PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Yaxwer 120 mg injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg/ml).

Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, produkovaná savčí buněčnou linií (ovariální buňky křečíka čínského) pomocí technologie rekombinantní DNA.

Pomocné látky se známým účinkem: 1,7 ml roztoku obsahuje 78 mg sorbitolu (E 420) a 0,17 mg polysorbátu 20 (E 432).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti (viz bod 5.1).

Léčba dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce povede pravděpodobně k závažné morbiditě.

4.2 Dávkování a způsob podáníZa podání přípravku Yaxwer zodpovídá zdravotnický pracovník.Dávkování

Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat alespoň 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně (viz bod 4.4).

Pacienti léčení přípravkem Yaxwer mají dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta. Prevence kostních příhod u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti Doporučená dávka je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Obrovskobuněčný kostní nádor Doporučená dávka přípravku Yaxwer je 120 mg podávaná formou jednorázové subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže s další dávkou 120 mg 8. a 15. den léčby v prvním měsíci terapie.

Pacienti ve studii fáze II, kteří podstoupili úplnou resekci obrovskobuněčného kostního nádoru, byli podle protokolu studie léčeni ještě dalších 6 měsíců po chirurgickém výkonu.

Pacienty s obrovskobuněčným kostním nádorem je třeba pravidelně vyšetřit a zhodnotit, zda je pro ně léčba i dále přínosná. U pacientů, kde je onemocnění kontrolováno přípravkem Yaxwer, nebyl hodnocen vliv přerušení nebo ukončení léčby, omezené údaje u těchto pacientů však nenaznačují, že by po ukončení léčby docházelo k rebound efektu.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku upravovat (viz bod 4.4 pro doporučení ohledně sledování hladin vápníku, body 4.8 a 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost denosumabu studována (viz bod

• 5.2). Starší pacienti (≥ 65 let)

• U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Yaxwer u pediatrických pacientů (do 18 let) nebyla dosud stanovena s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem.

Přípravek Yaxwer se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům (do 18 let) s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem (viz bod 4.4).

Léčba dospívajících s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce pravděpodobně povede k závažné morbiditě: dávkování je stejné jako u dospělých.

Inhibice RANK/RANK ligandu (RANKL) ve studiích na zvířatech je spojována s inhibicí růstu kostí a nedostatečným prořezáváním zubů. Tyto změny byly po ukončení inhibice RANKL částečně reverzibilní (viz bod 5.3).

Způsob podání Subkutánní podání. Yaxwer 120 mg/1,7 ml injekční roztok v injekční lahvičce k jednorázovému použití: Injekční roztok o koncentraci 120 mg/1,7 ml v injekční lahvičce má aplikovat pouze zdravotnický pracovník. Pro návod k použití, zacházení a likvidaci viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná, neléčená hypokalcemie (viz bod 4.4).
• Nezhojené léze po stomatochirugickém výkonu nebo chirurgickém výkonu v dutině ústní.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Příjem vápníku a vitaminu D Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat vápník a vitamin D (viz bod 4.2). Hypokalcemie Před zahájením léčby přípravkem Yaxwer je třeba upravit preexistující hypokalcemii. Hypokalcemie se může objevit kdykoliv během léčby přípravkem Yaxwer. Hladina vápníku se má monitorovat (i) před úvodní dávkou přípravku Yaxwer, (ii) do dvou týdnů po úvodní dávce, (iii) při výskytu suspektních příznaků hypokalcemie (příznaky viz bod 4.8). Další sledování hladiny vápníku má být zváženo v průběhu léčby u pacientů s rizikovými faktory pro hypokalcemii nebo pokud je indikováno na základě klinického stavu pacienta. Pacientům je třeba doporučit, aby hlásili příznaky hypokalcemie. Pokud dojde při léčbě přípravkem Yaxwer k hypokalcemii, může být nezbytná další suplementace vápníkem a další monitorování. Po uvedení na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů) (viz bod 4.8), většina případů se vyskytla během prvních týdnů po zahájení léčby, může se však vyskytnout i později. Porucha funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo dialyzovaní pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie a průvodního vzestupu hladin parathormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je obzvlášť důležité pravidelné sledování hladiny vápníku. Osteonekróza čelisti (ONJ) ONJ byla hlášena často u pacientů dostávajících denosumab (viz bod 4.8). Zahájení léčby/nového léčebného cyklu musí být odloženo u pacientů s nezhojenými otevřenými lézemi měkké tkáně v ústech. Před léčbou denosumabem se pacientům doporučuje podstoupit preventivní zubní prohlídku s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby. Při posouzení rizika vzniku ONJ u pacienta je třeba zvážit následující rizikové faktory:

• síla účinku léčivého přípravku, s jakou inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných látek), cesta podání (vyšší riziko u parenterálního podávání) a kumulativní dávka léčby kostní resorpce.
• nádorové onemocnění, přidružená onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce), kouření.
• konkomitantní léčba: kortikoidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku.
• špatná hygiena dutiny ústní, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, preexistující dentální onemocnění, invazivní zubní výkony (např. extrakce zubů).

Všem pacientům je třeba doporučit, aby dbali na správnou hygienu dutiny ústní, pravidelně chodili na zubní prohlídky a během léčby denosumabem ihned hlásili výskyt jakýchkoli orálních příznaků, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se vřídky či sekrece. Invazivní výkony v dutině ústní mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké podání přípravku Yaxwer.

Má se vytvořit plán léčby pacientů, u kterých se vyvine ONJ, za úzké spolupráce ošetřujícího lékaře a stomatologa nebo stomatochirurga se zkušenostmi s ONJ. Pokud je to možné, je třeba zvážit dočasné

přerušení léčby přípravkem Yaxwer až do ústupu onemocnění a zmírnění přispívajících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

• V souvislosti s léčbou denosumabem byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených denosumabem, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha. Atypické zlomeniny femuru

• U pacientů léčených denosumabem byly zaznamenány atypické zlomeniny femuru (viz bod 4.8). Atypické zlomeniny femuru spojené s malým traumatem nebo bez traumatu se mohou vyskytnout v subtrochanterické a diafyzární oblasti femuru a jsou charakteristické specifickými radiografickými nálezy. Atypické zlomeniny femuru byly zaznamenány také u pacientů s některými komorbiditami (např. nedostatek vitaminu D, revmatoidní artritida, hypofosfatázie) a spojeny s užíváním některých léků (např. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy). K těmto příhodám došlo i bez antiresorpční léčby. Podobné zlomeniny zaznamenané v souvislosti s léčbou bisfosfonáty jsou často bilaterální; proto je třeba u pacientů se zlomeninou diafýzy femuru léčených denosumabem vyšetřit kontralaterální femur. Vysazení léčby přípravkem Yaxwer má být u pacientů s podezřením na atypickou zlomeninu femuru zváženo při současném posouzení stavu pacienta na základě individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Během léčby denosumabem se pacientům doporučuje, aby hlásili nové nebo neobvyklé bolesti v oblasti stehna, kyčle nebo třísel. Pacienti s těmito příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na možnost neúplné zlomeniny femuru.

Hyperkalcemie po ukončení léčby u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem a u pacientů s rostoucím skeletem

Klinicky významná hyperkalcemie vyžadující hospitalizaci a komplikovaná akutním poškozením ledvin byla hlášena u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem za několik týdnů až měsíců po ukončení léčby.

Po ukončení léčby je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky hyperkalcemie, zvážit pravidelné stanovení vápníku v séru a přehodnotit požadavky pacienta na suplementaci vápníku a vitaminu D (viz bod 4.8).

Přípravek Yaxwer není doporučen pro pacienty s rostoucím skeletem (viz bod 4.2). V této skupině pacientů byla také hlášena klinicky významná hyperkalcemie týdny až měsíce po ukončení léčby.

Jiné Pacienti léčení přípravkem Yaxwer nemají být současně léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy). Pacienti léčení přípravkem Yaxwer nemají být současně léčeni bisfosfonáty. Malignita v případě obrovskobuněčného kostního nádoru nebo progrese do metastatického onemocnění jsou vzácné a jsou známým rizikem u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem. U pacientů mají být sledovány radiologické příznaky malignity, nová radiolucence nebo osteolýza. Dostupné klinické údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 78 mg sorbitolu v jedné dávce (1,7 ml). Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,17 mg polysorbátu 20 v jedné dávce (1,7 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte lékaře, pokud máte Vy nebo Vaše dítě jakékoli alergie.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (1,7 ml), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

• V klinických studiích byl denosumab podáván v kombinaci se standardní protinádorovou léčbou a pacientům užívajícím dříve bisfosfonáty. Při souběžně podávané chemoterapii a/nebo hormonální léčbě nebo po předchozím intravenózním podávání bisfosfonátů nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny minimální sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu (močový Ntelopeptid vztažený k hladině kreatininu uNTX/Cr).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání denosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Yaxwer se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženám je třeba doporučit, aby během léčby a nejméně 5 měsíců po léčbě přípravkem Yaxwer neotěhotněly. Všechny účinky denosumabu jsou pravděpodobně silnější v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství, protože monoklonální protilátky procházejí přes placentu lineárně v průběhu těhotenství, přičemž největší množství prochází během třetího trimestru.

Kojení Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Studie provedené u knokautovaných myší naznačují, že absence RANKL v průběhu těhotenství může zasahovat do procesu zrání mléčné žlázy a vést k poruše laktace po porodu (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro novorozence/kojence a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Yaxwer. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu denosumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Yaxwer nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil je shodný ve všech schválených indikacích pro přípravek Yaxwer.

Po podání denosumabu byla velmi často hlášena hypokalcemie, většinou během prvních 2 týdnů. Hypokalcemie může být závažná a symptomatická (viz bod 4.8 - popis vybraných nežádoucích účinků). Poklesy sérového vápníku byly obvykle náležitě zvládnuty podáváním vápníku a vitaminu D. Nejčastějším nežádoucím účinkem denosumabu je muskuloskeletální bolest. U pacientů používajících denosumab byly často pozorovány případy osteonekrózy čelisti (viz body 4.4 a 4.8 – popis vybraných nežádoucích účinků).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Pro klasifikaci nežádoucích účinků, vycházejících z incidence výskytu ve čtyřech klinických studiích fáze III, dvou klinických studiích fáze II a po uvedení na trh (viz tab. 1), byla použita následující ustálená kritéria: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů a skupině definované frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti, s mnohočetným myelomem nebo s obrovskobuněčným kostním nádorem

• 1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
• 2 Viz bod Jiné zvláštní skupiny pacientů
• 3 Viz bod 4.4
• 4 Class effect – účinek třídy léků Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

• V klinických studiích zaměřených na prevenci kostních příhod (SRE) byl pozorován vyšší výskyt hypokalcemie u pacientů léčených denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou.

Nejvyšší výskyt hypokalcemie byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Hypokalcemie byla hlášena u 16,9 % pacientů léčených denosumabem a u 12,4 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. U 1,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,6 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového vápníku třetího stupně. U 0,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,1 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového vápníku čtvrtého stupně.

Ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcemie zaznamenána u 9,6 % pacientů léčených denosumabem a u 5,0 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou.

Snížení hladiny vápníku v séru třetího stupně bylo zjištěno u 2,5 % pacientů léčených denosumabem a u 1,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Pokles hladiny sérového vápníku čtvrtého stupně byl zjištěn u 0,6 % pacientů léčených denosumabem a u 0,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou (viz bod 4.4).

Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem byla hypokalcemie hlášena u 5,7 % pacientů. Žádné nežádoucí účinky nebyly považovány za závažné.

Po uvedení na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů), z toho se většina případů vyskytla během prvních týdnů léčby. Příklady klinických projevů závažné symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení QT intervalu, tetanii, křeče a poruchy duševního stavu (včetně kómatu) (viz bod 4.4). Příznaky hypokalcemie v klinických studiích zahrnovaly parestezie nebo svalovou ztuhlost, záškuby, spazmy a svalové křeče.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ) Incidence ONJ se v klinických studiích zvyšovala s prodlužující se dobou expozice léku. ONJ byla rovněž diagnostikována po ukončení léčby denosumabem, z toho se většina případů vyskytla do 5 měsíců po poslední dávce. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti, s aktivním onemocněním zubů nebo čelisti vyžadujícím chirurgický výkon v ústech, s nezhojeným zubním nebo ústním chirurgickým výkonem nebo s jakýmkoliv plánovaným invazivním stomatologickým výkonem byli vyřazeni z klinických studií.

Vyšší výskyt ONJ u pacientů léčených denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou byl pozorován v klinických studiích zaměřených na prevenci SRE. Nejvyšší výskyt ONJ byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi této studie byla ONJ potvrzena u 5,9 % pacientů léčených denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1–52) a u 3,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Po ukončení dvojitě zaslepené léčebné fáze této studie byla incidence potvrzené ONJ, upravená na pacientoroky, ve skupině s denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1–52) 2,0 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby, v druhém roce 5,0 a dále 4,5. Medián doby do výskytu ONJ byl 18,7 měsíce (rozmezí: 1-44).

• V primárních fázích léčby ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla osteonekróza čelisti potvrzena u 1,8 % pacientů léčených denosumabem (medián expozice 12,0 měsíců; rozmezí: 0,1-40,5) a u 1,3 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Klinické příznaky těchto případů byly v obou léčených skupinách podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ měla většina (81 % v obou léčených skupinách) pacientů v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní, a/nebo používání zubních náhrad. Většina pacientů byla aktuálně nebo předtím léčena chemoterapií.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty zahrnovaly prodloužení léčebné fáze denosumabu (medián celkové expozice 14,9 měsíce; rozmezí: 0,1 – 67,2). ONJ byla potvrzena u 6,9 % pacientů s karcinomem prsu a s karcinomem prostaty během fáze prodloužení léčby.

Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientorok byl po dobu prvního roku léčby 1,1 na 100 pacientoroků, v druhém roce 3,7 a poté 4,6. Medián doby do výskytu ONJ byl 20,6 měsíce (rozmezí: 4-53).

Nerandomizovaná retrospektivní observační studie u 2 877 pacientů s maligním nádorovým onemocněním léčených denosumabem nebo kyselinou zoledronovou ve Švédsku, Dánsku a Norsku ukázala, že 5letá incidence lékařsky potvrzené ONJ byla 5,7 % (95% CI: 4,4, 7,3; medián doby následného sledování 20 měsíců [rozmezí 0,2–60]) v kohortě pacientů, kteří dostávali denosumab, a 1,4 % (95% CI: 0,8, 2,3; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,1–60]) v samostatné kohortě pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Pětiletá incidence ONJ u pacientů převáděných z kyseliny zoledronové na denosumab byla 6,6 % (95% CI: 4,2, 10,0; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,2-60]).

V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty (populace pacientů, u kterých není léčba denosumabem indikována), s delší expozicí léku až po dobu 7 let, byla incidence potvrzené ONJ upravená na pacientorok 1,1 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby, 3,0 ve druhém roce a poté 7,1.

V dlouhodobé otevřené klinické studii fáze II u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem (studie 6, viz bod 5.1) byla ONJ potvrzena u 6,8 % pacientů, včetně jednoho dospívajícího (medián dávek 34; rozmezí 4-116). Po dokončení studie byl medián doby trvání studie včetně fáze následného sledování bezpečnosti 60,9 měsíce (rozmezí: 0-112,6). Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientorok byl 1,5 na 100 pacientoroků (po dobu prvního roku léčby 0,2 na 100 pacientoroků, v druhém roce 1,5, ve třetím roce 1,8, ve čtvrtém roce 2,1, v pátém roce 1,4 a poté 2,2). Medián doby do ONJ byl 41 měsíců (rozmezí: 11-96).

Studie 7 byla provedena s cílem pokračovat ve sledování pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem (GCTB), kteří byli léčeni ve studii 6, po dobu dalších 5 nebo více let. ONJ byla hlášena u 6 pacientů (11,8 %) z 51 exponovaných pacientů s mediánem celkem 42 dávek denosumabu. Tři z těchto případů ONJ byly lékařsky potvrzeny.

Hypersenzitivní reakce související s přípravkem Po uvedení na trh byly u pacientů léčených denosumabem hlášeny případy hypersenzitivity včetně vzácných případů anafylaktických reakcí.

Atypické zlomeniny femuru Celkově v programu klinických studií byly méně často hlášeny atypické zlomeniny femuru u pacientů léčených denosumabem a riziko se zvýšilo s delším trváním léčby. U pacientů se vyskytly nežádoucí účinky během léčby a až 9 měsíců po ukončení léčby (viz bod 4.4).

V programu klinických studií zkoumajících GCTB byly u pacientů léčených denosumabem často hlášeny atypické zlomeniny femuru. Ve studii 6 byl výskyt potvrzené AFF (atypické zlomeniny femuru) u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem 0,95 % (5/526). V následné studii 7 byl výskyt potvrzené AFF u 3,9 % (2/51) pacientů exponovaných denosumabu.

Muskuloskeletální bolest Po uvedení na trh byla u pacientů používajících denosumab zaznamenána muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální bolest velmi častá v obou skupinách jak s denosumabem, tak s kyselinou zoledronovou. Muskuloskeletální bolest vedoucí k ukončení léčby ve studii byla méně častá.

Nová primární malignita V primárních dvojitě zaslepených fázích léčby ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla nová primární malignita hlášena u 54/3 691 (1,5 %) pacientů léčených denosumabem (medián expozice 13,8 měsíce; rozmezí: 1,0-51,7) a u 33/3 688 (0,9 %) pacientů léčených kyselinou zoledronovou (medián expozice 12,9 měsíce, rozmezí: 1,0-50,8).

Kumulativní incidence v jednom roce činila 1,1 % pro denosumab a 0,6 % pro kyselinu zoledronovou.

• U jednotlivých maligních nádorů nebo skupin maligních nádorů nebyl zaznamenán žádný vzorec souvislosti s léčbou.

• U pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem byl ve studii 6 výskyt nových malignit, včetně malignit zasahujících kost a malignit mimo kost, 3,8 % (20/526). V následné studii 7 byl výskyt u 11,8 % (6/51) pacientů exponovaných denosumabu.

Lichenoidní erupce způsobené léky Lichenoidní erupce způsobené léky (např. reakce podobné projevům lichen planus) byly hlášeny u pacientů po uvedení na trh.

Pediatrická populace Denosumab byl hodnocen v otevřené studii, do které bylo zařazeno 28 dospívajících s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem. Na základě těchto omezených údajů se zdá, že profil nežádoucích účinků je podobný jako u dospělých. Po uvedení na trh byla u pediatrických pacientů po ukončení léčby zaznamenána klinicky významná hyperkalcemie (viz bod 4.4). Jiné zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

• V klinické studii u pacientů bez pokročilého maligního nádorového onemocnění s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo u dialyzovaných pacientů existuje vyšší riziko vzniku hypokalcemie při chybějící suplementaci vápníkem. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby přípravkem Yaxwer je vyšší se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. V klinické studii u pacientů bez pokročilého maligního nádorového onemocnění se u 19 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) a u 63 % pacientů na dialýze vyvinula hypokalcemie i přes suplementaci vápníkem. Celková incidence klinicky významné hypokalcemie byla 9 %.

• U pacientů léčených denosumabem s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze bylo rovněž pozorováno průvodní zvýšení hladin parathormonu. U pacientů s poruchou funkce ledvin je obzvlášť důležité monitorování hladin vápníku a adekvátní přísun vápníku a vitaminu D (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistují zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Denosumab byl podáván v rámci klinických studií v dávkách až 180 mg každé 4 týdny a 120 mg týdně po dobu 3 týdnů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX04

Yaxwer je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na internetových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku RANKL existuje ve formě transmembránového nebo solubilního proteinu. RANKL je nepostradatelný pro tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, jediného typu buněk zodpovědného za resorpci kostní tkáně. Zvýšená aktivita osteoklastů, kterou stimuluje RANKL, je klíčovým prostředkem destrukce kosti při jejím metastatickém postižení a u mnohočetného myelomu. Denosumab je lidská monoklonální protilátka (IgG2), která se s vysokou afinitou i specificitou zaměřuje a váže na RANKL. Tím dochází k zabránění interakce RANKL/RANK, což vede ke snížení počtu osteoklastů a jejich funkce, čímž dochází ke snížení resorpce a destrukce kosti způsobené nádorovým onemocněním. Obrovskobuněčné kostní nádory jsou charakteristické neoplastickými stromálními buňkami, které exprimují RANK ligand a obrovskými osteoklastům podobnými buňkami, které exprimují RANK. U pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem se denosumab váže na RANK ligand, což výrazně snižuje nebo eliminuje obrovské osteoklastům podobné buňky. Důsledkem toho je snížená osteolýza a proliferační stroma nádoru je nahrazeno neproliferační diferencovanou novou kostí s vysokou hustotou. Farmakodynamické účinky

• V klinických studiích fáze II u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti vedlo subkutánní podávání denosumabu každé 4 týdny (Q4W) nebo každých 12 týdnů k rychlému poklesu hladiny markerů kostní resorpce (uNTX/Cr, sérový CTx), s mediánem poklesu markeru uNTX/Cr přibližně o 80 %, ke kterému došlo během 1 týdne bez závislosti na předchozí léčbě bisfosfonáty nebo na výchozí hladině uNTX/Cr. V klinických studiích fáze III u pacientů s pokročilými malignitami postihujícími kosti přetrvával medián poklesu uNTX/Cr přibližně o 80 % po dobu 49 týdnů léčby denosumabem (120 mg Q4W). Imunogenita

Během léčby denosumabem se mohou vyvinout protilátky proti denosumabu. Nebyla pozorována zjevná souvislost vývoje protilátek s farmakokinetikou, klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů Účinnost a bezpečnost denosumabu, podávaného subkutánně v dávce 120 mg každé 4 týdny, nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg (dávka upravena pro sníženou funkci ledvin), podávané intravenózně každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů dosud neléčených intravenózně podávanými bisfosfonáty, trpících pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: dospělí pacienti s karcinomem prsu (studie 1), pacienti s jinými solidními maligními nádory nebo mnohočetným myelomem (studie 2) a pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (studie 3). V těchto aktivně kontrolovaných klinických studiích byla bezpečnost hodnocena u 5 931 pacientů. Pacienti s ONJ nebo osteomyelitidou čelisti v anamnéze, pacienti s aktivním onemocněním chrupu nebo čelisti vyžadujícím chirurgický výkon, pacienti s nezhojenými ranami po stomatologickém výkonu na chrupu či v dutině ústní nebo pacienti, u nichž byl plánován jakýkoliv invazivní stomatologický výkon, nebyli způsobilí pro zařazení do těchto studií. Primární a sekundární cílové parametry hodnotily výskyt jedné nebo více kostních příhod (SRE). Ve studiích prokazujících superioritu denosumabu vůči kyselině zoledronové byla pacientům poskytnuta nezaslepená léčba denosumabem v předem specifikovaném dvouletém prodloužení léčebné fáze. SRE byla definována jako kterákoli z následujících příhod: patologická zlomenina (vertebrální nebo

nevertebrální), radiační léčba kosti (včetně použití radioizotopů), kostní operace nebo míšní komprese.

Denosumab snižoval riziko vzniku SRE a vícečetných SRE (první i následných) u pacientů s metastázami solidních nádorů do kostí (viz tab. 2).

Tabulka 2. Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícímkosti

NR (not reached) = nebylo dosaženo; NA (not available) = není k dispozici; HCM (hypercalcaemia of malignancy) = hyperkalcemie při maligním onemocnění; SMR (skeletal morbidity rate) = výskyt skeletálních komplikací; HR (hazard ratio) = poměr rizik; RRR (relative risk reduction) = snížení relativního rizika; † Adjustované p-hodnoty jsou uvedeny pro studie 1, 2 a 3 (první SRE a první a následné SRE coby cíle – endpoints); *Evidence všech kostních příhod v čase; započítávají se pouze příhody vyskytující se ≥ 21 dní po předchozí příhodě.

** Včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu GI/urogenitální oblasti a jiných, kromě karcinomu prsu a prostaty.

Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky doby do výskytu první SRE během studie (first on-studySRE)

Progrese onemocnění a celková doba přežití s metastázami solidních nádorů do kostí Progrese onemocnění při léčbě denosumabem a kyselinou zoledronovou byla obdobná ve všech třech studiích a v předem specifikované kombinované analýze všech tří studií. Ve studiích 1, 2 a 3 bylo celkové přežití vyrovnané mezi denosumabem a kyselinou zoledronovou u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: pacienti s karcinomem prsu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,81; 1,11]), pacienti s karcinomem prostaty (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,03 [0,91; 1,17]), a pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc analýza ve studii 2 (pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem) zkoumala celkovou dobu přežití u 3 typů nádorů, použitých ke stratifikaci (nemalobuněčný plicní karcinom, mnohočetný myelom a ostatní). Celková doba přežití byla při léčbě denosumabem delší u nemalobuněčného karcinomu plic (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), při léčbě kyselinou zoledronovou delší u mnohočetného myelomu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) a obdobná pro denosumab i kyselinu zoledronovou u ostatních typů nádorů (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Tato studie nesledovala prognostické faktory ani protinádorovou léčbu. V kombinované předem specifikované analýze studií 1, 2 a 3 byla celková doba přežití u denosumabu a kyseliny zoledronové obdobná (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,99 [0,91; 1,07]). Účinek na bolest Doba do ústupu bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body z výchozí úrovně na škále bolesti BPI-SF) byla při léčbě denosumabem i kyselinou zoledronovou v každé studii a integrovaných analýzách obdobná. V posthoc analýze kombinovaných souborů dat byl medián doby do zhoršení bolesti (> 4 body na škále bolesti) u pacientů s výchozí mírnou bolestí nebo bez bolesti delší u denosumabu než u kyseliny zoledronové (198 versus 143 dní) (p = 0,0002). Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem Denosumab byl hodnocen v mezinárodní randomizované (1:1) dvojitě zaslepené aktivně kontrolované studii srovnávající denosumab s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, studie 4.

• V této studii bylo randomizováno 1718 pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou kostní lézí, kteří dostávali 120 mg denosumabu subkutánně každé 4 týdny (Q4W) nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně (i.v.) každé 4 týdny (dávka byla upravena pro funkci ledvin). Primárním výsledným ukazatelem bylo prokázání non-inferiority doby do první kostní příhody (SRE) během studie v porovnání s kyselinou zoledronovou. Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly superioritu doby do výskytu první SRE, superioritu doby do výskytu první a následující SRE a celkové přežití. SRE byla definována jako kterákoli z následujících příhod: patologická zlomenina (vertebrální nebo nevertebrální), radiační léčba kostí (včetně použití radioizotopů), kostní operace nebo míšní komprese.

V obou studijních ramenech 54,5 % pacientů plánovalo podstoupit autologní transplantaci PBSC, 95,8 % pacientů použilo/plánovalo použít novou antimyelomovou látku (nové terapie zahrnují bortezomib, lenalidomid nebo thalidomid) v první linii léčby a 60,7 % pacientů mělo předchozí SRE. Počet pacientů v obou studijních ramenech se stádiem I, II a III podle ISS v době stanovení diagnózy byl 32,4 %; 38,2 %, resp. 29,3 %.

Medián počtu podaných dávek byl 16 pro denosumab a 15 pro kyselinu zoledronovou. Výsledky účinnosti ze studie 4 jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.

• Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka pro dobu do výskytu první SRE během studie u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

Denosumab 120 mg Q4W (n=859) Kyselina zoledronová 4mg Q4W (n=859)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Denosumab 120 mg Q4W

859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 2 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18

Kyselina zoledronová 4 mg Q4W

n=počet randomizovaných pacientů

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Měsíc studie

• Tabulka 3. Výsledky účinnosti pro denosumab v porovnání s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

NE = nelze odhadnout HCM = hyperkalcemie při maligním onemocnění

Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem

Bezpečnost a účinnost denosumabu byla zkoumána ve dvou otevřených jednoramenných klinických studiích fáze II (studie 5 a 6), které zahrnovaly 554 pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem, který byl buď neresekabilní, nebo u kterého by byla chirurgická resekce spojena se závažnou morbiditou, a v prospektivní, multicentrické, otevřené studii fáze IV (studie 7), která poskytla dlouhodobé bezpečnostní následné sledování pacientů, kteří dokončili studii 6. Pacienti dostávali 120 mg denosumabu subkutánně každé 4 týdny s nasycovací dávkou 120 mg 8. a 15. den. Pacienti, kteří ukončili léčbu denosumabem, poté vstoupili do fáze následného sledování bezpečnosti na dobu minimálně 60 měsíců. U pacientů, kteří zpočátku vykazovali odpověď na denosumab (např. v případě recidivujícího onemocnění), byla povolena opakovaná léčba denosumabem během následného sledování bezpečnosti.

• Do studie 5 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekabilním nebo rekurentním obrovskobuněčným kostním nádorem. Hlavním výsledným ukazatelem hodnocení byla míra odezvy, která byla definována buď jako alespoň 90% eliminace obrovských buněk vzhledem k výchozímu stavu (nebo úplná eliminace obrovských buněk v případech, kdy obrovské buňky představovaly <5 % nádorových buněk), nebo žádná progrese cílové léze na základě radiografických měření v případech, kdy histopatologie nebyla k dispozici. Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy účinnosti zaznamenalo 85,7 % (95% CI: 69,7; 95,2) odpověď na léčbu denosumabem. Všech 20 pacientů (100 %) s histologickým vyšetřením splnilo kritéria pro odpověď. Ze zbývajících 15 pacientů nebyla u 10 (67 %) radiografickými měřeními zjištěna progrese cílové léze.

• Do studie 6 bylo zařazeno 535 dospělých nebo dospívajících s vyvinutým skeletem s obrovskobuněčným kostním nádorem. Z těchto pacientů bylo 28 ve věku 12-17 let. Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří kohort: do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s chirurgicky neléčitelným onemocněním (např. sakrální, spinální nebo mnohočetné léze, včetně plicních metastáz); v kohortě 2 byli pacienti s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický výkon byl spojen s

• těžkou morbiditou (např. resekce kloubů, amputace končetin nebo hemipelvektomie); v kohortě 3 byli pacienti, kteří se dříve účastnili studie 5 a poté přešli do této studie. Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní profil denosumabu u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem. Sekundární výsledný ukazatel studie zahrnoval dobu do progrese onemocnění (na základě hodnocení zkoušejícího) v kohortě 1 a podíl pacientů bez chirurgického výkonu v 6. měsíci v kohortě 2.

V kohortě 1 při konečné analýze mělo progresi onemocnění 28 z 260 léčených pacientů (10,8 %). V kohortě 2 nepodstoupilo 219 z 238 (92,0 %; 95 % IS: 87,8 %, 95,1 %) hodnotitelných pacientů léčených denosumabem chirurgický výkon do 6. měsíce. Z 239 pacientů v kohortě 2 s cílovou lézí, která se ve výchozím hodnocení nebo během studie nenacházela v plicích nebo měkkých tkáních,

nemusel být u celkem 82 pacientů (34,3 %) proveden chirurgický výkon během studie. Celkově byly výsledky účinnosti u dospívajících s vyvinutým skeletem podobné těm, které byly pozorovány u dospělých.

• Do studie 7 bylo zařazeno 85 dospělých pacientů, kteří byli dříve zařazeni do studie 6 a dokončili ji. U pacientů bylo povoleno podávání denosumabu k léčbě GCTB a všichni pacienti byli sledováni po dobu 5 let. Primárním cílem bylo vyhodnotit dlouhodobý bezpečnostní profil denosumabu u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem. Účinek na bolest

V závěrečné společné analýze kohorty 1 a 2 byl zaznamenán klinicky významný pokles nejhorší bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu) u 30,8 % rizikových pacientů (tj. u těch, kteří měli na začátku skóre nejhorší bolesti ≥ 2) v průběhu 1. týdne léčby a u ≥ 50 % v 5. týdnu. Tato zlepšení bolesti se udržela ve všech následných hodnoceních.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím denosumab u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kostních příhod u pacientů s kostními metastázami a u podskupin pediatrické populace ve věku do 12 let v léčbě obrovskobuněčného kostního nádoru (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Ve studii 6 byl denosumab hodnocen v podskupině 28 dospívajících pacientů (ve věku 13-17 let) s obrovskobuněčným kostním nádorem, kteří měli vyvinutý skelet definovaný jako minimálně jedna vyvinutá dlouhá kost (např. uzavřená epifyzální růstová ploténka humeru), a tělesnou hmotnost ≥ 45 kg. U jednoho dospívajícího pacienta s chirurgicky neléčitelným onemocněním (n = 14) došlo k recidivě onemocnění během úvodní léčby. Třináct ze 14 pacientů s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický výkon byl spojen s těžkou morbiditou, nepodstoupilo chirurgický výkon do 6. měsíce.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po subkutánním podání činila biologická dostupnost přípravku 62 %. Biotransformace

Denosumab se skládá, stejně jako přirozené imunoglobuliny, pouze z aminokyselin a sacharidů a není proto pravděpodobné, že by byl eliminován metabolickými mechanismy v játrech. Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají stejným způsobem a drahami jako clearance imunoglobulinů a výslednými produkty jsou nakonec malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

• U pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním, kteří dostávali opakovaně dávky 120 mg každé 4 týdny, byla pozorována přibližně dvojnásobná kumulace denosumabu v séru a ustáleného stavu (steady-state) bylo dosaženo za 6 měsíců, v souladu s farmakokinetikou nezávislou na čase. U pacientů s mnohočetným myelomem dostávajících 120 mg každé 4 týdny se medián nejnižších hladin v období mezi měsíci 6 a 12 lišil o méně než 8 %. U pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nasycovací dávkou 8. a 15. den, bylo dosaženo hladin v ustáleném stavu v průběhu prvního měsíce léčby. Mezi 9. a 49. týdnem se medián nejnižších hladin lišil o méně než 9 %. U pacientů, kterým byl denosumab podávaný každé 4 týdny v dávce 120 mg vysazen, činil průměrný poločas 28 dní (rozmezí od 14 do 55 dní).

Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné změny systémové expozice denosumabu v ustáleném stavu (steady-state) pokud jde o věk (18 až 87 let), rasu/etnický původ (černoši, Hispánci, Asijci i běloši), pohlaví nebo typ solidního nádoru nebo pacienty s mnohočetným myelomem. Zvyšující se tělesná hmotnost byla spojena se snížením systémové expozice a naopak. Tyto změny nebyly považovány za klinicky relevantní, neboť farmakodynamické účinky posuzované na základě markerů kostního obratu (bone turnover) byly konzistentní napříč širokou škálou tělesné hmotnosti.

Linearita/nelinearita

Denosumab vykazoval při dávkování v širokém rozmezí dávek nelineární farmakokinetiku, avšak se vzestupy úměrnými dávce při podávání dávek 60 mg (nebo 1 mg/kg) a vyšších. Tato nelinearita byla zřejmě způsobena saturovatelnou „target-mediated“ cestou eliminace, uplatňující se při nízkých koncentracích.

Porucha funkce ledvin Ve studiích s denosumabem (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32), u pacientů bez pokročilého nádorového onemocnění, ale s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu; proto kvůli poruše funkce ledvin není potřeba upravovat dávku. Léčba denosumabem nevyžaduje monitorování renálních funkcí. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální protilátky nejsou obecně eliminovány prostřednictvím jaterního metabolismu. Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater ovlivnila farmakokinetiku denosumabu. Starší pacienti

• V bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty. Kontrolované klinické studie denosumabu u pacientů nad 65 let s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti prokázaly obdobnou účinnost a bezpečnost u starších i mladších pacientů. U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat. Pediatrická populace

• U dospívajících (ve věku 12-17 let) s vyvinutým skeletem a s obrovskobuněčným kostním nádorem, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nasycovací dávkou 8. a 15. den, byla farmakokinetika denosumabu podobná jako u dospělých pacientů s GCTB.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je charakteristická pro nehumánní primáty, byly k hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu na zvířecím modelu (hlodavci) používány geneticky modifikované (knokautované) myši nebo jiné biologické inhibitory RANK a RANKL, jako jsou OPG-Fc a RANK-Fc.

Na myších modelech kostních metastáz lidského estrogen-receptor pozitivního a negativního karcinomu prsu, karcinomu prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic redukoval OPG-Fc osteolytické, osteoblastické a smíšené léze, zpomaloval tvorbu de novo vznikajících kostních metastáz a brzdil růst kostních nádorů. Při kombinaci OPG-Fc s hormonální léčbou (tamoxifen) nebo chemoterapií (docetaxel) docházelo u těchto modelů k aditivní inhibici růstu kostních metastáz karcinomu prsu, prostaty nebo plic. Na myším modelu indukce nádoru mléčné žlázy snižoval RANKFc hormonálně indukovanou proliferaci epitelu mléčné žlázy a zpomaloval tvorbu nádorů.

Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je však nepravděpodobné, že by měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.

Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen. Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky denosumabu, které vedly k systémové expozici 2,7 až 15násobně vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, samčí ani samičí fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů. Ve studii u makaků jávských nevykazoval denosumab v období odpovídajícím prvnímu trimestru těhotenství při systémové expozici 9násobně vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka, žádné toxické účinky na samici či poškození plodu v období odpovídajícím prvnímu trimestru, ačkoliv u plodu nebyly vyšetřeny lymfatické uzliny.

• V další studii byl zjištěn u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti při systémové expozici 12násobně vyšší, než je dávka u člověka, zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířete byla pozorována minimální až střední mineralizace v různých tkáních (souvislost s léčbou není jasná). Nebylo prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně. Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.

• V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem, bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem kosti.

U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL (tzv. „knock-in myši”), kteří byli vystaveni transkortikální zlomenině, denosumab zpomalil (oproti kontrole) odbourání chrupavky a remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost však nebyla nepříznivě ovlivněna.

• U preklinických studií na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL byla pozorována absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (lobuloalveolární vývoj žlázy v průběhu březosti) a poškození tvorby lymfatických uzlin. Novorozené knokautované myši postrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů. Snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů byly pozorovány také ve studiích novorozených potkanů, kterým byly podávány inhibitory RANKL. Tyto změny byly po vysazení inhibitoru RANKL částečně reverzibilní. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab ve 2,7 a 15násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), měli abnormality růstových plotének. Léčba denosumabem může tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a může i bránit prořezávání zubů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová* Hydroxid sodný (k úpravě pH)* Sorbitol (E 420) Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

• Acetátový (octanový) pufr vznikne smícháním kyseliny octové a hydroxidu sodného

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

Jakmile je přípravek Yaxwer vyjmut z chladničky, může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 30 dní v původní injekční lahvičce a krabičce, aby byl chráněn před světlem. Musí být použit během těchto 30 dní.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Roztok o objemu 1,7 ml je dodáván v injekční lahvičce z čirého skla (sklo třídy I) uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou potaženou fluorpolymerem a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.

Balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

• Roztok přípravku Yaxwer před podáním pečlivě vizuálně zkontrolujte. Roztok nepodávejte, pokud obsahuje částice, je zakalený nebo má změněnou barvu.

• Přípravkem netřepejte.

• Abyste předešli nepříjemným pocitům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C) a roztok aplikujte pomalu.

• Má být aplikován celý obsah injekční lahvičky.

• Pro podání denosumabu se doporučuje použít injekční jehlu 27 gauge.

• Injekční lahvička nemá být opakovaně propichována. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/25/1934/001
• EU/1/25/1934/002
• EU/1/25/1934/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Chemical Works of Gedeon Richter Plc. (Gedeon Richter Plc.) Richter Gedeon utca 20. 4031 Debrecín Maďarsko

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Chemical Works of Gedeon Richter Plc. (Gedeon Richter Plc.) Richter Gedeon utca 20. 4031 Debrecín Maďarsko Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí zavedení informační karty pacienta týkající se osteonekrózy čelisti.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Yaxwer 120 mg injekční roztok denosumab

Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg/ml).

Ledová kyselina octová, hydroxid sodný (pro úpravu pH), sorbitol (E 420), polysorbát 20, voda pro injekci.

Injekční roztok.

• 1 injekční lahvička k jednorázovému použití

• 3 injekční lahvičky k jednorázovému použití

• 4 injekční lahvičky k jednorázovému použití

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Přípravkem netřepejte.

QR kód www.yaxwerinfo.com

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Jen pro jednorázové použití.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

• EU/1/25/1934/001 1 injekční lahvička k jednorázovému použití

• EU/1/25/1934/002 3 injekční lahvičky k jednorázovému použití

• EU/1/25/1934/003 4 injekční lahvičky k jednorázovému použití

Lot

Yaxwer

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yaxwer 120 mg injekce denosumab s.c.

EXP

Lot

1,7 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Yaxwer 120 mg injekční roztok denosumab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
• Lékař Vám dá kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které potřebujete vědět před léčbou a během léčby přípravkem Yaxwer.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Yaxwer a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yaxwer používat
3. Jak se přípravek Yaxwer používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yaxwer uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Yaxwer a k čemu se používá

Přípravek Yaxwer obsahuje denosumab, bílkovinu (monoklonální protilátku), která zpomaluje odbourávání kosti způsobené šířením zhoubného nádoru do kosti (kostní metastáza) nebo obrovskobuněčným kostním nádorem.

Přípravek Yaxwer se používá u dospělých pacientů s pokročilým zhoubným nádorovým onemocněním k prevenci závažných komplikací způsobených kostními metastázami (např. zlomeniny, útlak míchy nebo stavy vyžadující léčbu ozařováním nebo operaci).

Přípravek Yaxwer se také používá u dospělých a dospívajících s ukončeným růstem kostí k léčbě obrovskobuněčného kostního nádoru, který není možné léčit chirurgicky nebo kde není chirurgický výkon nejlepší možností.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yaxwer používat

Nepoužívejte přípravek Yaxwer

• jestliže jste alergický(á) na denosumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Lékař Vám nepodá přípravek Yaxwer, pokud máte velmi nízkou hladinu vápníku v krvi, která není léčena.

Lékař Vám nepodá přípravek Yaxwer, pokud máte nezhojené rány po stomatologickém nebo chirurgickém výkonu v ústech.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Yaxwer se poraďte se svým lékařem. Užívání vápníku a vitaminu D Při léčbě přípravkem Yaxwer máte užívat vápník a vitamin D, pokud nemáte vysokou hladinu vápníku v krvi. Lékař se s Vámi domluví na jejich užívání. Máte-li nízkou hladinu vápníku v krvi, lékař Vám může vápník předepsat ještě před zahájením léčby přípravkem Yaxwer. Nízká hladina vápníku v krvi Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Yaxwer objeví stahy svalů, záškuby nebo svalové křeče a/nebo necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo záchvaty křečí, zmatenost a ztráta vědomí. Můžete mít nízkou hladinu vápníku v krvi. Porucha funkce ledvin Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy měl(a) závažné potíže s ledvinami, selhání ledvin nebo jste potřeboval(a) dialýzu. Jedná se o stavy, které mohou zvyšovat riziko nízké hladiny vápníku v krvi, obzvlášť pokud neužíváte vápník. Potíže s ústy, zuby nebo čelistmi U pacientů, kteří dostávají injekce denosumabu k léčbě stavů spojených s nádorovým onemocněním byl často (může postihnout až 1 z 10 pacientů) hlášen nežádoucí účinek nazývaný osteonekróza čelisti (poškození kosti v čelisti). Osteonekróza čelisti se může rovněž vyskytnout po ukončení léčby. Je důležité pokusit se vzniku osteonekrózy čelisti zabránit, protože může být bolestivá a její léčba může být složitá. Aby se snížilo riziko vzniku osteonekrózy čelisti, dodržujte tato opatření:

• Před zahájením léčby řekněte svému lékaři/zdravotní sestře (zdravotnickému pracovníkovi) pokud máte problémy v ústech nebo se zuby. Lékař odloží zahájení léčby, pokud máte v ústech nezhojené rány po stomatologickém nebo chirurgickém výkonu. Lékař Vám může doporučit, abyste před zahájením léčby přípravkem Yaxwer podstoupil(a) zubní prohlídku.
• Při léčbě je důležité pečlivě dodržovat hygienu dutiny ústní a pravidelně chodit na zubní prohlídky. Pokud máte zubní protézu, ujistěte se, že dobře sedí.
• Jestliže se aktuálně léčíte u zubaře nebo pokud se chystáte podstoupit stomatologický výkon (např. vytržení zubu), informujte o tom svého lékaře a sdělte svému zubaři, že jste léčen(a) přípravkem Yaxwer.
• Kontaktujte okamžitě svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás objeví jakékoli potíže v ústech nebo se zuby, jako jsou například uvolněné zuby, bolest či otok, nehojící se vřídky či výtok, protože to mohou být známky osteonekrózy čelisti.

Pacienti léčení chemoterapií a/nebo radioterapií, užívající kortikosteroidy nebo antiangiogenní přípravky (používané k léčbě nádorových onemocnění), podstupující stomatologický výkon, pacienti bez pravidelné stomatologické péče, s onemocněním dásní nebo kuřáci, mohou být ve zvýšené míře ohroženi vznikem osteonekrózy čelisti.

Atypické zlomeniny stehenní kosti Při léčbě denosumabem se u některých pacientů vyskytly atypické zlomeniny stehenní kosti. Pokud se u Vás vyskytne nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte svého lékaře.

Vysoké hladiny vápníku v krvi po ukončení léčby přípravkem Yaxwer U některých pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem byly týdny až měsíce po ukončení léčby zjištěny vysoké hladiny vápníku v krvi. Lékař bude po ukončení léčby přípravkem Yaxwer u Vás sledovat známky a příznaky vysoké hladiny vápníku.

Děti a dospívající Přípravek Yaxwer se nedoporučuje podávat pacientům mladším 18 let s výjimkou dospívajících s obrovskobuněčným kostním nádorem, jejichž kosti již přestaly růst. Podávání přípravku Yaxwer dětem a dospívajícím s jinými nádorovými onemocněními, která se rozšířila do kostí, nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Yaxwer Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje i léky dostupné bez lékařského předpisu. Je obzvláště důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud užíváte:

• jiný přípravek obsahující denosumab

• bisfosfonáty

Přípravek Yaxwer se nesmí používat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab nebo bisfosfonáty.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravek Yaxwer nebyl hodnocen u těhotných žen. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět. Přípravek Yaxwer se nedoporučuje podávat těhotným ženám. Ženy v plodném věku musí při léčbě přípravkem Yaxwer a minimálně po dobu 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Yaxwer používat účinnou metodu antikoncepce.

Pokud při léčbě přípravkem Yaxwer nebo v období kratším než 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Yaxwer otěhotníte, informujte svého lékaře.

Není známo, zda se přípravek Yaxwer vylučuje do mateřského mléka. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Lékař Vám pomůže se rozhodnout, zda přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem Yaxwer. Je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Yaxwer pro matku.

Pokud při léčbě přípravkem Yaxwer kojíte, informujte svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Yaxwer nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Yaxwer obsahuje sorbitol, polysorbát 20 a sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 78 mg sorbitolu v jedné dávce (1,7 ml). Tento léčivý přípravek obsahuje 0,17 mg polysorbátu 20 v jedné dávce (1,7 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte lékaře, pokud máte Vy nebo Vaše dítě jakékoli alergie. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (1,7 ml), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Yaxwer používá

Za podání přípravku Yaxwer zodpovídá zdravotnický pracovník.

Doporučená dávka přípravku Yaxwer je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové podkožní (subkutánní) injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Pokud se léčíte s obrovskobuněčným kostním nádorem, dostanete další dávku 1 týden a 2 týdny po první dávce.

Přípravkem netřepejte. Při léčbě přípravkem Yaxwer máte užívat také vápník a vitamin D, pokud nemáte nadbytek vápníku v krvi. Lékař se s Vámi domluví na jejich užívání.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Yaxwer objeví kterýkoli z těchto příznaků (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• stažení svalu, záškuby, svalové křeče, necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo záchvaty křečí, zmatenost nebo ztráta vědomí. Mohou to být známky nízké hladiny vápníku v krvi. Nízká hladina vápníku v krvi může vést také ke změně srdečního rytmu, nazývané prodloužení QT intervalu, které lze pozorovat na elektrokardiogramu (EKG).

Informujte okamžitě svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Yaxwer nebo po ukončení léčby vyskytne kterýkoli z těchto příznaků (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• neustupující bolest v ústech a/nebo čelisti a/nebo otok nebo nehojící se vřídky v ústech nebo čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit tíhy čelisti, nebo uvolnění zubu mohou být známkou poškození kosti čelisti (tzv. osteonekróza).

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• bolest kostí, kloubů a/nebo svalů, která je někdy silná,
• dušnost,
• průjem. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
• nízká hladina fosforu v krvi (hypofosfatemie),
• vypadnutí zubu,
• nadměrné pocení,
• u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním vznik další formy rakoviny. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
• vysoké hladiny vápníku v krvi (hyperkalcemie) po ukončení léčby u pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem,
• nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna (může to být časný příznak možné zlomeniny stehenní kosti),
• vyrážka, která se může objevit na kůži, nebo vřídky v ústech (lichenoidní erupce způsobené léky).

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

• alergické reakce (např. sípání nebo dechové obtíže; otok obličeje, rtů, jazyka, hrdla nebo jiných částí těla; vyrážka, svědění nebo výsev kopřivky na kůži). Ve vzácných případech mohou být alergické reakce závažné.

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Může se jednat o známky poškození kosti v uchu.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Yaxwer uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Injekční lahvičku lze po vyjmutí z chladničky nechat před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C). Podání injekce je pak příjemnější.

Jakmile je přípravek Yaxwer vyjmut z chladničky, může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 30 dní v původní injekční lahvičce a krabičce, aby byl chráněn před světlem. Musí být použit během těchto 30 dní.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Yaxwer obsahuje

• Léčivou látkou je denosumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (odpovídá 70 mg/ml).
• Pomocnými látkami jsou ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol (E 420), polysorbát 20 (E 432), voda pro injekci.

Jak přípravek Yaxwer vypadá a co obsahuje toto balení Yaxwer je injekční roztok (injekce). Yaxwer je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý injekční roztok, bez viditelných částic. Roztok o objemu 1,7 ml je dodáván v injekční lahvičce z bezbarvého skla (sklo třídy I) uzavřené brombutylovou pryžovou zátkou potaženou fluorpolymerem a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři injekční lahvičky k jednorázovému použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

Výrobce Chemical Works of Gedeon Richter Plc. (Gedeon Richter Plc.) Richter Gedeon utca 20. 4031 Debrecín Maďarsko

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici také po naskenování QR kódu uvedeného níže nebo na krabičce pomocí chytrého telefonu. Stejné informace jsou k dispozici také na následující adrese URL: www.yaxwerinfo.com

QR kód Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com a na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv https://example.com

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

• Roztok přípravku Yaxwer před podáním pečlivě vizuálně zkontrolujte. Roztok nepodávejte, pokud obsahuje částice, je zakalený nebo má odlišnou barvu.
• Přípravkem netřepejte.
• Abyste předešli nepříjemným pocitům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C) a roztok aplikujte pomalu.
• Má být aplikován celý obsah injekční lahvičky.
• Pro podání denosumabu se doporučuje použít injekční jehlu 27 gauge.
• Injekční lahvička nemá být opakovaně propichována.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.