 33,1, NR) v rameni s enzalutamidem oproti 14,7 měsíce (95% CI: 14,2, 15,0) v rameni s placebem. Konzistentní výsledky MFS byly rovněž pozorovány u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících PSADT (<6 měsíců nebo ≥6měsíců), demografické oblasti (Severní
Amerika, Evropa, zbytek světa), věk (<75 nebo ≥75), dřívější užívání na kostní tkáň cílených léků (ano nebo ne) (viz obrázek 5).
| Enzalutamid n = 933<br><br> | Placebo n = 468<br><br> | |
|---|---|---|
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
| Přežití bez metastázy | Přežití bez metastázy | Přežití bez metastázy |
| Počet příhod (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 36,6 (33,1; NR) | 14,7 (14,2; 15,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,29 (0,24; 0,35) | 0,29 (0,24; 0,35) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Celkové přežití4 | Celkové přežití4 | Celkové přežití4 |
| Počet příhod (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,48; 63,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,734 (0,608; 0,885) | 0,734 (0,608; 0,885) |
| p-hodnota3 | p <0,0011 | p <0,0011 |
| Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti | Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti | Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti |
| Doba do progrese PSA | Doba do progrese PSA | Doba do progrese PSA |
| Počet příhod (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 37,2 (33,1; NR) | 3.9 (3,8; 4,0) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,07 (0,05; 0,08) | 0,07 (0,05; 0,08) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
| Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie | Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie | Doba do prvního užití nové antineoplastické terapie |
| Počet příhod (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
| Medián, měsíce (95% CI)1 | 39,6 (37,7; NR) | 17,7 (16,2; 19,7) |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,21 (0,17; 0,26) | 0,21 (0,17; 0,26) |
| p-hodnota3 | p <0,0001 | p <0,0001 |
NR = nedosaženo.
Při závěrečné analýze celkového přežití provedené v době, kdy bylo zaznamenáno 466 úmrtí, bylo statisticky významné zlepšení celkového přežití prokázáno u pacientů randomizovaných k léčbě enzalutamidem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě placebem, a to snížením rizika úmrtí o 26,6 % [poměr rizika (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (viz obrázek 6). Medián doby sledování činil 48,6 měsíce ve skupině s enzalutamidem a 47,2 měsíce ve skupině s placebem. Třicet tři procent pacientů léčených enzalutamidem a 65 % pacientů léčených placebem obdrželo alespoň jednu následnou antineoplastickou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.
Enzalutamid prokázal statisticky významné 93% snížení relativního rizika progrese PSA v porovnání s placebem [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medián doby do progrese PSA byl 37,2 měsíce
(95% CI: 33,1; NR) v rameni s enzalutamidem oproti 3,9 měsíce (95% CI: 3,8; 4,0) v rameni s placebem (viz obrázek 7).
Enzalutamid prokázal statisticky významné zpoždění doby do prvního užití nové antineoplastické terapie
Studie MDV3100-09 (STRIVE) (pacienti s nemetastatickým/metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Do studie STRIVE bylo zařazeno 396 pacientů s nemetastatickým nebo metastatickým CRPC, kteří měli serologickou nebo radiografickou progresi onemocnění navzdory primární androgen-deprivační terapii, kteří byli randomizováni k podávání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 198), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 198). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), které je definováno jako doba od randomizace do nejranějšího objektivního potvrzení radiografické progrese, progrese PSA nebo úmrtí během studie. Medián PFS byl 19,4 měsíce (95% CI:
16,5, nedosažen) u skupiny s enzalutamidem oproti 5,7 měsíce (95% CI: 5,6; 8,1) ve skupině s bikalutamidem [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p <0,0001]. Konzistentní benefit enzalutamidu nad bikalutamidem na PFS byl pozorován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů.
U nemetastatické podskupiny (n = 139) mělo celkem 19 ze 70 (27,1 %) pacientů léčených enzalutamidem a 49 z 69 (71,0 %) pacientů léčených bikalutamidem případ PFS (celkem 68 případů). Poměr rizik byl 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medián doby do případu PFS nebyl dosažen ve skupině s enzalutamidem oproti 8,6 měsíce ve skupině s bikalutamidem (viz obrázek 8).
Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii STRIVE (analýza intent-totreat) Studie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacienti s metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Do studie TERRAIN bylo celkem zařazeno 375 pacientů s metastatickým CRPC dříve neléčených ani chemoterapií ani antiandrogeny, kteří byli randomizováni buď k užívání enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 184), nebo bikalutamidu v dávce 50 mg jednou denně (n = 191). Medián
PFS byl 15,7 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem oproti 5,8 měsíce u pacientů na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Přežití bez progrese bylo definováno jako potvrzená radiografická progrese onemocnění podle nezávislého centrálního vyhodnocení, výskyt skeletální příhody, zahájení nové antineoplastické léčby nebo úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastane dříve. Konzistentní benefit pro PFS byl pozorován napříč všemi předem specifikovanými podskupinami pacientů.
Studie MDV3100–03 (PREVAIL) (pacienti s metastatickým CRPC bez předchozí chemoterapie)
Celkem bylo 1717 asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů, kteří neabsolvovali chemoterapii, randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď enzalutamidu perorálně v dávce 160 mg jednou denně (n = 872) nebo placeba perorálně jednou denně (n = 845). Zařazení pacientů s viscerálním onemocněním, s anamnézou lehkého až středně těžkého srdečního selhání (NYHA třída I nebo II), nebo užívajících léčivé přípravky spojené se snížením prahu epileptického záchvatu bylo povoleno. Byli vyloučeni pacienti s předchozí anamnézou epileptického záchvatu nebo onemocněním, které by mohlo k epileptickému záchvatu predisponovat a pacienti se středně silnou nebo silnou bolestí způsobenou karcinomem prostaty. Studijní léčba pokračovala do progrese onemocnění (průkazu radiografické progrese, výskytu skeletální příhody nebo klinické progrese) a iniciace podávání buď cytotoxické chemoterapie, nebo jiného hodnoceného přípravku, nebo do nepřijatelné toxicity.
Demografické parametry a charakteristiky onemocnění pacientů při vstupu do studie byly mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 71 let (rozsah 42-93) a rasové rozdělení bylo 77 % bělochů, 10 % Asiatů, 2 % černochů a 11 % jiných nebo neznámých ras. Šedesát osm procent (68 %) pacientů mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % pacientů mělo ECOG 1. Výchozí hodnocení bolesti bylo 0–1 (asymptomatický) u 67 % pacientů a 2–3 (mírně symptomatický) u 32 % pacientů, jak je definováno dle krátkého formuláře hodnocení bolesti (Brief Pain Inventory Short Form) (nejhorší bolest za posledních 24 hodin na stupnici od 0 do 10). Přibližně 45 % pacientů mělo při vstupu do studie měřitelné onemocnění v měkkých tkáních a 12 % pacientů mělo viscerální metastázy (plíce a/nebo játra). Společné primární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival, rPFS). Kromě společných primárních cílových parametrů se rovněž hodnotil přínos léčby prostřednictvím doby do zahájení cytotoxické chemoterapie,
nejlepší celkové léčebné odpovědi v měkkých tkáních, doby do první kostní příhody, PSA odpovědi (>50 % pokles vůči výchozímu stavu), doby do progrese PSA a doby do zhoršení celkového skóre dle FACT-P.
Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pro kostní léze) a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů (RECIST v 1.1) (pro léze v měkkých tkáních). Při hodnocení rPFS bylo využito centrálního hodnocení.
Závěrečná analýza pětiletých údajů studie PREVAIL prokázala zachování statisticky významného zvýšení celkového přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s pacienty léčenými placebem [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); hodnota p = 0,0008] i přes to, že 28 % pacientů na placebu přešlo na enzalutamid. Míra celkového přežití za dobu 5 let byla 26 % u ramene léčeného enzalutamidem ve srovnání s 21 % u ramene léčeného placebem.
| Enzalutamid (n = 872) | Placebo (n = 845) | |
|---|---|---|
| Plánovaná interim analýza | Plánovaná interim analýza | Plánovaná interim analýza |
| Počet úmrtí (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) |
| p-hodnota1 | p<0,0001 | p<0,0001 |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,71 (0,60; 0,84) | 0,71 (0,60; 0,84) |
| Aktualizovaná analýza přežití | Aktualizovaná analýza přežití | Aktualizovaná analýza přežití |
| Počet úmrtí (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 35,3 (32,2; NR) | 31,3 (28,8; 34,2) |
| p-hodnota1 | p = 0,0002 | p = 0,0002 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,77 (0,67; 0,88) | 0,77 (0,67; 0,88) |
| Analýza přežití po 5 letech | Analýza přežití po 5 letech | Analýza přežití po 5 letech |
| Počet úmrtí (%) | 689 (79) | 693 (82) |
| Medián přežití, měsíce (95% CI) | 35,5 (35,5; 38,0) | 31,4 (28,9; 33,8) |
| p-hodnota1 | p = 0,0008 | p = 0,0008 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,835 (0,75; 0,93) | 0,835 (0,75; 0,93) |
NR – nedosaženo
V předem specifikované analýze rPFS byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,19 (95% CI: 0,15
V době primární analýzy bylo randomizováno 1633 pacientů.
Kromě společných primárních cílových parametrů účinnosti byla rovněž prokázána statisticky významná zlepšení v následujících prospektivně definovaných cílových parametrech.
Střední doba do zahájení cytotoxické chemoterapie byla 28,0 měsíců u pacientů užívajících enzalutamid a 10,8 měsíců u pacientů dostávající placebo [HR = 0,35 (95% CI: 0,30; 0,40), p <0,0001].
Podíl pacientů léčených enzalutamidem s měřitelným onemocněním při vstupu do studie, kteří měli objektivní léčebnou odpověď v měkkých tkáních, byl 58,8 % (95% CI: 53,8; 63,7) v porovnání s 5,0 % (95% CI: 3,0; 7,7) pacientů užívajících placebo. Absolutní rozdíl v objektivní odpovědi v měkkých tkáních mezi rameny s enzalutamidem a placebem byl [53,9 % (95% CI: 48,5 %, 59,1 %), p < 0,0001]. Kompletní léčebné odpovědi byly hlášeny u 19,7 % pacientů léčených enzalutamidem v porovnání s 1,0 % pacientů léčených placebem a částečné odpovědi na léčbu byly hlášeny u 39,1 % pacientů léčených enzalutamidem versus 3,9 % pacientů léčených placebem.
Enzalutamid významně snížil riziko první skeletální příhody o 28 % [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84),
U pacientů léčených enzalutamidem byl prokázán významně vyšší celkový výskyt odpovědi PSA (definované jako ≥ 50% snížení od výchozí hodnoty) v porovnání s pacienty užívajícími placebo, a to 78,0 % versus 3,5 % (rozdíl = 74,5 %, p <0,0001).
Medián do progrese PSA podle PCWG2 kritérií byl 11,2 měsíců pro pacienty léčené enzalutamidem a
Při léčbě enzalutamidem došlo ke snížení rizika zhoršení celkového skóre FACT-P o 37,5 % v porovnání s placebem (p < 0,0001). Střední doba do zhoršení FACT-P skóre byla 11,3 měsíců ve skupině s enzalutamidem a 5,6 měsíců ve skupině s placebem.
Studie CRPC2 (AFFIRM) (pacienti s metastatickým CRPC, kteří již dříve podstoupili chemoterapii)
Účinnost a bezpečnost enzalutamidu u pacientů s metastatickým CRPC, kteří dostávali docetaxel, užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii, byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze 3. Celkem 1199 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k perorálnímu užívání buď enzalutamidu v dávce 160 mg jednou denně (n = 800), nebo placeba jednou denně (n = 399). Pacientům bylo povoleno, ale nebylo vyžadováno, aby užívali prednison (povolená maximální denní dávka činila 10 mg prednisonu nebo ekvivalent). Pacienti randomizovaní do jakékoli z těchto skupin pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění (definované jako potvrzená radiografická progrese nebo výskyt skeletální příhody) a zahájení nové systémové antineoplastické léčby, nepřijatelné toxicity, nebo odstoupení ze studie.
Následující demografické údaje pacientů a základní charakteristiky onemocnění byly mezi léčenými skupinami vyrovnané. Medián věku byl 69 let (rozmezí 41–92) a rasové rozdělení bylo 93 % bělochů,
Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se zdravotními potížemi, které je mohly predisponovat k epileptickým záchvatům (viz bod 4.8), a pacienti užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují práh pro vznik epileptických záchvatů, stejně jako pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je nekontrolovaná hypertenze, nedávno prodělaný infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris, selhání srdce funkční třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (pokud ejekční frakce nebyla ≥ 45 %), klinicky významné komorové arytmie nebo AV blok (bez permanentního kardiostimulátoru).
Protokolem předem specifikovaná předběžná analýza po 520 úmrtích ukázala statisticky významnou převahu v celkovém přežití u pacientů léčených enzalutamidem ve srovnání s placebem (tabulka 5 a obr. 12 a 13).
| Enzalutamid (n = 800) | Placebo (n = 399) | |
|---|---|---|
| Úmrtí (%) | 308 (38,5 %) | 212 (53,1 %) |
| Medián přežití (měsíce) (95% CI) | 18,4 (17,3; NR) | 13,6 (11,3; 15,8) |
| p-hodnota1 | p< 0,0001 | p< 0,0001 |
| Poměr rizik (95% CI)2 | 0,63 (0,53; 0,75) | 0,63 (0,53; 0,75) |
NR = nedosaženo.
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventroy-Short Form PSA: Prostate Specific Antigen
Kromě pozorovaného zlepšení celkového přežití, upřednostnily klíčové sekundární cílové parametry (progrese PSA, přežití bez rentgenologické progrese a doba do první skeletální příhody) enzalutamid a byly statisticky významné po úpravě pro vícenásobné testování.
Přežití bez progrese podle rentgenologického hodnocení ze strany zkoušejícího pomocí RECIST v1.1 pro měkké tkáně a výskytu 2 nebo více kostních lézí na skenu kostí činilo 8,3 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 2,9 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p <0,0001]. Analýza zahrnovala 216 úmrtí bez zdokumentované progrese a 645 zdokumentovaných případů progrese, z nichž 303 (47 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně, 268 (42 %) bylo
v důsledku progrese kostních lézí a 74 (11 %) bylo v důsledku progrese do měkké tkáně i kostních lézí. Potvrzený pokles PSA o 50 % nebo o 90 % byl 54,0 % resp. 24,8 % u pacientů léčených enzalutamidem a
1,5 % resp. 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo (p <0,0001). Střední doba do progrese PSA činila 8,3 měsíce u pacientů léčených enzalutamidem a 3,0 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,25 (95% CI: 0,20, 0,30), p <0,0001]. Medián do první skeletální příhody činil 16,7 měsíců u pacientů léčených enzalutamidem a 13,3 měsíce
u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,69 (95% CI: 0,57, 0,84), p <0,0001)]. Skeletální příhoda byla definována jako radiační terapie nebo operace kostí, patologická fraktura kostí, komprese míchy nebo změna protinádorové terapie k léčbě bolesti kostí. Analýza zahrnovala 448 skeletálních příhod, z nichž 277 příhod (62 %) bylo ozařování kostí, 95 příhod (21 %) byly komprese míchy, 47 příhod (10 %) byly patologické zlomeniny kostí, 36 příhod (8 %) byly změny v protinádorové terapii k léčbě bolesti kostí a 7 příhod (2 %) byly operace kostí. Studie 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronu u pacientů s metastatickým CRPC)
Jednoramenná studie s 214 pacienty s progredujícím metastatickým CRPC, kteří po léčbě abirateronacetátem plus prednisonem, která trvala nejméně 24 týdnů, dostávali enzalutamid (160 mg jednou denně). Medián rPFS (přežití bez radiografické progrese primární cílový parametr studie) byl 8,1 měsíce (95% CI: 6,1; 8,3). Medián OS nebyl dosažen. PSA odpověď (definovaná jako ≥50 % pokles vůči výchozí hodnotě) byla 22,4 % (95% CI: 17,0; 28,6). U 69 pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, byl medián rPFS 7,9 měsíců (95% CI: 5,5; 10,8). Odpověď PSA byla 23,2 % (95% CI: 13,9; 34,9). U 145 pacientů, kteří dříve nedostávali chemoterapii, byl medián rPFS 8,1 měsíce (95% CI: 5,7; 8,3). Odpověď PSA byla 22,1 % (95% CI: 15,6; 29,7).
Ačkoliv byla odpověď u některých pacientů léčených enzalutamidem po abirateronu limitovaná, důvod tohoto zjištění není v současné době znám. Design studie nemohl ani identifikovat pacienty, kteří mohou pravděpodobně profitovat, ani pořadí, v kterém by měly být enzalutamid a abirateron optimálně podávány.
Starší pacienti Z 5 110 pacientů v kontrolovaných klinických studiích fáze 3, kteří dostávali enzalutamid, bylo
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s enzalutamidem u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty (informace o použití
Enzalutamid je špatně rozpustný ve vodě. Rozpustnost enzalutamidu je zvyšována emulgátorem/detergentem glyceromakrogol-oktanodekanoátem. V preklinických studiích byla absorpce enzalutamidu zvyšována rozpuštěním v glyceromakrogol-oktanodekanoátu.
Farmakokinetika enzalutamidu byla hodnocena u pacientů s karcinomem prostaty a u zdravých mužských subjektů. Průměrný terminální poločas rozpadu (t1/2) u enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce
je 5,8 dne (v rozmezí od 2,8 do 10,2 dnů) a ustáleného stavu je dosaženo přibližně za jeden měsíc. Při každodenním perorálním podání se enzalutamid akumuluje přibližně 8,3násobně v porovnání s jednou dávkou. Denní kolísání plazmatických koncentrací jsou nízká (poměr minimálních a maximálních hodnot
– peak-to-trough je 1,25). Ke clearance enzalutamidu dochází hlavně prostřednictvím metabolismu
Absorpce Perorální absorpce potahovaných tablet enzalutamidu byla hodnocena u zdravých mužských dobrovolníků po jedné dávce 160 mg potahovaných tablet Xtandi, a k predikci farmakokinetického profilu v ustáleném stavu byly použity farmakokinetické modelování a simulace. Na základě těchto predikcí a dalších podpůrných dat bylo stanoveno, že medián do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) enzalutamidu činí 2 hodiny (rozpětí od 0,5 do 6 hodin) a že farmakokinetické profily enzalutamidu a jeho aktivních metabolitů v ustáleném stavu jsou u potahovaných tablet a měkkých tobolek Xtandi podobné. Po perorálním podání měkké tobolky (Xtandi 160 mg denně) u pacientů s metastatickým CRPC jsou v ustáleném stavu průměrné hodnoty Cmax v plazmě pro enzalutamid
Na základě balanční studie celkového příjmu a výdeje u člověka se perorální absorpce enzalutamidu odhaduje nejméně na 84,2 %. Enzalutamid není substrátem efluxních transportérů P-gp nebo BCRP.
Jídlo nemá klinicky významný účinek na míru absorpce. V klinických studiích byl přípravek Xtandi podáván bez ohledu na jídlo. Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) enzalutamidu u pacientů po jedné perorální dávce je 110 l (29 % CV). Distribuční objem enzalutamidu je větší než objem celkové tělesné tekutiny, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci. Studie u hlodavců naznačují, že enzalutamid a jeho aktivní metabolit mohou překonat hematoencefalickou bariéru.
Enzalutamid se z 97 % až 98 % váže na plazmatické proteiny, především na albumin. Aktivní metabolit je z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Nedošlo k vytěsňování proteinové vazby mezi enzalutamidem a dalšími vysoce vázanými léčivými přípravky (warfarin, ibuprofen a kyselina salicylová) in vitro.
Biotransformace Enzalutamid je rozsáhle metabolizován. V lidské plazmě existují dva hlavní metabolity: N-desmethyl enzalutamid (aktivní) a derivát kyseliny karboxylové (neaktivní). Enzalutamid je metabolizován cytochromem CYP2C8 a v menším rozsahu CYP3A4/5 (viz bod 4.5), které oba hrají roli v tvorbě aktivního metabolitu. In vitro se N-desmethyl enzalutamid metabolizuje na metabolit karboxylové kyseliny pomocí karboxylesterázy 1, která rovněž hraje menší úlohu v metabolismu enzalutamidu na metabolit karboxylové kyseliny. N-desmethyl enzalutamid nebyl metabolizován CYP in vitro.
Za podmínek klinického použití je enzalutamid silný induktor cytochromu CYP3A4, středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19, a nemá žádný klinicky významný účinek na CYP2C8 (viz bod 4.5).
Eliminace Průměrná zdánlivá clearance (CL/F) enzalutamidu u pacientů se pohybuje mezi 0,520 a 0,564 l/h.
Po perorálním podání 14C-enzalutamidu je 84,6 % radioaktivity vyloučeno do 77 dní po dávce: 71,0 % je vyloučeno močí (převážně v podobě neaktivního metabolitu se stopovým množstvím enzalutamidu a aktivního metabolitu), a 13,6 % je vyloučeno stolicí (0,39 % dávky jako nezměněný enzalutamid). Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid není substrátem pro OATP1B1, OATP1B3, nebo OCT1 a Ndesmethyl enzalutamid není substrátem pro P-gp nebo BCRP. Údaje in vitro ukazují, že enzalutamid a jeho hlavní metabolity neinhibují následující transportéry
Linearita Při dávkách v rozmezí od 40 do 160 mg nebyly pozorovány žádné závažné odchylky od proporcionality dávky. V ustáleném stavu Cmin hodnoty enzalutamidu a aktivního metabolitu zůstaly konstantní u jednotlivých pacientů po dobu více než jednoho roku chronické terapie, což prokazuje časově lineární farmakokinetiku, jakmile je jednou dosaženo ustáleného stavu.
Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádná formální studie enzalutamidu při poruše funkce ledvin. Pacienti s hladinou sérového kreatininu > 177 μmol/l (2 mg/dl) byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populační farmakokinetické analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s vypočítanými hodnotami clearance kreatininu (CLCr) ≥ 30 ml/min (odhadnutými podle vzorce Cockcrofta a Gaulta). Enzalutamid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr < 30 ml/min) nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin a při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost. Je nepravděpodobné, že by enzalutamid byl významně eliminován při intermitentní hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze. Porucha funkce jater Porucha funkce jater nemá výrazný vliv na celkovou expozici enzalutamidu nebo jeho aktivních metabolitů. Nicméně poločas enzalutamidu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty zdvojnásoben (10,4 dnů v porovnání k 4,7 dnům), pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Farmakokinetika enzalutamidu byla zkoumána u subjektů s výchozí lehkou (n = 6), středně těžkou (n = 8) nebo těžkou (n = 8) poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B, resp. C) a u 22 odpovídajících kontrolních subjektů s normální funkcí jater. V porovnání se zdravými kontrolními subjekty se po jednorázové perorální dávce 160 mg enzalutamidu u subjektů s lehkou poruchou jater hodnota AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax o 24 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 29 %, resp. Cmax klesla o 11 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 5 % a Cmax klesla o 41 %. V součtu nevázaného enzalutamidu a nevázaného aktivního metabolitu se u subjektů s mírnou poruchou jater zvýšila AUC o 14 % a Cmax o 19 %, u subjektů se středně těžkou poruchou jater se AUC zvýšila o 14 %, resp. Cmax klesla o 17 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater se AUC enzalutamidu zvýšila o 34 % a Cmax klesla o 27 % v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Rasa Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích (>75 %) byli běloši. Na základě farmakokinetických údajů ze studií u japonských a čínských pacientů s karcinomem prostaty nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici mezi populacemi. K vyhodnocení potenciálních rozdílů ve farmakokinetice enzalutamidu u jiných ras není dostatek údajů. Starší pacienti Ve farmakokinetické analýze starší populace nebyl shledán žádný klinicky relevantní vliv věku na farmakokinetiku enzalutamidu.
Léčba enzalutamidem u březích myší vedla ke zvýšené incidenci úmrtí embryí a plodů a k externím a skeletálním změnám. Studie fertility s enzalutamidem nebyly provedeny, ale ve studiích u potkanů (4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů) byly zjištěny atrofie, aspermie/hypospermie a hypertrofie/hyperplazie reprodukčních orgánů, v souladu s farmakologickou aktivitou enzalutamidu. Při studiích u myší (4 týdny), potkanů (4 a 26 týdnů) a psů (4, 13 a 39 týdnů), byly ve spojení s enzalutamidem pozorovány změny u reprodukčních orgánů, a to pokles hmotnosti orgánů s atrofií prostaty a nadvarlete. Hypertrofie Leydingových buněk a/nebo hyperplazie byly pozorovány u myší (4 týdny) a psů (39 týdnů). Další změny reprodukčních tkání zahrnovaly hypertrofii/hyperplazii hypofýzy a atrofii semenných váčků u potkanů a testikulární hypospermii a degeneraci semenných tubulů u psů. Rozdíly mezi pohlavími byly zaznamenány u prsních žláz potkanů (atrofie u samců a lobulární hyperplazie u samic). Změny u reprodukčních orgánů u obou druhů byly konzistentní s farmakologickou
aktivitou enzalutamidu a k jejich odeznění nebo částečné úpravě došlo po 8týdenním období zotavení. Ani u jednoho z těchto druhů zvířat nebyly žádné další významné změny v klinické patologii nebo histopatologii v jakémkoliv dalším orgánovém systému, včetně jater.
Studie u březích potkanů ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity přestupují do plodu. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu potkanům ve 14. dni březosti v dávce 30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita u plodu dosažena za 4 hodiny po podání a byla nižší než v plazmě matky s poměrem koncentrací tkáň/plazma 0,27. Radioaktivita u plodu se snížila na 0,08násobek maximální koncentrace za 72 hodin po podání.
Studie u laktujících potkanů ukázaly, že enzalutamid nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u potkanů. Po perorálním podání radioaktivně značeného 14C enzalutamidu laktujícím potkanům v dávce 30 mg/kg (~1,9násobek maximální dávky indikované u člověka) byla maximální radioaktivita v mateřském mléce dosažena za 4 hodiny po podání a byla 3,54krát vyšší než v plazmě. Výsledky studie také ukázaly, že enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou transferovány do tkání mláďat potkanů mateřským mlékem a následně eliminovány.
Enzalutamid nebyl genotoxický ve standardním souboru testů in vitro a in vivo. V 6měsíční studii u transgenních myší rasH2 neprokázal enzalutamid kancerogenní potenciál (absence neoplastických nálezů) při dávkách až 20 mg/kg denně (AUC24h ~317 µg.h/ml), které měly za následek plazmatickou expozici podobnou klinické expozici (AUC24h ~322 µg.h/ml) u pacientů s mCRPC dostávajících 160 mg denně. Každodenní podávání enzalutamidu potkanům po dobu dvou let vedlo ke zvýšenému výskytu neoplastických nálezů. Mezi ně patřil benigní thymom, fibroadenom v mléčných žlázách, benigní nádory z Leydigových buněk ve varlatech a uroteliální papilom a karcinom močového měchýře u samců; benigní nádor z granulózových buněk ve vaječnících u samic a adenom v pars distalis hypofýzy u obou pohlaví. Nelze vyloučit možnost vzniku thymomu, adenomu hypofýzy, fibroadenomu mléčné žlázy, a ani uroteliálního papilomu a karcinomu močového měchýře pro člověka.
Enzalutamid nebyl fototoxický in vitro.
Jádro tablety acetát-sukcinát hypromelosy mikrokrystalická celulosa koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát
Potahová vrstva hypromelosa mastek makrogol 8000 oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
40 mg potahované tablety Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 28 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 112 potahovaných tablet (4 pouzdra).
80 mg potahované tablety Kartonové pouzdro obsahující PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 14 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 56 potahovaných tablet (4 pouzdra).
S přípravkem Xtandi nesmí zacházet jiné osoby než pacient a jeho pečovatelé. Na základě jeho mechanismu působení a embryofetální toxicity pozorované u myší může přípravek Xtandi poškodit vyvíjející se plod. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, nesmí manipulovat s rozlomenými nebo poškozenými tabletami přípravku Xtandi bez ochrany, např. rukavic. Viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti. Viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
EU/1/13/846/002 (potahované tablety 40 mg) EU/1/13/846/003 (potahované tablety 80 mg)
Datum první registrace: 21. června 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje sorbitol (E 420).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
112 měkkých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 40 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje sorbitol (E 420).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 měkkých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. pondělí úterý středa čtvrtek pátek sobota neděle
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 40 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Xtandi 40 mg
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Xtandi 40 mg potahované tablety enzalutamidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
112 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 40 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Xtandi 80 mg potahované tablety enzalutamidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 80 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Xtandi 40 mg potahované tablety enzalutamidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. pondělí úterý středa čtvrtek pátek sobota neděle
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 40 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Xtandi 80 mg potahované tablety enzalutamidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 80 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. pondělí úterý středa čtvrtek pátek sobota neděle
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
xtandi 80 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Xtandi 40 mg
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Xtandi 80 mg
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Xtandi 40 mg měkké tobolky enzalutamidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Xtandi obsahuje léčivou látku enzalutamid. Xtandi se používá k léčbě dospělých mužů s rakovinou prostaty:
testosteronu nebo
snížit hladinu testosteronu nebo
Jak Xtandi účinkuje Xtandi je lék, který způsobuje zablokování aktivity hormonů nazývaných androgeny (např. testosteron). Blokováním androgenů enzalutamid zastavuje růst a dělení rakovinných buněk.
Neužívejte Xtandi
Upozornění a opatření Epileptické záchvaty Epileptické záchvaty byly hlášeny asi u 6 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob užívajících placebo (viz „Další léčivé přípravky a Xtandi“ níže a v bodu 4, „Možné nežádoucí účinky“). Pokud užíváte léky, které mohou vyvolat epileptické záchvaty nebo které mohou zvýšit náchylnost k epileptickým záchvatům (viz „Další léčivé přípravky a Xtandi“ níže).
Pokud máte epileptický záchvat během léčby. Co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES, což je vzácný vratný stav postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte co nejdříve svého lékaře. (Viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
Riziko výskytu nových nádorových onemocnění (druhých primárních malignit)
Pokud máte potíže s polykáním velkých tobolek nebo jste v minulosti měl(a) dysfagii, můžete mít potíže spolknout tobolky přípravku Xtandi a hrozí riziko dušení. Alternativou může být užívání tablet přípravku Xtandi. Zeptejte se svého lékaře.
Před užitím Xtandi se poraďte se svým lékařem
Informujte, prosím, svého lékaře, pokud máte cokoli z následujícího: Jakékoli srdeční či cévní onemocnění, včetně poruch srdečního rytmu (arytmie), nebo se léčíte jakýmkoli lékem k léčbě těchto onemocnění. Při užívání přípravku Xtandi může být zvýšeno riziko poruch srdečního rytmu.
Pokud jste alergický na enzalutamid, může to vést k vyrážce nebo otoku tváře, jazyka, rtů nebo hrdla. Pokud jste alergický na enzalutamid nebo jiné složky tohoto léčivého přípravku, Xtandi neužívejte.
Děti a dospívající Tento léčivý přípravek není určen pro podávání dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a Xtandi Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které možná budete užívat. Je třeba, abyste znal názvy léků, které užíváte. Mějte u sebe jejich seznam a ukažte jej
svému lékaři, pokud Vám předepisuje nový lék. Nezačínejte nebo nepřestávejte užívat žádný lék dříve, než se poradíte s lékařem, který Vám předepsal Xtandi.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Při současném užívání s přípravkem Xtandi mohou tyto léky zvyšovat riziko epileptického záchvatu:
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Tyto léky mohou ovlivnit účinek přípravku Xtandi, nebo Xtandi může ovlivnit účinek těchto léků:
Jsou to některé z léků, které se používají k:
Xtandi a některé souběžně užívané přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. chinidin, prokainamid, amiodaron a sotalol) se mohou navzájem ovlivňovat. Xtandi může zvyšovat riziko poruch srdečního rytmu, pokud je užíván s některými dalšími léčivými přípravky [např. methadon (užívaný k úlevě od bolesti nebo jako část odvykací terapie), moxifloxacin (antibiotikum), antipsychotika (užívaná k léčbě závažných duševních poruch)].
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z výše uvedených léků. Možná bude nutné změnit dávku přípravku Xtandi nebo jiných léků, které užíváte.
Těhotenství, kojení a plodnost
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících přípravek Xtandi byly hlášeny epileptické záchvaty.
Pokud je u Vás zvýšené riziko epileptických záchvatů, poraďte se se svým lékařem.
Xtandi obsahuje sorbitol Tento přípravek obsahuje 57,8 mg sorbitolu (typ cukru) v jedné měkké tobolce.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý, poraďte se se svým lékařem.
Obvyklá dávka přípravku je 160 mg (čtyři měkké tobolky), užívaná najednou jednou denně. Užívání přípravku Xtandi
Během užívání přípravku Xtandi Vám může lékař také předepsat jiné léky. Jestliže jste užil více přípravku Xtandi, než jste měl Jestliže jste užil více měkkých tobolek, než je předepsáno, přestaňte Xtandi užívat a kontaktujte svého lékaře. Můžete mít zvýšené riziko epileptického záchvatu nebo jiných nežádoucích účinků. Jestliže jste zapomněl užít Xtandi
Jestliže jste přestal užívat Xtandi Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to lékař neřekne.
Jestliže máte potíže s polykáním velkých tobolek nebo jste měl(a) dysfagii Tobolky enzalutamidu nejsou vhodné pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním velkých tobolek a pro pacienty s dysfagií. Doporučuje se místo nich užívat tablety enzalutamidu.
Pokud máte potíže s polykáním velkých tobolek nebo jste v minulosti měl(a) dysfagii, můžete mít potíže spolknout tobolky přípravku Xtandi a hrozí riziko dušení. Alternativou může být užívání tablet přípravku Xtandi. Zeptejte se svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
Epileptické záchvaty Epileptické záchvaty byly hlášeny u 6 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob užívajících placebo.
Epileptické záchvaty jsou pravděpodobnější, pokud užijete větší než doporučenou dávku tohoto přípravku, pokud užíváte určité jiné léky, nebo je-li u Vás vyšší než obvyklé riziko záchvatů.
Pokud máte epileptický záchvat, co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES (může postihnout až 1 z 1 000 osob), což je vzácný vratný stav postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte, prosím, co nejdříve svého lékaře.
Další možné nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Únava, pád, zlomeniny kostí, návaly horka, vysoký krevní tlak.
. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Bolest hlavy, pocity úzkosti, suchá kůže, svědění, potíže se zapamatováním, zúžení/uzávěr koronárních tepen (ischemická choroba srdeční), zvětšení prsů u mužů (gynekomastie), bolest bradavky, citlivost prsu, příznaky syndromu neklidných nohou (nekontrolovatelné nutkání pohybovat částí těla, obvykle nohou), snížená koncentrace, zapomětlivost, porucha chuti, potíže s jasným uvažováním.
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Halucinace, nízký počet bílých krvinek, zvýšená hladina jaterních enzymů v krevním testu (známka jaterních problémů).
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Bolest svalů, svalové křeče, svalová slabost, bolest zad, EKG změny (prodloužení QT intervalu), potíže s polykáním tohoto přípravku včetně dušení, podrážděný žaludek s pocitem na zvracení (nauzea), kožní reakce, při které vznikají červené skvrny nebo skvrny na kůži, které mohou vypadat jako terč nebo „volské oko“ s tmavě červeným středem obklopeným světlejšími červenými kroužky (erythema multiforme) nebo jiné závažné kožní nežádoucí účinky projevující se zarudlými nevyvýšenými terčovitými nebo kruhovými skvrnami na trupu, často s centrálními puchýři, odlupováním kůže a vředy v ústech, hrdle, nose, genitáliích a očích, kterým může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův–Johnsonův syndrom), vyrážka, zvracení, otok tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, snížení počtu krevních destiček (což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin), průjem, snížená chuť k jídlu.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kartonovém pouzdru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Neužívejte žádnou měkkou tobolku, která prosakuje, je poškozená nebo vykazuje známky porušení. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Xtandi obsahuje
Držitel rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
Výrobce Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Lietuva Astellas Pharma d.o.o. Tel: +370 37 408 681
Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500
Danmark Astellas Pharma a/s Tlf.: + 45 43 430355
Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200
Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE
Deutschland
Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401
Nederland Astellas Pharma B.V.
Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: + 30 210 8189900
Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555
Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00
Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668
Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: + 48 225451 111
Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: + 351 21 4401300
S.C.Astellas Pharma SRL Tel: + 40 (0)21 361 04 95
Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: + 386 14011 400
Ísland Vistor Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., Tel: + 421 2 4444 2157
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 (0)2 921381
Κύπρος Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: + 30 210 8189900
Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000
Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00
Latvija Astellas Pharma d.o.o.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta
Xtandi 40 mg potahované tablety Xtandi 80 mg potahované tablety enzalutamidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Xtandi obsahuje léčivou látku enzalutamid. Xtandi se používá k léčbě dospělých mužů s rakovinou prostaty:
testosteronu nebo
snížit hladinu testosteronu nebo
Jak Xtandi účinkuje Xtandi je lék, který způsobuje zablokování aktivity hormonů nazývaných androgeny (např. testosteron). Blokováním androgenů enzalutamid zastavuje růst a dělení rakovinných buněk.
Neužívejte Xtandi
Upozornění a opatření Epileptické záchvaty Epileptické záchvaty byly hlášeny asi u 6 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob užívajících placebo (viz také „Další léčivé přípravky a Xtandi“ níže a v bodu 4, „Možné nežádoucí účinky“).
Pokud užíváte léky, které mohou vyvolat epileptické záchvaty nebo které mohou zvýšit náchylnost k epileptickým záchvatům (viz „Další léčivé přípravky a Xtandi“ níže).
Pokud máte epileptický záchvat během léčby: Co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES, což je vzácný vratný stav postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte co nejdříve svého lékaře. (Viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
Riziko výskytu nových nádorových onemocnění (druhých primárních malignit)
Před užitím Xtandi se poraďte se svým lékařem
Informujte, prosím, svého lékaře, pokud máte cokoli z následujícího: Jakékoli srdeční či cévní onemocnění, včetně poruch srdečního rytmu (arytmie), nebo se léčíte jakýmkoli lékem k léčbě těchto onemocnění. Při užívání přípravku Xtandi může být zvýšeno riziko poruch srdečního rytmu.
Pokud jste alergický na enzalutamid, může to vést k vyrážce nebo otoku tváře, jazyka, rtů nebo hrdla. Pokud jste alergický na enzalutamid nebo jiné složky tohoto přípravku, Xtandi neužívejte.
Děti a dospívající Tento léčivý přípravek není určen pro podávání dětem a dospívajícím.
Další léčivé přípravky a Xtandi Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které možná budete užívat. Je třeba, abyste znal názvy léků, které užíváte. Mějte u sebe jejich seznam a ukažte jej svému lékaři, pokud Vám předepisuje nový lék. Nezačínejte nebo nepřestávejte užívat žádný lék dříve, než se poradíte s lékařem, který Vám předepsal Xtandi.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Při současném užívání s přípravkem Xtandi mohou tyto léky zvyšovat riziko epileptického záchvatu:
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Tyto léky mohou ovlivnit účinek přípravku Xtandi, nebo Xtandi může ovlivnit účinek těchto léků:
Jsou to některé z léků, které se používají k:
Xtandi a některé souběžně užívané přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. chinidin, prokainamid, amiodaron a sotalol) se mohou navzájem ovlivňovat. Xtandi může zvyšovat riziko poruch srdečního rytmu, pokud je užíván s některými dalšími léčivými přípravky [např. methadon (užívaný k úlevě od bolesti nebo jako část odvykací terapie), moxifloxacin (antibiotikum), antipsychotika (užívaná k léčbě závažných duševních poruch)].
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z výše uvedených léků. Možná bude nutné změnit dávku přípravku Xtandi nebo jiných léků, které užíváte.
Těhotenství, kojení a plodnost
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Xtandi může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících přípravek Xtandi byly hlášeny epileptické záchvaty. Pokud je u Vás zvýšené riziko epileptických záchvatů, poraďte se se svým lékařem.
Xtandi obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (méně než 23 mg) v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý, poraďte se se svým lékařem.
Obvyklá dávka přípravku je 160 mg (čtyři 40 mg potahované tablety nebo dvě 80 mg potahované tablety), užívaná najednou jednou denně.
Užívání přípravku Xtandi
Během užívání přípravku Xtandi Vám může lékař také předepsat jiné léky. Jestliže jste užil více přípravku Xtandi, než jste měl Jestliže jste užil více tablet, než je předepsáno, přestaňte Xtandi užívat a kontaktujte svého lékaře. Můžete mít zvýšené riziko epileptického záchvatu nebo jiných nežádoucích účinků. Jestliže jste zapomněl užít Xtandi
Jestliže jste přestal užívat Xtandi Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to lékař neřekne. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
Epileptické záchvaty Epileptické záchvaty byly hlášeny u 6 z 1 000 osob užívajících Xtandi a u méně než 3 z 1 000 osob užívajících placebo.
Epileptické záchvaty jsou pravděpodobnější, pokud užijete větší než doporučenou dávku tohoto přípravku, pokud užíváte určité jiné léky, nebo je-li u Vás vyšší než obvyklé riziko záchvatů.
Pokud máte epileptický záchvat, co nejdříve navštivte svého lékaře. Váš lékař může rozhodnout, abyste přestal užívat Xtandi.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácně došlo u pacientů léčených přípravkem Xtandi k hlášení PRES (může postihnout až 1 z
1 000 osob), což je vzácný vratný stav postihující mozek. Jestliže zaznamenáte epileptický záchvat, zhoršující se bolest hlavy, zmatenost, oslepnutí nebo jiné poruchy zraku, kontaktujte, prosím, co nejdříve svého lékaře.
Další možné nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Únava, pád, zlomeniny kostí, bolest hlavy, návaly horka, vysoký krevní tlak.
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) Bolest hlavy, pocity úzkosti, suchá kůže, svědění, potíže se zapamatováním, zúžení/uzávěr koronárních tepen (ischemická choroba srdeční), zvětšení prsů u mužů (gynekomastie), bolest bradavky, citlivost prsu, příznaky syndromu neklidných nohou (nekontrolovatelné nutkání pohybovat částí těla, obvykle nohou), snížená koncentrace, zapomětlivost, porucha chuti, potíže s jasným uvažováním.
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob) Halucinace, nízký počet bílých krvinek, zvýšená hladina jaterních enzymů v krevním testu (známka jaterních problémů).
Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Bolest svalů, svalové křeče, svalová slabost, bolest zad, EKG změny (prodloužení QT intervalu), potíže s polykáním tohoto přípravku včetně dušení, podrážděný žaludek s pocitem na zvracení (nauzea), kožní reakce, při které vznikají červené skvrny nebo skvrny na kůži, které mohou vypadat jako terč nebo „volské oko“ s tmavě červeným středem obklopeným světlejšími červenými kroužky (erythema multiforme) nebo jiné závažné kožní nežádoucí účinky projevující se zarudlými nevyvýšenými terčovitými nebo kruhovými skvrnami na trupu, často s centrálními puchýři, odlupováním kůže a vředy v ústech, hrdle, nose, genitáliích a očích, kterým může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův–Johnsonův syndrom), vyrážka, zvracení, otok tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, snížení počtu krevních destiček (což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin), průjem, snížená chuť k jídlu.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na kartonovém pouzdru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Xtandi obsahuje Léčivou látkou je enzalutamidum.
Jedna potahovaná tableta Xtandi 40 mg obsahuje enzalutamidum 40 mg. Jedna potahovaná tableta Xtandi 80 mg obsahuje enzalutamidum 80 mg.
Dalšími složkami potahovaných tablet jsou:
Jádro tablety: acetát-sukcinát hypromelosy, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
Potah tablety: hypromelosa, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).
Jak Xtandi vypadá a co obsahuje toto balení Xtandi 40 mg potahované tablety jsou žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 40. Jedna krabička obsahuje 112 tablet ve 4 blistrech v pouzdru po 28 tabletách.
Xtandi 80 mg potahované tablety jsou žluté kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem E 80. Jedna krabička obsahuje 56 tablet ve 4 blistrech v pouzdru po 14 tabletách.
Držitel rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
Výrobce Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Lietuva Astellas Pharma d.o.o. Tel: +370 37 408 681
Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72
Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel.: +420 221 401 500
Danmark Astellas Pharma a/s Tlf.: + 45 43 430355
Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200
Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE
Deutschland
Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401
Nederland Astellas Pharma B.V.
Eesti Astellas Pharma d.o.o.
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: + 30 210 8189900
Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555
Ísland Vistor Sími: + 354 535 7000
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 (0)2 921381
Κύπρος Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: + 30 210 8189900
Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365
Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00
Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668
Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: + 48 225451 111
Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: + 351 21 4401300
S.C.Astellas Pharma SRL Tel: + 40 (0)21 361 04 95
Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: + 386 14011 400
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., Tel: + 421 2 4444 2157
Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000
Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com