Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,09 ml, to odpovídá afliberceptum nejméně 3,6 mg. To poskytuje využitelné množství pro podání jednorázové dávky 0,05 ml obsahující afliberceptum 2 mg.
*Fuzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptoru 1 a 2 fuzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.
Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
4.1 Terapeutické indikace Přípravek Yesafili je indikován u dospělých k léčbě
neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),
poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),
poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),
poruchy zraku v důsledku myopické chorioidální neovaskularizace (myopická CNV) (vizbod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Yesafili je určen pouze pro intravitreální injekci.
Přípravek Yesafili musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreální injekce.
Dávkování Vlhká forma VPMD Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Yesafili se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce. Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být
léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo o 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetřenízraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.
Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější než je aplikace injekcí. Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (viz bod 5.1).
Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO)
Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratšínež jeden měsíc.
Jestliže výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Yesafili má být ukončeno. Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně.
Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledem k nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledkůvyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.
Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii).
Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Yesafili se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkamis následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce.
Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4
Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Yesafili má být ukončeno.
Myopická chorioideální neovaskularizace
Doporučená dávka přípravku Yesafili je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml.
Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nová manifestace onemocnění.
Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.
Zvláštní populace Porucha funkce jater a/nebo ledvin
Starší populace Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Yesafili u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Přípravek Yesafili nemá relevantní použití v pediatrické populaci pro indikace vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV.
Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestezie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, sterilní rukavice, sterilní rouška a sterilní spekulum (nebo ekvivalentní náhrada).
Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Je- li to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu.
Po intravitreální aplikaci mají být pacienti informováni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobie, rozmazané vidění). Každá předplněná injekční stříkačka může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Předplněná injekční stříkačka obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem stříkačky je množství, které lze ze stříkačky vytlačit, ale nepoužije se celé. Pro předplněnou injekční stříkačku přípravku Yesafili je extrahovatelný objem nejméně 0,09 ml. Přebytečný objem musí být vytlačen před aplikací doporučené dávky (viz bod 6.6).
Injekce celého objemu předplněné stříkačky může mít za následek předávkování. Pro odstranění všech bublin a vytlačení přebytečného léčivého přípravku pomalu stlačte píst tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá
0,05 ml tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6). Injekční jehla se do prostoru sklivce zavede 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje injekce o objemu 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry. Po injekci musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni.Aktivní závažný intraokulární zánět.
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je třeba jasně zaznamenat název ačíslo šarže podaného přípravku.
Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce Intravitreální injekce, včetně injekcí s přípravkem afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočnímzánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci přípravku afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba.
Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidunebo
Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací vytlačen (viz bod 4.2 a 6.6).
Během 60 minut po aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s přípravkem afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku. (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Yesafili, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu.
Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Yesafili riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou.
Systémové účinky Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky, zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody, a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takovýchpacientů je třeba provádět s opatrností.
Další Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyla systematicky studována (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést kezvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků.
Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor)
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití přípravku afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních).
Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání antiVEGFléčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice. U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice jetřeba zahajovat léčbu přípravkem afliberceptem s opatrností.
Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4.
Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí.
V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka:
o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) ≥30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku;
o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze;
Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu.
Přípravek aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje.
Populace s omezenými daty K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu
U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s přípravkem aflibercept v léčbě pacientů jiné nežasijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi.` Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje
méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že jev podstatě ‚bez sodíku‘.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,003 mg polysorbátu 20 (E 432) v 0,01 ml nebo 0,015 mg polysorbátu 20 (E 432) v 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a přípravku aflibercept Yesafili nebylo hodnoceno,proto bezpečnostní profil nebyl stanoven.
Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici.Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být přípravek aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.
Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojenec absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence/malé dítě nejsou známy.
Jako preventivní opatření se kojení během používání přípravku Yesafili nedoporučuje. Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční
aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí.
Injekce přípravku afliberceptem má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, a to v důsledku možnéhovýskytu přechodných poruch zraku souvisejících buď s podáním injekce nebo s očním vyšetřením. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud tyto poruchy zraku dostatečně neustoupí.
Souhrn bezpečnostního profilu Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchtopacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg.
Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly u méně než 1 z 1 900 intravitreálních injekcí přípravku afliberceptem a zahrnovaly slepotu, endoftalmitidu, odchlípení sítnice, traumatickou kataraktu, kataraktu, krvácení do sklivce, odloučení sklivce a zvýšenínitroočního tlaku (viz bod 4.4).
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených přípravkem afliberceptem) bylykonjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odloučení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Údaje o bezpečnosti popsané níže zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánového systému | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Poruchy imunitního systému | není známo | hypersenzitivita*** |
| Poruchy oka | velmi časté | snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka |
| Poruchy oka | časté | trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie |
| Poruchy oka | méně časté | endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacita, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě aplikace injekce, abnormální citlivost oka, podráždění očního víčka, tyndalizace („flare“) v přední oční komoře, korneální edém |
| Poruchy oka | vzácné | slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon |
| Poruchy oka | není známo | skleritida**** |
*** Během postmarketingového období, případy hypersenzitivity zahrnovaly vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí
**** Z hlášení po uvedení na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků
Arteriální tromboembolické příhody (ATE) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.
V klinických studiích s přípravkem afliberceptem byla u pacientů s VPMD, DME, RVO, myopickou CNV pozorována nízká incidence arteriálních tromboembolických příhod. U všech indikací nebyl pozorován významný rozdíl mezi skupinami léčenými afliberceptem a příslušnými srovnávacími skupinami. Jako u všech terapeutických proteinů existuje u přípravku Yesafili možnost imunogenity.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/látky určené k léčbě neovaskularizace v oblasti okaATC kód: S01LA05
Yesafili je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.
Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského. Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF. Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD
Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsakkrve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.
Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby přípravkem afliberceptem 2 mg každé dva měsíce a -129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve
skupinách léčených přípravkem afliberceptem 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ranibizumabem 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.
Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí přípravku afliberceptu 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT v týdnu 52 byl 68,3% a 69,1% ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně udržen.
Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority přípravku afliberceptu 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce léčby. U pacinetů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo-160,4 mikrometrů, podobně jako u pacinetů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých.
Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO
U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.
U pacientů léčených 6 následnými injekcemi přípravku afliberceptu 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT).
V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. -169 mikrometrů;VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT. Diabetický makulární edém
Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti. U pacientů léčených přípravkem Yesafili, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď (CRT, stupeňDRSS).
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených přípravkem afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené přípravkem afliberceptem 2Q8 a -66,2a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení - 195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny aflibercept 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí.
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených přípravkem
afliberceptem 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % veskupinách léčených přípravkem afliberceptem 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.
Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy přípravku afliberceptu 2 mg v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu 100 studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo -2,1; 2,2 a -18,8 mikrometrův týdnu 52 a 2,3; -13,9 a -15,5 mikrometrů v týdnu 100.
Myopická chorioideální neovaskularizace
Myopická chorioideální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.
Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost přípravku afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1817 s přípravkem afliberceptem).Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:
Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.
| Výsledek účinnosti | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po3 úvodních měsíčních dávkách)<br><br>(N = 607) | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po3 úvodních měsíčních dávkách)<br><br>(N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé4 týdny) (N = 595) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé4 týdny) (N = 595) |
|---|---|---|---|---|
| týden 52 | týden 96 | týden 52 | týden 96 | |
| Průměrný počet injekcí od výchozího stavu. | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Průměrný počet injekcí od týdne 52 do 96. | 4,2 | 4,7 | ||
| Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPSA)). | 95,33 %B) | 92,42 % | 94,42 % B) | 91,60 % |
| RozdílC) (95 % CI)D)<br><br>.<br><br> | 0,9 % (-1,7; 3,5)F) | 0,8 % (-2,3; 3,8)F) | ||
| Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRSA) od výchozího stavu. | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Rozdíl v průměrné změněLS A) (písmena ETDRS)C) (95 % CI)D) | -0,32 (-1,87; 1,23) | -0,25 (-1,98; 1,49) | ||
| Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu. | 30,97 % | 33,44 % | 32,44 % | 31,60 % |
| RozdílC) (95 % CI)D) | -1,5 % (-6,8; 3,8) | 1,8 % (-3,5; 7,1) |
V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal přípravek aflibercept klinicky významnézměny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchtozměn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).
V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2-4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.
Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům u celkové populace. ALTAIR byla 96 týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti přípravku afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování.
Všichni pacienti dostávali dávky přípravku afliberceptu 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.
V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenníúpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7% ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmenv týdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více
týdnů, byl 42,3% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu.
Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7% pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8% pacientů ve skupině s 2týdennía 57,8% pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle.
Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.
Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích
ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby.
Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, kteří na základě rozhodnutí zkoušejícího vyžadovali léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování alespoň jednou v průběhu studie.Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2.
Makulární edém v důsledku CRVO
Bezpečnost a účinnost přípravku afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (217 na přípravku afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) vevěku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčby přípravkem afliberceptem 2 mg podávaného každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.
Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO,kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.
V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně
15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizacízrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52.
Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.
| Parametry účinnosti | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametry účinnosti | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 76 týdnů | 76 týdnů |
| Parametry účinnosti | Afliberc ept 2 mg Q4 (N = 114) | Kontro la (N = 73) | Aflibercep t 2 mg (N = 114) | Kontrol a E)<br><br>(N = 73) | Afliberce pt F) 2 mg (N = 114) | Kontrol a E,F)<br><br>(N = 73) | Afliberce pt 2 mg Q4 (N = 103) | Kontrol a (N = 68) | Afliberce pt 2 mg (N = 103) | Kontrol a (N = 68) | Afliberce pt G) 2 mg (N = 103) | Kontrola G)<br><br>(N = 68) |
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu | 56 % | 12 % | 55 % | 30 % | 49,1 % | 23,3 % | 60 % | 22 % | 60 % | 32 % | 57,3 % | 29,4 % |
| Vážený rozdílA,B)(95% CI)<br><br>p-hodnota | 44,8 % (33,0; 56,6)<br><br>p < 0,0001 | 25,9 % (11,8; 40,1)<br><br>p = 0,0006<br><br> | 26,7 %<br><br>(13,1; 40,3) p = 0,0003 | 38,3 % (24,4; 52,1)<br><br>p < 0,0001 | 27,9 % (13,0;<br><br>42,7)<br><br>p = 0,0004 | 28,0 % (13,3;<br><br>42,6)<br><br>p = 0,0004 | ||||||
| Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD) | 17,3 (12,8) | -4,0 (18,0) | 16,2 (17,4) | 3,8 (17,1) | 13,0 (17,7) | 1,5 (17,7) | 18,0 (12,2) | 3,3 (14,1) | 16,9 (14,8)<br><br> | 3,8 (18,1) | 13,7 (17,8) | 6,2 (17,7) |
| Rozdíl v průměru LS A,C,D) (95% CI)<br><br>p-hodnota | 21,7 (17,4; 26,0)<br><br>p < 0,0001 | 12,7 (7,7; 17,7)<br><br>p < 0,0001 | 11,8<br><br>(6,7; 17,0)<br><br>p < 0,0001 | 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 | 13,2<br><br>(8,2; 18,2)<br><br>p < 0,0001 | 7,6<br><br>(2,1; 13,1)<br><br>p = ,0070<br><br> |
A) Rozdíl u přípravku afliberceptu 2 mg Q4 týdny mínus kontrola
B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUSa Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (>20/200 a ≤20/200)
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrostETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údajeSD: Standard Deviation - Standardní odchylka LS: Least Square - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vsAsie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (>20/200 a ≤20/200)
E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů přípravek aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny
F) Ve studii COPERNICUS dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku afliberceptu 2 mg přípravek aflibercept 2 mg podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 dotýdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby
G) Ve studii GALILEO dostávali jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině přípravku afliberceptu 2 mg přípravek aflibercept 2 mg podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 dotýdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.
Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině přípravku afliberceptu a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 tobylo 91,8 % (n = 89) ve skupině přípravku afliberceptu a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s přípravkem afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou.
Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině přípravku afliberceptu a 68,5 % (n
= 50)pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V
týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině přípravku afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s přípravkem afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině měli odtýdne 24 nárok na léčbu přípravkem afliberceptem.
Příznivý účinek léčby přípravkem afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídalyobecně výsledkům u celkové populace. V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal přípravek aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected VisualAcuity, BCVA).
Makulární edém v důsledku BRVO
Bezpečnost a účinnost přípravku afliberceptu byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno přípravkem afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných kléčbě přípravkem afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě přípravkem afliberceptem 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčběfotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti v kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací laserem (tzv. „rescue laser treatment“) s minimálním intervalem 12 týdnů. Na základě předem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou léčbu přípravkem afliberceptem 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíce následovanou léčbou každých 8 týdnů.
Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená přípravkem afliberceptem byla lepší (superior) než kontrolní skupina léčená laserem. Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch přípravku afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12.měsíce.
67 pacientů ve skupině léčené laserem dostávalo záchrannou léčbu přípravkem afliberceptem na počátku týdne24 (aktivní kontrola/ aflibercept 2 mg), která vedla od týdne 24 do týdne 52 ke zlepšení zrakové ostrosti asi o 5 písmen.
Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.
| Parametry účinnosti<br><br> | VIBRANT | VIBRANT | VIBRANT | VIBRANT |
|---|---|---|---|---|
| Parametry účinnosti<br><br> | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů |
| Aflibercept 2mg Q4 (N = 91) | Aktivní kontrola (laser) (N = 90) | Aflibercept 2mg Q8(N = 91) D) | Aktivní kontrola (laser)/ aflibercept 2mgE) (N = 90) | |
| Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen oproti výchozímu stavu (%) | 52,7 % | 26,7 % | 57,1 % | 41,1 % |
| Vážený rozdíl A,B (%)<br><br>(95% CI) p-hodnota | 26,6 % (13,0; 40,1) p=0,0003<br><br> | 16,2 %<br><br>(2,0; 30,5) p=0,0296 | ||
| Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD)<br><br> | 17,0 (11,9) | 6,9 (12,9) | 17,1 (13,1) | 12,2 (11,9) |
| Rozdíl v průměru LS<br><br>A,C<br><br>(95% CI) p-hodnota | 10,5<br><br>(7,1; 14,0) p<0,0001 | 5,2<br><br>(1,7; 8,7) p=0,0035F) |
Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s přípravkem afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s přípravkem afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodnípro záchrannou léčbu přípravkem afliberceptem od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzína 78 %.
Diabetický makulární edém
Bezpečnost a účinnost přípravku afliberceptu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 přípravkem afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576)pacientů přiřazených k léčbě přípravkem afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II.typu. V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 3 režimů dávkování:
V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v BCVA v týdnu 52, a obě skupiny přípravku aflibercept 2Q8 a aflibercept 2Q4 prokázaly statistickou významnost a byly lepší (superior) než kontrolní skupina. Tento přínos byl udržen a přetrvával do týdne 100.
Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.
| Parametry účinnosti<br><br> | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametry účinnosti<br><br> | 52 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů |
| Parametry účinnosti<br><br> | Afliberc ept 2 mg Q8 A (N = 135) | Afliberce pt 2 mg Q4 (N = 136) | Aktivní kontrol a (laser) (N = 132) | Afliberce pt 2 mg Q8 A (N = 135) | Afliberce pt 2 mg Q4 (N = 136) | Aktivní kontrola (laser) (N = 132) | Aflibercep t 2 mg Q8 A (N = 151) | Afliberce pt 2 mg Q4 (N = 154) | Aktiv ní kontr ola (laser ) (N = 154) | Afliberc ept 2 mg Q8<br><br>A<br><br>(N=151 ) | Afliberc ept 2 mg Q4 (N=154 ) | Aktivní kontrol a (laser) (N=154 ) |
| Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| Rozdíl v průměruLSB,C,E (97,5% CI) | 9,1 (6,4; 11,8) | 9,3 (6,5; 12,0) | 8,2 (5,2; 11,3) | 10,7 (7,6; 13,8) | 10,45 (7,7; 13,2) | 12,19 (9,4; 15,0) | 10,1 (7,0; 13,3) | 10,6 (7,1; 14,2) | ||||
| Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu | 33 % | 32 % | 9 % | 31,1 % | 38,2 % | 12,1 % | 31 % | 42 % | 8 % | 33,1% | 38,3 % | 13,0 % |
| Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI) | 24 % (13,5; 34,9) | 23 % (12,6; 33,9) | 19 % (8,0; 29.9) | 26,1 % (14,8; 37,5) | 23 % (13,5; 33,1) | 34 % (24,1; 44,4) | 20,1 % (9,6; 30,6) | 25,8 % (15,1; 36,6) |
21
Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace. Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash-out period). Léčebné účinkyv podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů,kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli. Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených přípravkem afliberceptem bilaterální injekce přípravku afliberceptu do týdne 100; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených přípravkem afliberceptem různou antiVEGF léčbu u jejichdruhého oka.
Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě
striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině aflibercept 2Q8 ve studiích VIVIDDME aVISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol
Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy přípravku afliberceptu 2 mg v léčbě DME po proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila noninferioritu přípravku afliberceptu 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend (2T&E, kdy intervaly mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomickýcha klinických výsledků) a přípravku afliberceptu 2 mg dávkovaného dle potřeby (2PRN, kdy pacienti byli sledování každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických výsledků), ve srovnání s přípravkem afliberceptem 2 mg dávkovaným každých 8 týdnů (2Q8) ve druhém a třetím roce léčby.
Primární ukazatel účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve
Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg přípravku afliberceptu intravitreálně nebo do léčby předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemipodávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, zařaditelní pro podání první dávky přípravku afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku afliberceptu pro primárnícílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou cílovýchukazatelích byly udrženy do týdne 48. Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.
| Výsledky účinnosti<br><br> | MYRROR | MYRROR | MYRROR | MYRROR |
|---|---|---|---|---|
| Výsledky účinnosti<br><br> | 24 týdnů | 24 týdnů | 48 týdnů | 48 týdnů |
| Výsledky účinnosti<br><br> | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham (N = 31) | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham/ Aflibercept 2 mg (N = 31) |
| Průměrná změna v BCVAB) měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) | 12,1 (8,3) | -2,0 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9 (14,3) |
| Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95 % CI) | 14,1 (10,8; 17,4) | 9,5 (5,4; 13,7) | ||
| Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od výchozího stavu | 38,9 % | 9,7 % | 50,0 % | 29,0 % |
| Vážený rozdíl D,F) (95 % CI) | 29,2 % (14,4; 44,0) | 21,0 % (1,9; 40,1) |
A) LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation - Standardní odchylka
C) LS průměr: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
D) CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti
E) Rozdíl průměru minimálních čtverců a 95 % CI na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou a země (označení země) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariátou.
F) Rozdíl a 95 % CI jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) schématu upraveného podle země (označení země)
Obrázek 5: Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebnéskupiny pro studii MYRROR (soubor pro plnou analýzu, LOCF)
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím aflibercept u všech podskupin pediatrické populace s vlhkou formou VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plasmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké, s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0 - 0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg , a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se Aflibercept neakumuluje v plasmě.
Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50 až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 % u zvířecích modelů, u kterých byly pozorovány změny krevního tlaku, kdy hladiny cirkulujícího volného afliberceptu dosáhly přibližně 10 mikrogramů/ml a vrátily se k výchozím hodnotám, když hladina poklesla pod přibližně 1 mikrogram/ml. Odhaduje se, že po intravitreální podání dávky 2 mg je maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu u pacientů více než 100krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro polovinu maximální vazby na systémový VEGF (2,91 mikrogramů/ml) ve studii u zdravých dobrovolníků. Systémové farmakodynamické účinky, jakojsou změny krevního tlaku, jsou proto nepravděpodobné.
Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plasmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.
Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus.
Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný, tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.
Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí pro malý význam pro klinické použití. Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice volného afliberceptu 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u pacientů.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg.
Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4900krát, respektive 1500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.
Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20 (E 432) Dihydrát trehalózy Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
2 roky
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 72 hodin. Po otevření blistru pokračujte za dodržení aseptických podmínek.
Roztok v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) označené dávkovací čárkou, s pístovou zátkou (elastomerní pryž) a Luer lock adaptérem s víčkem jehly (elastomerní pryž). Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,09 ml. Velikost balení: 1 předplněná
injekční stříkačka.
Předplněná injekční stříkačka je pouze na jedno použití u jednoho oka. Extrakce více dávek z jedné předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Neotvírejte sterilní blistr předplněné injekční stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci.Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Předplněná injekční stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Viz následující bod „Návod k použití předplněné injekční stříkačky“. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.
Pro intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G x ½ palce. Návod k použití předplněné injekční stříkačky:
Pro přípravu předplněné injekční stříkačky k podání postupujte podle všech níže uvedených kroků.
| 1. | Až budete připraveni aplikovat přípravek Yesafili, otevřete krabičku a vyjměte sterilní blistr. Opatrně otevřete blistr při zajištění sterility jeho obsahu. Nechte stříkačku ve sterilním zásobníku, dokud nejste připraveni k sestavení. |
|---|---|
| 2. | Pomocí aseptické techniky vyjměte stříkačku ze sterilního blistru. |
| 3. | K sejmutí víčka stříkačky držte stříkačku jednou rukou a druhou ruku použijte pro uchopení víčka stříkačky pomocí palce a ukazováku. Pamatujte si, prosím: odšroubujte (neodlamujte) víčko stříkačky.<br><br> |
| 4. | Pro zabránění ohrožení sterility přípravku nezatahujte zpět píst. |
| 5. | S použitím aseptické techniky pevně nasaďte otáčením injekční jehlu na Luer-lock hrot stříkačky<br><br> |
| 6. | Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tambubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.<br><br> | Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tambubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.<br><br> | Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tambubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.<br><br> | Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tambubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.<br><br> |
|---|---|---|---|---|
| 7. | Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: toto přesné nastavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená. | Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: toto přesné nastavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená. | Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: toto přesné nastavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená. | Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnán s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: toto přesné nastavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená. |
| 8. | 8. | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> |
| 9. | 9. | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> | Injekci aplikujte opatrným a stálým tlakem na píst. Jakmile píst dosáhne na dno injekční stříkačky, nevyvíjejte na něj další tlak. Nepodávejte žádné reziduální množství roztoku pozorované ve stříkačce. Předplněná stříkačka je pouze na jedno použití. Extrakce více dávek z předplněné injekční stříkačky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.<br><br> |
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
EU/1/23/1751/003
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Jedna injekční lahvička obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,1 ml, což odpovídá nejméně 4 mg afliberceptu. To poskytuje využitelné množství pro dodání jedné dávky 0,05 ml obsahující 2 mg afliberceptu.
*Fúzní protein skládající se z fragmentů extracelulárních domén humánního VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) receptoru 1 a 2 fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1 je vyráběn rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.
Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý a izoosmotický roztok.
4.1 Terapeutické indikace Přípravek Yesafili je indikován u dospělých k léčbě
neovaskulární (vlhké) formy věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) (viz bod 5.1),
poruchy zraku způsobené makulárním edémem v důsledku okluze retinální žíly (RVO) (větve retinální žíly (BRVO) nebo centrální retinální žíly (CRVO)) (viz bod 5.1),
poruchy zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME) (viz bod 5.1),
poruchy zraku v důsledku myopické choroidální neovaskularizace (myopická CNV) (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Yesafili je určen pouze k intravitreální injekci.
Přípravek Yesafili musí být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreální injekce.
Dávkování Vlhká forma VPMD Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Na začátku léčby přípravkem Yesafili se podává jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách. Léčebný interval se pak prodlouží na dva měsíce.
Na základě posouzení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na dvou měsících nebo dále prodloužen režimem „treat and extend“, kdy dochází k prodlužování intervalů mezi injekcemi o 2 nebo o 4 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů.
Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.
Nejsou požadavky na sledování mezi injekcemi. Na základě posouzení lékařem mohou být kontrolní návštěvy častější, než je aplikace injekcí.
Léčebné intervaly mezi injekcemi delší než čtyři měsíce nebo kratší než 4 týdny nebyly studovány (vizbod 5.1).
Makulární edém v důsledku RVO (BRVO nebo CRVO) Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Po první injekci je léčba aplikována jednou měsíčně. Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc.
Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Yesafili má být ukončeno.
Léčba jednou měsíčně pokračuje, dokud nedojde k dosažení maximální zrakové ostrosti a/nebo vymizení příznaků aktivního onemocnění. Zapotřebí mohou být tři nebo více po sobě následující injekce aplikované jednou měsíčně.
Léčba může pokračovat v režimu „treat and extend“ s postupně prodlužujícími se léčebnými intervaly, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, avšak vzhledemk nedostatku údajů není možné určit délku těchto intervalů. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.
Plán kontrol a léčby má stanovit ošetřující lékař na základě individuální odpovědi pacienta. Sledování aktivity nemoci může zahrnovat klinické vyšetření, funkční testy nebo zobrazovací techniky (např. optickou koherentní tomografii nebo fluorescenční angiografii). Diabetický makulární edém Doporučená dávka přípravku Yesafili je 2 mg afliberceptu, což odpovídá 0,05 ml. Léčba přípravkem Yesafili se zahajuje jednou injekcí měsíčně s pěti po sobě jdoucími dávkami s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce.
Na základě zhodnocení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů lékařem může být léčebný interval udržován na 2 měsících nebo individualizován, např. režimem „treat and extend“, kdy obvykle dochází k prodlužování léčebných intervalů o 2 týdny tak, aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. O léčebných intervalech delších než 4 měsíce jsouk dispozici omezené údaje. Pokud dojde ke zhoršení výsledků vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů, léčebný interval má být podle toho zkrácen.
Léčba s intervaly kratšími než 4 týdny nebyla studována (viz bod 5.1). Plán kontrol má určit ošetřující lékař.
Pokud výsledky vyšetření zraku a anatomických poměrů naznačují, že pokračující léčba není pro pacienta přínosná, podávání přípravku Yesafili má být ukončeno.
Myopická chorioidální neovaskularizace Doporučená dávka přípravku Yesafili je jedna intravitreální injekce 2 mg afliberceptu, což odpovídá
0,05 ml. Další dávky mohou být podány, pokud výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů ukazují, že onemocnění přetrvává. Rekurence mají být léčeny jako nová manifestace onemocnění. Plán kontrol má být stanoven ošetřujícím lékařem.
Interval mezi dvěma dávkami nemá být kratší než jeden měsíc. Zvláštní populace Porucha funkce jater a/nebo ledvin
Starší populace Nejsou nutná žádná zvláštní opatření. U pacientů s DME ve věku nad 75 let jsou zkušenosti omezené.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost afliberceptu nebyly u dětí a dospívajících stanoveny. Neexistuje žádné relevantní použití afliberceptu u pediatrické populace v indikacích vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV.
Způsob podání Intravitreální injekce musí být prováděny podle lékařských standardů a příslušných pokynů kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s aplikací intravitreálních injekcí. Obecně musí být zajištěny odpovídající anestézie a asepse, zahrnující lokální širokospektrý mikrobicidní prostředek (např. jodovaný povidon aplikovaný na kůži kolem oka, oční víčko a povrch oka). Doporučuje se chirurgická dezinfekce rukou, sterilní rukavice, sterilní rouška a sterilní spekulum (nebo ekvivalentní náhrada).
Injekční jehla se zasune 3,5-4,0 mm posteriorně od limbu do prostoru sklivce tak, aby směřovala do centra očního bulbu a nikoli k horizontálnímu meridiánu. Poté se aplikuje objem injekce 0,05 ml; následující injekci je nutné aplikovat v jiném místě skléry.
Ihned po intravitreálním podání mají být pacienti sledováni s ohledem na zvýšení nitroočního tlaku. Vhodné monitorování může zahrnovat kontrolu prokrvení papily optického nervu nebo tonometrii. Je- li to nutné, má být k dispozici sterilní vybavení pro paracentézu. Po intravitreální aplikaci mají být pacienti informováni, aby ihned hlásili všechny příznaky, které mohou svědčit pro endoftalmitidu (např. bolest oka, zarudnutí oka, fotofobie, rozmazané vidění).
Každá injekční lahvička může být použita pouze pro léčbu jednoho oka. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Injekční lahvička obsahuje množství převyšující doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml injekčního roztoku). Extrahovatelný objem injekční lahvičky je množství, které lze z lahvičkyvyjmout, ale nepoužije se celé. Pro injekční lahvičku Yesafili je extrahovatelný objem nejméně 0,1 ml. (Přebytečný objem musí být před injekcí doporučené dávky vytlačen (viz bod 6.6).
Aplikace celého objemu injekční lahvičky může mít za následek předávkování. Pro odstranění vzduchových bublin spolu s přebytečným léčivým přípravkem pomalu stlačte píst tak, abyste zarovnali plochý okraj pístu s čárkou, která na stříkačce označuje 0,05 ml (tj. odpovídající 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu) (viz body 4.9 a 6.6).
Po aplikaci injekce musí být veškerý nespotřebovaný přípravek zlikvidován. Pro manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní oční nebo periokulární infekce nebo podezření na ni.
Aktivní závažný intraokulární zánět.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je třeba jasně zaznamenat název a číslo šarže podaného přípravku. Reakce spojené s aplikací intravitreální injekce
Intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, jsou spojovány s endoftalmitidou, nitroočním zánětem, rhegmatogenním odchlípením sítnice, trhlinou sítnice a iatrogenní traumatickou kataraktou (viz bod 4.8). Při aplikaci afliberceptu musí být vždy použity správné aseptické injekční postupy. Navíc mají být pacienti v týdnu, který následuje po aplikaci injekce, sledováni, aby se v případě infekce mohla zahájit včasná léčba. Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu nebo některou z výše uvedených příhod.
Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (což odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. (viz bod 4.2 a 6.6). Během 60 minut aplikaci intravitreální injekce, včetně injekcí s afliberceptem, bylo pozorováno zvýšení nitroočního tlaku (viz bod 4.8). Zvláštní opatření je nutné u pacientů s nedostatečně kontrolovaným glaukomem (neaplikujte injekci přípravku Yesafili, pokud je nitrooční tlak ≥ 30 mmHg). Ve všech případech proto musí být sledovány a vhodně léčeny jak nitrooční tlak, tak perfuze papily optického nervu.
Imunogenita Vzhledem k tomu, že se jedná o terapeutický protein, existuje při použití přípravku Yesafili riziko imunogenity (viz bod 4.8). Pacienti musí být instruováni, aby hlásili jakékoli známky intraokulárního zánětu, např. bolest, fotofobii nebo zarudnutí, které by mohly souviset s hypersenzitivitou. Systémové účinky
Po injekčním intravitreálním podání inhibitorů VEGF byly zaznamenány systémové nežádoucí účinky, zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické příhody, a je zde teoretické riziko, že mohly souviset s inhibicí VEGF. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby u pacientůs CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických atak nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců. Léčbu takových pacientů je třeba provádět s opatrností. Další
Jako u jiných typů intravitreální anti-VEGF léčby u VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV platí také následující:
Bezpečnost a účinnost léčby afliberceptem podávaným do obou očí současně nebyly systematicky studovány (viz bod 5.1). Současně prováděná bilaterální léčba může vést ke zvýšené systémové expozici, která může zvýšit riziko systémových nežádoucích účinků.
Souběžné použití jiných anti-VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) K dispozici nejsou žádné údaje týkající se souběžného použití afliberceptu a jiných anti-VEGF léčivých přípravků (systémových nebo očních).
Rizikové faktory spojené s vývojem trhliny pigmentového epitelu sítnice po podání anti-VEGF léčby u vlhké formy VPMD zahrnují rozsáhlé a/nebo značné odchlípení pigmentového epitelu sítnice.
U pacientů s těmito rizikovými faktory pro vznik trhlin pigmentového epitelu sítnice je třeba zahajovat léčbu afliberceptem s opatrností.
Léčba má být vysazena u pacientů s rhegmatogenním odchlípením sítnice nebo s výskytem makulárních děr stupně 3 nebo 4.
Při výskytu retinální trhliny je třeba dávku vynechat a léčba nemá být obnovena, dokud se trhlina adekvátně nezhojí.
V následujících případech se má dávka vynechat a v léčbě se nemá pokračovat dříve, než je naplánovaná další dávka:
o při poklesu nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ≥ 30 písmen oproti předchozímu stanovení ostrosti zraku;
o při výskytu subretinálního krvácení, zahrnujícího střed fovey nebo když je velikost hemoragie ≥ 50 % celkové plochy léze;
Dávka nemá být podávána během 28 dní před plánovaným očním chirurgickým výkonem a 28 dní po provedeném očním chirurgickém výkonu.
Aflibercept nemá být používán během těhotenství, pokud možný přínos nepřeváží možné riziko pro plod (viz bod 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Zkušenosti s léčbou pacientů s ischemickou CRVO a BRVO jsou omezené. U pacientů, kteří jeví klinické známky ireverzibilní ischemické ztráty zrakové funkce, se léčba nedoporučuje. Populace s omezenými daty
K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou pacientů s DME v důsledku diabetu mellitu
U myopické CNV nejsou k dispozici žádné zkušenosti s afliberceptem v léčbě pacientů jiné než asijské rasy, pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu myopické CNV, a pacientů s extrafoveolárními lézemi. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje
méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ‚bez sodíku‘.
0,015 mg polysorbátu 20 v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Podpůrné použití fotodynamické léčby (PDT) s verteporfinem a afliberceptu nebylo hodnoceno, proto bezpečnostní profil nebyl stanoven
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a minimálně 3 měsíce po poslední intravitreální injekci afliberceptu používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Těhotenství Údaje o podávání afliberceptu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Ačkoli systémová expozice po očním podání je velmi nízká, nemá být aflibercept používán během těhotenství, pokud přínosy nepřeváží možná rizika pro plod.
Kojení Na základě velmi omezených údajů získaných u lidí může být aflibercept v nízkých hladinách vylučován do mateřského mléka. Aflibercept je velká proteinová molekula a očekává se, že množství léku, které kojenec absorbuje, je minimální. Účinky afliberceptu na kojeného novorozence/malé dítě nejsou známy. Jako preventivní opatření se kojení během používání přípravku aflibercept nedoporučuje Fertilita Výsledky ze studií na zvířatech s vysokou systémovou expozicí ukazují, že aflibercept může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3). Takovéto účinky se neočekávají po oční aplikaci s velmi nízkou systémovou expozicí.
Celkem 3 102 pacientů představovalo bezpečnostní populaci v osmi studiích fáze III. Z těchto pacientů bylo 2 501 pacientů léčeno doporučenou dávkou 2 mg. Závažné oční nežádoucí účinky na hodnoceném oku související s injekční procedurou se vyskytly
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (u minimálně 5 % pacientů léčených afliberceptem) byly konjunktivální krvácení (25 %), retinální krvácení (11 %), snížení zrakové ostrosti (11 %), bolest oka (10 %), katarakta (8 %), zvýšení nitroočního tlaku (8 %), odloučení sklivce (7 %) a sklivcové vločky (7 %).
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Údaje o bezpečnosti, popsané níže, zahrnují všechny nežádoucí účinky z osmi studií fáze III u indikací vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV s opodstatněným předpokladem příčinné souvislosti s aplikací injekce nebo s léčivým přípravkem samotným. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánového systému | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Hypersensitivity*** |
| Poruchy oka | Velmi časté | Snížení zrakové ostrosti, retinální krvácení, konjunktivální krvácení, bolest oka |
| Poruchy oka | Časté | Trhlina v pigmentovém epitelu sítnice*, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, degenerace sítnice, krvácení do sklivce, katarakta, kortikální katarakta, nukleární katarakta, subkapsulární katarakta, eroze rohovky, abraze rohovky, zvýšení nitroočního tlaku, rozmazané vidění, sklivcové vločky, odloučení sklivce, bolest v místě aplikace injekce, pocit cizího tělesa v očích, zvýšené slzení, otok víček, krvácení v místě aplikace injekce, keratitis punctata, konjunktivální hyperemie, okulární hyperemie |
| Poruchy oka | Méně časté | Endoftalmitida**, odchlípení sítnice, trhlina sítnice, iritida, uveitida, iridocyklitida, lentikulární opacita, defekt korneálního epitelu, podráždění v místě aplikace injekce, abnormální citlivost oka, podráždění očního víčka, tyndalizace („flare“) v přední oční komoře, korneální edém |
| Poruchy oka | Vzácné | Slepota, traumatická katarakta, vitritida, hypopyon |
| Poruchy oka | Není známo | Skleritida**** |
** Endoftalmitida s pozitivním nebo negativním výsledkem kultivace.
*** Během postmarketingového období, případy hypersenzitivity zahrnovaly vyrážku, svědění, kopřivku a izolované případy závažných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí
**** Z hlášení po uvedení na trh Popis vybraných nežádoucích účinků
V rámci studií fáze III s vlhkou formou VPMD byla pozorována zvýšená incidence konjunktiválního krvácení u pacientů, kteří dostávali antitrombotika. Tato zvýšená incidence byla srovnatelná mezi pacienty, kteří dostávali ranibizumab či aflibercept.
Arteriální tromboembolické příhody (ATEs) jsou nežádoucí účinky potenciálně související se systémovou inhibicí VEGF. Po intravitreálním použití inhibitorů VEGF existuje teoretické riziko arteriální tromboembolické příhody, včetně mozkové příhody a infarktu myokardu.
podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích byly použity dávky až 4 mg v měsíčních intervalech a objevily se ojedinělé případy předávkování při dávce 8 mg. Předávkování společně s větším objemem injekce může vést ke zvýšení nitroočního tlaku. Proto má být v případě předávkování monitorován nitrooční tlak a je-li to podle ošetřujícího lékaře nezbytné,
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/antineovaskularizační látky ATC kód: S01LA05 Yesafili je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1. Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.
Aflibercept působí jako rozpustný falešný („decoy“) receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných receptorů VEGF.
Mechanismus účinku Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF) jsou zástupci VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A a je také známo, že podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět. Farmakodynamické účinky Vlhká forma VPMD
Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací (CNV). Průsak krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.
U pacientů léčených afliberceptem (jedna injekce měsíčně po dobu tří po sobě jdoucích měsíců s
následnou jednou injekcí každé dva měsíce) se snížila centrální tloušťka sítnice [CRT] brzy po zahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly pozorovány u ranibizumabu 0,5 mg podávaného každý měsíc. Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní tomografie (OCT) (-130 mikrometrů v 52. týdnu léčby afliberceptem v dávce 2 mg každé dva měsíce a-129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíc). V 52. týdnu došlo také ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT (-149 mikrometrů ve skupinách léčených
afliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ranibizumabem 0,5 mg podávaným každý měsíc). Snížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.
Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí afliberceptu 2 mg podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním „treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úprava) až do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice (CRT) na OCT o -134,4 mikrometrů a -126,1 mikrometrů pro skupiny s 2týdenní, respektive 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů bez tekutiny na OCT
v týdnu 52 byl 68,3% a 69,1% ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně udržen. Studie ARIES byla navržena k posouzení non-inferiority afliberceptu v dávce 2 mg v dávkovacím režimu „treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po1 roce léčby. U pacientů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo -160,4 mikrometrů, podobně jako u pacientů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně častých. Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO
U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a komplikacemi spojenými s neovaskularizací.
U pacientů léčených 6 následnými injekcemi s afliberceptem v dávce 2 mg jednou měsíčně byla pozorována konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď (při měření zlepšení průměrné CRT).
V týdnu 24 byla redukce CRT statisticky významně lepší (superior) oproti kontrole ve všech třech studiích (COPERNICUS u CRVO: -457 vs. -145 mikrometrů; GALILEO u CRVO: -449 vs. 169 mikrometrů; VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrů). Tento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT.
Diabetický makulární edém Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených afliberceptem než v kontrolní skupině léčené laserem, −192,4 a −183,1 mikrometrů pro skupiny léčené afliberceptem 2Q8 a −66,2 a −73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení −195,8 a −191,1 mikrometrů pro skupiny aflibercept 2Q8 a −85,7 a −83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí.
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS. Skóre DRSS bylo hodnotitelné u 73,7 % pacientů ve studii VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně (nebo úrovně) škály DRSS u 27,7 % a 29,1 % pacientů ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve skupinách léčených afliberceptem 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.
Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy afliberceptu v dávce 2 mg v léčbě DME po
proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu 100 studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu „treat and extend“ (2T&E), „pro re nata“ (2PRN) a 2Q8, což bylo −2,1; 2,2 a −18,8 mikrometrů v týdnu 52 a 2,3; −13,9 a −15,5 mikrometrů v týdnu 100.
Myopická choroidální neovaskularizace
Myopická choroidální neovaskularizace (myopická CNV) je častá příčina ztráty zraku u dospělých s patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.
U pacientů léčených afliberceptem ve studii MYRROR (jedna injekce podávaná na začátku léčby s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění) se CRT snížila brzy po zahájení léčby ve prospěch afliberceptu v týdnu 24 (−79 mikrometrů a −4 mikrometry
u skupiny léčené afliberceptem v dávce 2 mg, resp. kontrolní skupiny), a která přetrvávala do týdne
Vlhká forma VPMD Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD (VIEW1 a VIEW2) s celkem 2 412 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (1 817 s afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických hodnoceních bylo přibližně 89 % (1 616/1 817) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % (1 139/1 817) ve věku 75 let nebo starších. V každé studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 0.0.0.0::1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:
Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni, ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.
V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu,
u kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti výchozímu stavu. Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak udržen
v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině s ranibizumabem 0,5Q4. V obou studiích aflibercept prokázal, že není horší (non-inferior) a že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4. Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.
| Výsledek účinnosti<br><br> | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách) (N = 607) | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg každých 8 týdnů po 3 úvodních měsíčních dávkách) (N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) (N = 595) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg každé 4 týdny) (N = 595) |
|---|---|---|---|---|
| Výsledek účinnosti<br><br> | týden 52 | týden 96 | týden 52 | týden 96 |
| Průměrný počet injekcí od výchozího stavu. | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Průměrný počet injekcí od týdne 52 do 96. | 4,2 | 4,7 | ||
| Podíl pacientů se ztrátou < 15 písmen oproti výchozímu stavu (PPSA)). | 95,33 %B) | 92,42 % | 94,42 % B) | 91,60 % |
| RozdílC) (95% CI)D). | 0,9 % (-1,7; 3,5)F) | 0,8 % (-2,3; 3,8)F) | ||
| Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRSA) od výchozího stavu. | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Rozdíl v průměrné změně LS A) (písmena ETDRS)C) (95% CI)D). | -0,32 (1,87; 1,23) | -0,25 (1,98; 1,49) | ||
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu | 30,97 % | 33,44 % | 32,44 % | 31,60 % |
| RozdílC) (95% CI)D). | −1,5 % (6,8; 3,8) | 1,8 % (3,5; 7,1) |
A)BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlepší korigovaná zraková ostrost. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Průměry nejmenších čtverců (Least Square) odvozené od ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (soubor dle protokolu) B) Soubor pro plnou analýzu (Full Analysis Set - FAS), metoda extrapolace posledních získaných údajů (Last Observation Carried Forward, LOCF) pro všechny analýzy kromě podílu pacientů s udrženou zrakovou ostrostí v týdnu 52, což je soubor dle protokolu (PPS). C) Rozdíl je hodnota ve skupině s afliberceptem minus hodnota ve skupině ranibizumabu. Pozitivní hodnoty jsou ve prospěch afliberceptu. D) Interval spolehlivosti (Confidence Interval – CI) vypočtený normálním odhadem. E) Po zahájení léčby třemi dávkami po 1 měsíci. F) Interval spolehlivosti ležící zcela nad −10 % ukazuje non-inferioritu afliberceptu proti ranibizumabu.
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
Průměrná změna zrakové ostrosti
(písmena)
Týdny
Aflibercept 2 mg Q8 týdnů Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny
V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) bez klinicky významných rozdílů oproti ranibizumabu. Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe korigované ostrosti zraku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).
V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2–4 % pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu. Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.
Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin (např. dle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, typu léze, velikosti léze) v každé studii a v kombinované analýze odpovídaly výsledkům
ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po dvou různých úpravách intervalu (2týdenní a 4týdenní) „treat and extend“ režimu dávkování. Všichni pacienti dostávali aflibercept v dávce 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do dvou léčebných skupin: 1) aflibercept v režimu „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu a 2) aflibercept v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem, s maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.
Podíl pacientů, kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný (96,7% ve skupině s 2týdenní úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravou). Podíl pacientů, kteří získali ≥ 15 písmen v týdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu). Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 nebo více týdnů, byl 42,3% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu.
Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7 % pacientů k prodloužení léčebného intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8 % pacientů ve skupině s 2týdenní a 57,8 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo déle.
Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na 12 týdnů nebo déle, byl 56,9% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupiněs 2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a 4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.
Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích VIEW1 a VIEW2.
ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u 269 pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby.
Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, kteří na základě rozhodnutí zkoušejícího vyžadovali léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování alespoň jednou v průběhu studie. Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů. BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali, a průměrná změna BCVA na konci studie ve srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 % udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií VIEW 1 a VIEW 2.
Makulární edém v důsledku CRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou („sham“) procedurou u pacientů s makulárním edémem v důsledku CRVO (COPERNICUS a GALILEO) s celkem 358 pacienty léčenými a hodnotitelnými pro účinnost (217 na afliberceptu). Věk pacientů se pohyboval od 22 do 89 let s průměrným věkem 64 let. V těchto CRVO studiích bylo přibližně 52 % (112/217) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % (38/217) ve věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčbyafliberceptem v dávce 2 mg podávaným každé 4 týdny (2Q4) nebo do kontrolní skupiny, která dostávala předstírané („sham“) injekce každé 4 týdny s celkovým počtem 6 injekcí.
Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO, kteří dále dostávali předstírané injekce (kontrola kontroly) do týdne 52. Od tohoto časového bodu
byli všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria. V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně 15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu v obou studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52. Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.
| Parametry účinnosti | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | COPERNICUS | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO | GALILEO |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametry účinnosti | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 76 týdnů | 76 týdnů |
| Parametry účinnosti | Afliberce p t 2 mg Q4 (N = 114) | Kontrol a (N = 73) | Aflibercep t 2 mg (N = 114) | Kontrol a E) (N = 73) | Aflibercept<br><br>F)<br><br>2 mg (N = 114) | Kontrol a E,F) (N = 73) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 103) | Kontrol a (N = 68) | Aflibercep t 2 mg (N = 103) | Kontrol a (N = 68) | Aflibercept<br><br>G)<br><br>2 mg (N = 103) | Kontro la G) (N = 68 ) |
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu | 56 % | 12 % | 55 % | 30 % | 49,1 % | 23,3 % | 60 % | 22 % | 60 % | 32 % | 57,3 % | 29,4 % |
| Vážený rozdílA,B,E) (95% CI) p-hodnota | 44,8 % (33,0, 56,6) p < 0,0001 | 25,9 % (11,8, 40,1) p = 0,0006 | 26,7 % (13,1, 40,3) p = 0,0003 | 38,3 % (24,4, 52,1) p < 0,0001 | 27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004 | 28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004 | ||||||
| Průměrná změna v BCVAC) měřená podle skóre písmen ETDRSC) od výchozího stavu (SD) | 17,3 (12,8) | -4,0 (18,0) | 16,2 (17,4) | 3,8 (17,1) | 13,0 (17,7) | 1,5 (17,7) | 18,0 (12,2) | 3,3 (14,1) | 16,9 (14,8) | 3,8 (18,1) | 13,7 (17,8) | 6,2 (17,7) |
| Rozdíl v průměru LS A,C,D,E) (95% CI) p-hodnota | 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 | 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 | 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 | 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 | 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 | 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 |
A) Rozdíl u afliberceptu 2 mg Q4 týdny mínus kontrola B) Rozdíl a interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu upraveného na region (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje SD: Standard Deviation – Standardní odchylka LS: Least Square – Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA D) LS průměrný rozdíl a interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s faktory léčebné skupiny, regionu (Amerika vs zbytek světa pro studii COPERNICUS a Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEO) a výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) E) Ve studii COPERNICUS dostávala kontrolní skupina pacientů aflibercept podle potřeby každé 4 týdny během týdne 24 až týdne 52; pacienti měli návštěvy každé 4 týdny F) Ve studii COPERNICUS jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg dostávali aflibercept v dávce 2 mg podle potřeby každé 4 týdny od týdne 52 do týdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli v případě potřeby mít návštěvy každé 4 týdny. G) Ve studii GALILEO jak pacienti v kontrolní skupině tak pacienti ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg dostávali aflibercept v dávce 2 mg podle potřeby každých 8 týdnů od týdne 52 do týdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
+17,3
(písmena) Průměrná změna zrakové ostrosti
+13,0
(písmena)
fixní měsíční PRN s měsíčními dávkování intervaly sledování
PRN s prodlouženými intervaly sledování
+1,5
-4,0
Týdny
+18,0
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
Průměrná změna zrakové ostrosti
+13,7 fixní měsíční dávkování
PRN s měsíčními PRN s prodlouženými intervaly sledování intervaly sledování
+6,2
+3,3
Týdny
Aflibercept 2 mg Kontrolní skupina
Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu afliberceptem 2 mg
Ve studii GALILEO mělo 86,4 % (n = 89) pacientů ve skupině afliberceptu a 79,4 % (n = 54) pacientů v rameni s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 91,8 % (n = 89) ve skupině afliberceptu a 85,5 % (n = 47) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 % (n = 75) ve skupině s afliberceptem a 84,0 % (n = 42) v rameni s předstíranou („sham“) léčbou. Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % (n = 77) pacientů ve skupině afliberceptu a 68,5 % (n = 50) pacientů ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou při vstupu do studie CRVO s perfuzí. V týdnu 24 to bylo 87,4 % (n = 90) ve skupině afliberceptu a 58,6 % (n = 34) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 100 s 76,8 % (n = 76) ve skupině s afliberceptem a 78 % (n = 39) ve skupině s předstíranou („sham“) léčbou. Pacienti v „sham“ skupině měli od týdne 24 nárok na léčbu afliberceptem.
Příznivý účinek léčby afliberceptem na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách (např. podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVO) v každé studii odpovídaly obecně výsledkům u celkové populace.
V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal aflibercept klinicky významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Velikost těchto změn byla podobná jako v publikovaných studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).
Makulární edém v důsledku BRVO Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO (VIBRANT), který zahrnoval hemiretinální žilní okluzi. Celkem bylo léčeno a hodnoceno z hlediska účinnosti 181 pacientů (91 léčeno afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 42 do 94 let s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % (53/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % (21/91) ve věku 75 let nebo starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě afliberceptem 2 mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby (kontrolní skupina léčená laserem). Pacienti
Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch afliberceptu. Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12.
| Parametry účinnosti<br><br> | VIBRANT | VIBRANT | VIBRANT | VIBRANT |
|---|---|---|---|---|
| Parametry účinnosti<br><br> | 24 týdnů | 24 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů |
| Parametry účinnosti<br><br> | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) | Aktivní kontrola (laser) (N = 90) | Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) | Aktivní kontrola (laser)/aflibercept 2 mgE) (N = 90) |
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu (%) | 52,7 % | 26,7 % | 57,1 % | 41,1 % |
| Vážený rozdíl A,B) (%) (95% CI) p-hodnota | 26,6 %<br><br>(13,0; 40,1) p = 0,0003 | 16,2 %<br><br>(2,0; 30,5) p = 0,0296 | ||
| Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) | 17,0 (11,9) | 6,9 (12,9) | 17,1 (13,1) | 12,2 (11,9)<br><br> |
| Rozdíl v průměru LS A,C) (95% CI) p-hodnota | 10,5<br><br>(7,1, 14,0) p < 0,0001 | 5,2<br><br>(1,7; 8,7) p = 0,0035F)<br><br> |
A) Rozdíl u afliberceptu v dávce 2 mg Q4 týdny minus kontrola laserem B) Rozdíl a 95% interval spolehlivosti (CI) jsou vypočteny pomocí Mantel-Haenszelova váženého schématu upraveného na region (Severní Amerika vs Japonsko) a výchozí kategorii BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) C) Průměrný rozdíl LS a 95% interval spolehlivosti na základě modelu ANCOVA s léčebnou skupinou, výchozí kategorie BCVA (> 20/200 a ≤ 20/200) a regionu (Severní Amerika vs Japonsko) jako fixní účinky a výchozí BCVA jako kovariát D) Od týdne 24 byl léčebný interval ve skupině s afliberceptem prodloužen pro všechny subjekty ze
E) Na počátku týdne 24 mohly subjekty ve skupině léčené laserem obdržet záchrannou léčbu afliberceptem, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů v této skupině obdrželo aflibercept jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro aflibercept jako záchrannou léčbu byl třikrát aflibercept v dávce 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů. F) Nominální p-hodnota
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
Průměrná změna zrakové ostrosti
+17,0
(písmena)
+17,1
+12,2
+6,9
Týdny
Aflibercept 2 mg Kontrolní skupina (laser)
Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s afliberceptem 60 % a ve skupině léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s afliberceptem byl poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní pro záchrannou léčbu afliberceptem od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí na 78 %.
Diabetický makulární edém Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME (VIVIDDME a VISTADME). Celkem 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 afliberceptem. Věk pacientů se pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % (268/576) pacientů přiřazených k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % (52/576) ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II. typu.
V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1 : 1 : 1 do 1 ze 3 režimů dávkování:
Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených afliberceptem mohli dostat laserovou léčbu a pacienti v kontrolní skupině mohli dostat aflibercept.
V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu
Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4 níže.
| Parametr y účinnosti<br><br> | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VIVIDDME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME | VISTADME |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametr y účinnosti<br><br> | 52 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 52 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů | 100 týdnů |
| Parametr y účinnosti<br><br> | Aflibercep t 2 mg Q8A (N = 135) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 136) | Aktivní kontrola (laser) (N = 132 ) | Aflibercep t 2 mg Q8A (N = 135) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 136) | Aktivní kontrola (laser) (N = 132 ) | Aflibercep t 2 mg Q8A (N = 151) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 154) | Aktivní kontrola (laser) (N = 154 ) | Aflibercep t 2 mg Q8A (N = 151) | Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 154) | Aktivní kontrola (laser) (N = 154 ) |
| Průměrná změna v BCVA měřená podle skóre písmen ETDRS E od výchozího stavu | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| Rozdíl v průměru LSB,C,E (97,5% CI) | 9,1 (6,3; 11,8) | 9,3 (6,5; 12,0) | 8,2 (5,2; 11,3) | 10,7 (7,6; 13,8) | 10,45 (7,7; 13,2) | 12,19 (9,4; 15,0) | 10,1 (7,0; 13,3) | 10,6 (7,1; 14,2) | ||||
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písme n od výchozího stavu | 33 % | 32 % | 9 % | 31,1 % | 38,2 % | 12,1 % | 31 % | 42 % | 8 % | 33,1 % | 38,3 % | 13,0 % |
| Upravený rozdíl D,C,E (97,5% CI) | 24 % (13,5; 34,9) | 23 % (12,6; 33,9) | 19,0 % (8,0; 29,9) | 26,1 % (14,8; 37,5) | 23 % (13,5; 33,1) | 34 % (24,1; 44,4) | 20,1 % (9,6; 30,6) | 25,8 % (15,1; 36,6) |
A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu (1 injekce měsíčně)
B Průměr minimálních čtverců (LS) a CI na základě modelu ANCOVA s výchozím měřením BCVA jako kovariátou a faktorem pro léčebnou skupinu.
Kromě toho byl region (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) přidán jako faktor pro studii VIVID DME a anamnéza infarktu myokardu a/nebo cévní mozkové příhody jako faktor pro studii VISTADME.
C Rozdíl u afliberceptu minus aktivní kontrola (laser)
D Rozdíl s intervalem spolehlivosti (CI) a statistickým testem je vypočten pomocí Mantel-Haenszelova váženého schéma upraveného podle regionu (Evropa/Austrálie vs. Japonsko) pro VIVIDDME a anamnézy IM nebo cévní mozkové příhody pro studii VISTADME
E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – Nejlépe korigovaná zraková ostrost. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward – Poslední získané údaje; LS: Least Square Means – Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA; CI: Confidence Interval – Interval spolehlivosti
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
(písmena) Průměrná změna zrakové ostrosti
+10,7
+11,4
(písmena)
+9,4
+10,5
+1,2
+0,7
Týdny
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
Průměrná změna zrakové ostrosti
+12,5
+11,5 +11,1
+10,7
+0,2
+0,9
Týdny
Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin (např. věk, pohlaví, rasa, výchozí HbA1c, výchozí zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčba) v každé studii a v kombinované analýze obecně odpovídaly výsledkům u celkové populace.
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 (9 %) a 197 (43 %) pacientů předchozí anti-VEGF léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby (wash-out period). Léčebné účinky v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů, kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.
Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 (70,7 %) pacientů léčených afliberceptem bilaterální injekce afliberceptu do týdne 100; ve studii VIVIDDME dostalo 97 (35,8 %) pacientů léčených afliberceptem různou anti-VEGF léčbu u jejich druhého oka.
Nezávislá srovnávací studie (DRCR.net Protocol T) použila flexibilní dávkovací režim na základě striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené afliberceptem (n = 224) v týdnu 52 bylo v tomto dávkovacím režimu pacientům podáno průměrně 9,2 injekcí, což bylo podobné podané množství dávek jako ve skupině s afliberceptem 2Q8 ve studiích VIVIDDME a VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol
Primární ukazatel účinnosti (změna BCVA od výchozí hodnoty do 52. týdne) byl 0,5 ± 6,7 písmen ve skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8, ukázal statistickou non-inferioritu (p < 0,0001 pro obě srovnání; rozpětí NI 4 písmena). Změny BCVA od výchozí hodnoty do týdne 100 byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8. Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN.
Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích VIVID a VISTA. Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno prodlužování o 2 týdny.
Myopická choroidální neovaskularizace Bezpečnost a účinnost afliberceptu byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených (naivních) asijských pacientů s myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost (90 afliberceptem). Věk pacientů se pohyboval od 27 do 83 let s průměrným věkem 58 let. V myopické CNV studii bylo přibližně 36 % (33/91) pacientů randomizovaných k léčbě afliberceptem ve věku 65 let nebo starších a přibližně 10 % (9/91) ve věku 75 let nebo starších. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg afliberceptu intravitreálně nebo do léčby předstíranými („sham“) injekcemi podávanými jednou na začátku studie s dalšími injekcemi podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do předstírané („sham“) léčby, zařaditelní pro podání první dávky afliberceptu. Poté byli pacienti v obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence onemocnění. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch afliberceptu pro primární cílový ukazatel (změna BCVA) a konfirmační sekundární cílový ukazatel účinnosti (podíl pacientů, kteří získali 15 písmen v BCVA) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Rozdíly v obou cílových ukazatelích byly udrženy do týdne 48.
Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.
| Výsledky účinnosti<br><br> | MYRROR | MYRROR | MYRROR | MYRROR |
|---|---|---|---|---|
| Výsledky účinnosti<br><br> | 24 týdnů | 24 týdnů | 48 týdnů | 48 týdnů |
| Výsledky účinnosti<br><br> | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham (N = 31) | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham/ aflibercept 2 mg (N = 31) |
| Průměrná změna v BCVAB) měřená podle skóre písmen ETDRS od výchozího stavu (SD) B) | 12,1 (8,3) | -2,0 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9 (14,3) |
| Rozdíl v průměru LS C,D,E) (95% CI) | 14,1 (10,8; 17,4) | 9,5 (5,4; 13,7) | ||
| Podíl pacientů se ziskem ≥ 15 písmen od výchozího stavu | 38,9 % | 9,7 % | 50,0 % | 29,0 % |
| Vážený rozdíl D,F) (95% CI) | 29,2 % (14,4; 44,0) | 21,0 % (1,9; 40,1) |
| Průměrná změna zrakové ostrosti<br><br>(písmena) |
|---|
+13,5
+12,1
+3,9
-2,0
Týdny
Aflibercept 2 mg Kontrolní skupina
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s afliberceptem u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopické CNV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Ve farmakokinetické podstudii u 6 pacientů s neovaskulární vlhkou formou VPMD s častým odběrem vzorků byly maximální plasmatické koncentrace volného afliberceptu (systémová Cmax) nízké,s průměrnou hodnotou přibližně 0,02 mikrogramů/ml (rozmezí 0–0,054) během 1 až 3 dnů po intravitreální injekci dávky 2 mg, a byly nedetekovatelné dva týdny po dávce téměř u všech pacientů. Při intravitreálním podání každé 4 týdny se aflibercept neakumuluje v plasmě. Průměrná maximální plazmatická koncentrace volného afliberceptu je přibližně 50- až 500krát nižší než koncentrace afliberceptu nutná pro inhibici biologické aktivity systémového VEGF o 50 %
Ve farmakokinetických podstudiích u pacientů s CRVO, BRVO, DME nebo myopickou CNV byly průměrné Cmax volného afliberceptu v plasmě podobné hodnotám v rozmezí 0,03 až 0,05 mikrogramů/ml a individuálním hodnotám nepřesahujícím 0,14 mikrogramů/ml. Poté plazmatické koncentrace volného afliberceptu všeobecně klesly v jednom týdnu pod úroveň nebo blízko hodnotě dolního limitu kvantifikace; nedetekovatelné koncentrace byly dosaženy před dalším podáním po 4 týdnech u všech pacientů.
Eliminace Protože aflibercept je léčivý přípravek na bázi proteinu, nebyly provedeny žádné studie hodnotící metabolismus. Volný aflibercept se váže na VEGF za tvorby stabilního a inertního komplexu. Jako u jiných velkých proteinů se očekává, že jak volný tak vázaný aflibercept budou eliminovány proteolytickým katabolismem. Porucha funkce ledvin S afliberceptem nebyly provedeny žádné specifické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetická analýza pacientů ve studii VIEW2, z nichž 40 % mělo poruchu funkce ledvin (24 % lehkou, 15 % středně těžkou a 1 % těžkou), neodhalila po intravitreálním podání každých 4 nebo 8 týdnů žádné rozdíly s ohledem na plazmatické koncentrace aktivního léku.
Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s CRVO ve studii GALILEO, u pacientů s DME ve studii VIVIDDME a u pacientů s myopickou CNV ve studii MYRROR.
Účinky v neklinických studiích toxicity po opakovaném podávání byly pozorovány pouze při systémových expozicích významně přesahujících maximální expozici u člověka po intravitreálním
podání zamýšlené klinické dávky, což svědčí pro malý význam pro klinické použití. Při systémové expozici přesahující maximální expozici u člověka byly pozorovány eroze a ulcerace respiračního epitelu nosních průduchů u opic léčených afliberceptem aplikovaným intravitreálně. Systémová expozice založená na Cmax a AUC pro volný aflibercept byla asi 200krát, respektive 700krát vyšší při srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Při dávce, kdy ještě nebylo možné pozorovat nežádoucí účinek látky (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)), 0,5 mg/oko u opic byla systémová expozice 42krát vyšší na základě Cmax a 56krát vyšší na základě AUC.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní nebo karcinogenní potenciál afliberceptu. Účinek afliberceptu na intrauterinní vývoj byl prokázán ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků při intravenózním podání (3 až 60 mg/kg) a rovněž při subkutánním podání (0,1 až 1 mg/kg). NOAEL pro matku byla 3 mg/kg nebo 1 mg/kg, v uvedeném pořadí. Vývojová NOAEL nebyla identifikována. Při dávce 0,1 mg/kg byly systémové expozice na základě Cmax a kumulativní AUC pro volný aflibercept přibližně 17krát, respektive 10krát vyšší ve srovnání s odpovídajícími hodnotami pozorovanými u člověka po intravitreálním podání dávky 2 mg. Účinky na mužskou a ženskou fertilitu byly hodnoceny v rámci 6měsíční studie u opic při intravenózním podání afliberceptu v dávkách od 3 do 30 mg/kg. Chybějící nebo nepravidelná menstruace spojená se změnami hladin ženských pohlavních hormonů a změny morfologie a motility spermií byly pozorovány při všech úrovních dávek. Na základě Cmax a AUC pro volný aflibercept pozorovanými při aplikaci intravenózní dávky 3 mg/kg byly systémové expozice asi 4 900krát, resp. 1 500krát vyšší než expozice pozorované u člověka po dávce 2 mg aplikované intravitreálně. Všechny změny byly reverzibilní.
Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 20 (E 432) Dihydrát trehalózy Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
3 roky.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření lahvičky pokračujte za dodržení aseptických podmínek.
Roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová pryž). Jedna injekční lahvička obsahuje extrahovatelný objem nejméně 0,1 ml.
Přípravek Yesafili je k dispozici ve 2 různých baleních: Jedno balení obsahující 1 injekční lahvičku a sterilní filtrační jehlu o velikosti 5 mikronů (18 G × 1½ palce).
Jedno balení obsahující 1 injekční lahvičku, sterilní jehlu s filtrem o velikosti 5 mikronů (18 G × 1½ palce), 1ml injekční stříkačku Luer-lock a injekční jehlu (30 G × ½ palce). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před podáním zlikvidován. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.
Příprava intravitreální injekce vyžaduje následující zdravotnické prostředky pro jednorázové použití: Jehla s filtrem Tupá plnicí sterilní jehla (BD Blunt fill Needle) s filtrem o velikosti 5 mikronů, není určena k injekci do kůže. Tupou plnicí jehlu (BD Blunt fill Needle) s filtrem nesterilizujte v autoklávu. Jehla s filtrem není pyrogenní. Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. Tupou plnicí jehlu (BD Blunt fill Needle) s filtrem vyhoďte do schválené sběrné nádoby pro ostrý odpad. Upozornění: Opakované použití jehly s filtrem může vést k infekci nebo k jinému onemocnění / zranění. Injekční stříkačka (pokud je dodávána) 1ml BD stříkačka Luer-lock. 1ml BD stříkačku Luer-lock nesterilizujte v autoklávu. Stříkačka není pyrogenní. Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. Použitou 1ml BD injekční stříkačku Luer-lock a připojenou injekční jehlu zlikvidujte ve schváleném sběrném kontejneru na ostré předměty. Upozornění: Opakované použití stříkačky může vést k infekci nebo k jinému onemocnění / zranění. Injekční jehla (pokud je součástí dodávky) BD injekční jehla 30 G × ½ palce. BD injekční jehlu 30 G × ½ palce nesterilizujte v autoklávu. Injekční jehla není pyrogenní. Nepoužívejte ji, pokud je její obal poškozený. BD injekční jehlu 30 G × ½ palce připojenou k injekční stříkačce vyhoďte do schválené nádoby na ostrý odpad. Upozornění: Opakované použití injekční jehly může vést k infekci nebo k jinému onemocnění / zranění. K intravitreální injekci má být použita injekční jehla 30 G × ½ palce. Přípravek Yesafili je k dispozici ve 2 různých baleních.
Sterilní 1ml injekční stříkačka Luer-lock (se značkou pro odměření 0,05 ml)
Injekční lahvička
Sterilní injekční jehla s filtrem Sterilní injekční jehla
o velikosti 5 mikrometrů (30 G x ½ palce)
(18 G x 1½ palce)
Injekční lahvička
Sterilní injekční jehla s filtrem o velikosti 5 mikronů (18 G × 1½ palce
| 1. Sejměte plastové víčko a dezinfikujte vnější část pryžové zátky lahvičky. | |
|---|---|
| 2. Injekční jehla 18 G × 1½ palce s filtrem o velikosti 5 mikrometrů a 1ml injekční stříkačka se používají k natažení léčiva z injekční lahvičky. Vyjměte injekční jehlu 18 G × 1½ palce s filtrem<br><br>o velikosti 5 mikrometrů a 1ml stříkačku z jejich<br>obalů. Připojte jehlu s filtrem ke stříkačce tak, že ji otáčením nasadíte na Luer-lock hrotu stříkačky.<br> | |
| 3. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky tak, aby byla jehla zasunuta do lahvičky celá a hrotem se dotýkala dna nebo okraje dna lahvičky.<br>4. Za použití aseptické techniky natáhněte celý obsah lahvičky s přípravkem Yesafili do stříkačky a držte přitom lahvičku ve svislé poloze mírně nakloněnou pro usnadnění úplného nasátí. Abyste zabránili natáhnutí vzduchu, zajistěte, aby byl zkosený hrot jehly s filtrem ponořen v tekutině. Během plnění stříkačky udržujte lahvičku nakloněnou tak, aby byl zkosený hrot jehly ponořený v tekutině.<br> | Roztok Hrot jehly směřující dolů<br><br> |
| 5. Ujistěte se, že píst stříkačky je při vyprazdňování lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna. | 5. Ujistěte se, že píst stříkačky je při vyprazdňování lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna. |
| 6. Sejměte jehlu s filtrem ze stříkačky a správně ji zlikvidujte. Pozn.: Jehla s filtrem není určena k intravitreální aplikaci. | 6. Sejměte jehlu s filtrem ze stříkačky a správně ji zlikvidujte. Pozn.: Jehla s filtrem není určena k intravitreální aplikaci. |
| 7. Ujistěte se, že injekční jehla 30 G × ½ palce je použita k intravitreální injekci. Vyjměte injekční jehlu 30 G × ½ palce z jejího obalu a při dodržení aseptické techniky ji pevně nasaďte otáčením na Luer-lock hrot stříkačky. | |
|---|---|
| 8. Až budete připraveni k podání, sejměte z jehly plastový kryt.<br><br>Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru, zkontrolujte, zda nejsou v injekční stříkačce bubliny. Pokud jsou v ní bubliny, jemně na stříkačku poklepejte prstem, dokud se bubliny nedostanou nahoru. | |
| 9. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, že plochý okraj pístu bude zarovnán s čárkou, která označuje 0,05 ml na stříkačce. | Roztok po odstranění vzduchových bublin a přebytečného léku Dávkovací čárka pro 0,05 ml<br><br>Plochý okraj pístu |
| 10. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce.<br><br>Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. | 10. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce.<br><br>Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky WuXi Biologics Co. Ltd. 108 Meiliang Road, Mashan, Binhu District, Wuxi, Jiangsu 214092 Čína Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irsko
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně. Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance uvedený v modulu 1.8.1 schválené registrace předtím, než bude léčivý přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude léčivý přípravek na trhu.
Další opatření k minimalizaci rizik Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) souhlasil s poskytnutím vzdělávacích materiálů EU k přípravku Yesafili. Před uvedením na trh musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) v každém členském státě předložit národnímu kompetentnímu úřadu ke schválení edukační materiály. MAH musí v každém členském státě, kde je přípravek Yesafili uveden na trh, zajistit, aby ve všech oftalmologických klinikách, kde se předpokládá, že může být přípravek Yesafili používán, byly k dispozici následující aktualizované materiály, které byly prodiskutovány a schváleny národním kompetentním úřadem:
Informace pro lékaře
Videozáznam procedury intravitreálního podání
Piktogram procedury intravitreálního podání
Soubor informací pro pacienta Informace pro lékaře mají obsahovat následující klíčové složky:
Techniky podání intravitreální injekce včetně použití jehly 30 G a úhlu injekce
Injekční lahvička a předplněná injekční stříkačka jsou pouze na jedno použití
Potřeba vytlačit přebytečný objem z injekční stříkačky před aplikací přípravku Yesafili, aby se zabránilo předávkování
Sledování pacienta po podání intravitreální injekce, včetně sledování zrakové ostrosti a zvýšení nitroočního tlaku po injekci
Hlavní známky a příznaky nežádoucích účinků souvisejících s podáním intravitreální injekce, zahrnující endoftalmitidu, nitrooční zánět, zvýšení nitroočního tlaku, trhlinu v pigmentovém epitelu sítnice a kataraktu
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci a těhotné ženy nemají používat přípravek Yesafili Soubor informací pro pacienta má být zajištěn ve formě informační brožury pro pacienta a její audio verze. Informační brožura pro pacienta obsahuje následující nejdůležitější složky (části):
Příbalová informace pro pacienta
Kdo může být léčen přípravkem Yesafili
Jak se připravit na léčbu přípravkem Yesafili
Jaké jsou kroky, které následují po podání přípravku Yesafili
Hlavní známky a příznaky závažných nežádoucích účinků, zahrnující endoftalmitidu, nitrooční zánět, zvýšení nitroočního tlaku, trhlinu v pigmentovém epitelu sítnice a kataraktu
Kdy vyhledat okamžitou pomoc u poskytovatele zdravotní péče
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci a těhotné ženy nemají používat přípravek Yesafili
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Yesafili 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce afliberceptum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY |
|---|
1 předplněná stříkačka obsahuje afliberceptum 3,6 mg v 0,09 ml roztoku (40 mg/ml).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 20 (E432), dihydrát trehalózy, voda pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok.
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Intravitreální podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete sterilní blistr v čisté místnosti určené pro aplikaci. Přebytečný objem má být před aplikací ze stříkačky vytlačen.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMODOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBOODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
| 12. REGISTRANČÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINĚČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRU Předplněná injekční stříkačka |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Yesafili 40 mg/ml injekční roztok afliberceptum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY |
|---|
1 předplněná stříkačka obsahuje afliberceptum 3,6 mg v 0,09 ml roztoku (40 mg/ml).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
1 předplněná injekční stříkačka obsahuje afliberceptum 3,6 mg v 0,09 ml roztoku (40 mg/ml).Balení poskytuje 1 jednotlivou dávku 2 mg/0,05 ml.
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Intravitreální podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete sterilní blistr v čisté místnosti určené pro aplikaci. Přebytečný objem má být před aplikací ze stříkačky vytlačen.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBOODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate,
Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
| 12. REGISTRANČÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/23/1751/003
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK<br><br>Předplněná injekční stříkačka |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Yesafili 40 mg/ml injekce afliberceptum Intravitreální podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
Extrahovatelný objem 0,09 ml.
| 6. JINÉ |
|---|
Yesafili 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce aflibercept
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg afliberceptu 4 mg v 0,1 ml roztoku (40 mg/ml)
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Histidin; monohydrát histidin-hydrochloridu ; polysorbát 20 (E 432); dihydrát trehalózy, voda pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg afliberceptu 4 mg v 0,1 ml roztoku (40 mg/ml).
4 mg/0,1 ml.
1 18 G × 1½palcová jehla s filtrem 1 18 G × 1½palcová jehla s filtrem 1 1ml injekční stříkačka Luerlock 1 30 G × ½palcová injekční jehla Balení poskytuje 1 jednorázovou dávku 2 mg/0,05 ml.
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Intravitreální podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Přebytečný objem má být před aplikací vytlačen.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/23/1751/001 EU/1/23/1751/002
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Yesafili 40 mg/ml injekce aflibercept Intravitreální podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
Extrahovatelný objem 0,1 ml.
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Yesafili 40 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce afliberceptum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protožeobsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Yesafili je roztok, který se podává v injekci do oka pro léčbu onemocnění oka u dospělých označených jako
neovaskulární (vlhká) forma věkem podmíněné makulární degenerace (vlhká forma VPMD),
porucha zraku způsobená makulárním edémem v důsledku uzávěru (okluze) sítnicové žíly (okluze větvesítnicové žíly (BRVO) nebo centrální sítnicové žíly (CRVO)),
porucha zraku v důsledku diabetického makulárního edému (DME),
porucha zraku v důsledku myopické chorioideální neovaskularizace (myopická CNV). Aflibercept, léčivá látka přípravku Yesafili, blokuje aktivitu skupiny faktorů, známých jako vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) a placentární růstový faktor (PlGF). Pokud jsou u pacientů s vlhkou formou VPMD a myopickou CNV v nadbytku, podílí se na abnormální tvorběnových krevních cév v oku. Tyto nové krevní cévy mohou způsobit průsak složek krve do oka a eventuální poškození tkání v oku, které jsou důležité pro zrak.
U pacientů s CRVO dochází k blokádě hlavní cévy, která odvádí krev ze sítnice. Jako odpověď dochází ke zvýšení hladin VEGF, což způsobuje průsak tekutiny do sítnice, a tím zapříčiňuje otok žluté skvrny (makuly, tj. části sítnice zodpovědné za ostré vidění), což se označuje jako makulární otok (edém). Když je žlutá skvrnaoteklá, centrální vidění se stává rozmazané.
U pacientů s BRVO je jedna nebo více větví hlavní krevní cévy, která odvádí krev ze sítnice, blokovaná. Hladiny VEGF jsou následkem toho zvýšené, což způsobuje prosakování tekutiny do sítnice, a tím zapříčiňujemakulární edém. Diabetický makulární edém je otok sítnice, který se vyskytuje u pacientů s cukrovkou v důsledku prosakovánítekutiny z cév v oblasti žluté skvrny (makuly). Makula je část sítnice, která je zodpovědná za ostré vidění. Když se vytvoří otok v oblasti makuly, dojde k rozmazání centrálního vidění.
Bylo prokázáno, že přípravek aflibercept zastavuje v oku růst nových abnormálních cév, které často krvácejí auniká z nich tekutina. Přípravek aflibercept pomáhá stabilizovat a v mnoha případech zlepšit ztrátu zraku související s vlhkou formou VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV.
Přípravek Yesafili Vám nebude podán
Upozornění a opatření Před podáním přípravku se poraďte se svým lékařem
Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Yesafili, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci přípravku Yesafili existuje teoretické riziko takových příhod. K dispozici jsou omezenéúdaje o bezpečnosti léčby pacientů s CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo malou (přechodnou) mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat během posledních6 měsíců. Pokud se Vás jakýkoli z těchto stavů týká, bude přípravek Yesafili podáván s opatrností. K dispozici jsou pouze omezené zkoušenosti s léčbou
pacientů s DME v důsledku diabetu (cukrovky) 1. typu,
diabetiků s velmi vysokými průměrnými hladinami krevního cukru (tj. hladinami HbA1c nad 12 %),
diabetiků s onemocněním oka způsobeným cukrovkou, které se označuje jako proliferativní diabetickáretinopatie.
K dispozici nejsou žádné zkušenosti s léčbou
pacientů s akutními infekcemi,
pacientů s dalšími onemocněními oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra,
diabetiků s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem,
pacientů jiné než asijské rasy s myopickou CNV,
pacientů dříve léčených pro myopickou CNV,
pacientů s poškozením mimo centrální část makuly (extrafoveolární léze) v důsledku myopické CNV.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, zváží Váš lékař tento nedostatek informací během Vaší léčbypřípravkem Yesafili.
Děti a dospívající Použití afliberceptu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebylo ověřováno.
Další léčivé přípravky a Yesafili Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možnábudete užívat. Těhotenství a kojení
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po aplikaci injekce přípravku Yesafili se u Vás mohou dočasně objevit poruchy zraku. Neřiďte vozidla aneobsluhujte stroje, dokud tyto poruchy přetrvávají.
Yesafili obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bezsodíku“. 0,015 mg polysorbátu 20 (E 432) v jedné dávce 0,05 ml, což odpovídá 0,3 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.
Lékař se zkušeností s aplikací injekcí do oka Vám bude podávat přípravek Yesafili do oka za aseptických(čistých a sterilních) podmínek.
Doporučená dávka přípravku je 2 mg afliberceptu (0,05 ml). Přípravek Yesafili se podává jako injekce do oka (injekce do sklivce).
Před aplikací injekce Váš lékař použije dezinfekční prostředek pro důkladné očištění oka, aby zabránil infekci.Váš lékař Vám také podá lokální anestetikum pro snížení nebo zabránění bolesti, kterou můžete pociťovat během podávání injekce.
Vlhká forma VPMD Pacientům s vlhkou formou VPMD bude podána jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách,následně se podá další injekce za další dva měsíce. Váš lékař rozhodne, zda léčebný interval mezi injekcemi zůstane každé dva měsíce nebo bude postupně prodloužen ve 2týdenních nebo 4týdenních intervalech, pokud bude Váš stav stabilní. Pokud se Váš stavzhorší, interval mezi injekcemi může být zkrácen.
Jestliže nebudete mít potíže nebo Vám lékař nedá jiné pokyny, není třeba, abyste lékaře mezi podáním injekcínavštěvovali.
Makulární edém v důsledku okluze retinální žíly (BRVO nebo CRVO) Lékař stanoví léčebný plán, který pro Vás bude nejvhodnější. Léčbu zahájíte sérií injekcí přípravku
Yesafili podávaných jednou měsíčně. Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Váš lékař může léčbu přípravkem Yesafili ukončit, pokud pokračující léčba pro Vás nemá přínos. Vaše léčba bude pokračovat injekcemi podávanými jednou měsíčně, dokud nebude Váš stav stabilní. Mohoubýt zapotřebí tři nebo více injekcí aplikovaných jednou měsíčně. Váš lékař bude sledovat Vaši odpověď na léčbu a může pokračovat v léčbě postupným prodlužováním intervalu mezi injekcemi, dokud nebude dosažen stabilní stav. Pokud se Váš stav během léčby s prodlouženým léčebným intervalem začne zhoršovat, Váš lékař odpovídajícím způsobem intervaly zkrátí. Na základě Vaší odpovědi na léčbu Váš lékař rozhodne o plánu následných vyšetření a následné léčbě.
Diabetický makulární edém (DME) Pacienti s DME budou léčeni jednou injekcí měsíčně po dobu prvních pěti po sobě jdoucích dávek a potés následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Léčebný interval může být udržován na základě vyšetření Vaším lékařem každé dva měsíce nebo přizpůsobenVašemu zdravotnímu stavu. Váš lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření. Váš lékař může rozhodnout léčbu přípravkem Yesafili ukončit, pokud bude zjištěno, že pokračující léčba proVás nemá přínos.
Myopická CNV Pacienti s myopickou CNV budou léčeni jednorázovou injekcí. Další injekce dostanete pouze v případě, ževyšetření provedená Vaším lékařem zjistí, že se Váš stav nezlepšil. Interval mezi injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Pokud Vaše onemocnění vymizí a pak se vrátí, Váš lékař může znovu zahájit léčbu. Váš lékař rozhodne o plánu kontrolních vyšetření.
Podrobný návod k použití je uveden na konci příbalové informace v části „Jak připravit a podávat přípravekYesafili“.
Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Yesafili Domluvte si novou schůzku pro vyšetření a podání injekce.
Ukončení léčby přípravkem Yesafili Před ukončením léčby se poraďte s lékařem.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout ukaždého. Mohou se potenciálně objevit alergické reakce (přecitlivělost). Tyto reakce mohou být závažné a může býtnutné, abyste ihned kontaktoval(a) Vašeho lékaře. Při podávání přípravku afliberceptu se mohou objevit některé nežádoucí účinky postihující oči, které jsou důsledkeminjekčního podání. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a zahrnují slepotu, těžkou infekci nebo zánět uvnitř oka (endoftalmitida), odchlípení, trhlinu nebo krvácení vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka (odchlípení nebo trhlina sítnice), zakalení čočky (katarakta), krvácení v oku (krvácení do sklivce), odloučení gelové hmoty uvnitř oka od sítnice (odloučení sklivce) a zvýšení tlaku uvnitř oka, viz bod 2. Tyto závažné nežádoucí účinky postihující oči se vyskytly u méně než 1 z každých 1 900 injekcí v klinických studiích. Jestliže u Vás dojde po podání injekce k náhlému zhoršení zraku nebo k zhoršení bolesti a k zarudnutí oka, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Seznam hlášených nežádoucích účinků
Dále je uveden seznam nežádoucích účinků hlášených jako pravděpodobně související s injekčním podánímnebo s léčivým přípravkem samotným. Prosím, nebuďte znepokojeni, žádné z nich se u Vás nemusí objevit.Vždy se poraďte se svým lékařem, pokud budete mít podezření na jakékoli nežádoucí účinky.
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
závažných alergických (anafylaktických/anafylaktoidních) reakcí.
těžký zánět nebo infekce uvnitř oka (endoftalmitida)
zánět duhovky nebo jiných částí oka (iritida, uveitida, iridocyklitida, rozptyl světla v přední oční komoře pozorovaný při vyšetření oka)
abnormální pocity v oku
podráždění očního víčka
otok přední vrstvy oční koule (rohovky) Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)
slepota
zánět gelovité hm zakalení čočky následkem poranění (traumatická katarakta)
oty uvnitř oka
hnis v oku Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):
zánět bílé části oka spojený se zarudnutím a bolestí (skleritida).
V klinických studiích byl u pacientů s vlhkou formou VPMD, kteří užívali přípravky na ředění krve, zaznamenán zvýšený výskyt krvácení z malých krevních cév ve vnější vrstvě oka (krvácení do spojivek). Frekvence výskytu těchto příhod byla mezi pacienty, kteří byli léčeni ranibizumabem, a pacienty, kteří byliléčeni přípravkem afliberceptem, srovnatelná. Používání systémových inhibitorů VEGF, látek podobných jako látce v přípravku Yesafili, může
souviset s rizikem krevních sraženin, které blokují krevní cévy (arteriálních tromboembolických příhod), které mohouvést k srdečnímu infarktu nebo cévní mozkové příhodě. Existuje teoretické riziko takových příhod po podáníinjekce přípravku afliberceptu do oka. Jako u jiných terapeutických proteinů existuje možnost imunitní reakce (tvorba protilátek) u přípravku afliberceptu. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případějakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek Yesafili obsahuje
Jak přípravek Yesafili vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Yesafili je injekční roztok (injekce) v předplněné injekční stříkačce. Roztok je bezbarvý až světležlutý. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka.
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R
Výrobce Biosimilar Collaborations Ireland Limited
Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Ireland
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0000000000000000
България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0000000000000000
Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Luxembourg/Luxemburg Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel: 0000000000000000
Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Danmark Biocon Biologics Finland OY Tlf: 0000000000000000
Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000
Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000
Nederland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Norge Biocon Biologics Finland OY Tlf: +47 800 62 671
Ελλάδα Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0000000000000000
España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
France Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0000000000000000
Österreich Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
România Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 1800 777 794
Ísland Biocon Biologics Finland OY Sími: +345 800 4316
Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY Puh/Tel: 0000000000000000
Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited Τηλ: 0000000000000000
Sverige Biocon Biologics Finland OY Tel: 0000000000000000
Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agenturypro léčivé přípravky https://example.com
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Jak připravit a podávat přípravek Yesafili Předplněná injekční stříkačka má být použita pouze na léčbu jednoho oka. Neotvírejte sterilní blistr předplněné stříkačky mimo čistou místnost určenou k aplikaci. Předplněná stříkačka obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečnýobjem musí být před aplikací zlikvidován. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebozabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte. Neotevřený blistr může být uchováván mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 72 hodin. Po otevření blistru pokračujte za aseptických podmínek. Pro intravitreální injekci má být použita 30
G x ½palcová injekční jehla. Návod k použití předplněné injekční stříkačky:
Až budete připraveni aplikovat přípravek Yesafili, otevřete krabičku a vyjměte sterilní blistr. Opatrně otevřete blistr při zajištění sterility jeho obsahu. Nechte stříkačku ve sterilním zásobníku, dokud nejste připraveni k sestavení.
Za použití aseptické techniky vyjměte stříkačku ze sterilního blistru.
K sejmutí víčka stříkačky, držte stříkačku jednourukou a druhou rukou uchopte víčko stříkačky pomocí palce a ukazováku. Pamatujte si, prosím:odšroubujte (neodlamujte) víčko stříkačky.
Pro zabránění ohrožení sterility přípravku nezatahujte zpět píst.
S použitím aseptické techniky pevně nasaďte otáčením injekční jehlu na Luer-lock hrot stříkačky.
Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru a zkontrolujte, zda v ní nejsou bubliny. Pokud jsou tambubliny, jemně poklepejte na stříkačku prstem, až se bubliny dostanou do horní části.
Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením tyčepístu tak, aby byl okraj kupole pístu (nikoliv špička kupole pístu) zarovnána s dávkovací čárkou na stříkačce (odpovídá 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu). Poznámka: toto přesné postavení pístu je velmi důležité, protože nesprávné postavení pístu může vést k podání větší nebo menší dávky, než je dávka doporučená.
Příbalová informace: informace pro pacienta Yesafili 40 mg/ml injekční roztok v injekční lahvičce aflibercept
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Yesafili je roztok, který se podává v injekci do oka pro léčbu onemocnění oka u dospělých označovaných jako:
U pacientů s CRVO dochází k blokádě hlavní cévy, která odvádí krev ze sítnice. Jako odpověď dochází ke zvýšení hladin VEGF, což způsobuje průsak tekutiny do sítnice, a tím zapříčiňuje otok žluté skvrny (makuly, tj. části sítnice zodpovědné za ostré vidění), což se označuje jako makulární otok (edém). Když je žlutá skvrna oteklá, centrální vidění se stává rozmazané.
Přípravek Yesafili Vám nebude podán
Systémové použití inhibitorů VEGF, látek podobných těm, které jsou obsaženy v přípravku Yesafili, může souviset s rizikem tvorby krevních sraženin, které blokují krevní cévy, což může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici. Po injekci přípravku Yesafili existuje teoretické riziko takových příhod. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti léčby pacientů s CRVO, BRVO, DME a myopickou CNV, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo malou (přechodnou) mozkovou příhodu nebo srdeční záchvat během posledních 6 měsíců. Pokud se Vás jakýkoli z těchto stavů týká, bude přípravek Yesafili podáván s opatrností. K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti s léčbou
pacientů s DME v důsledku diabetu (cukrovky) 1. typu,
diabetiků s velmi vysokými průměrnými hladinami krevního cukru (tj. hladinami HbA1c nad 12 %),
diabetiků s onemocněním oka způsobeným cukrovkou, které se označuje jako proliferativní diabetická retinopatie.
K dispozici nejsou žádné zkušenosti s léčbou
pacientů s akutními infekcemi,
pacientů s dalšími onemocněními oka, jako je odchlípení sítnice nebo makulární díra,
diabetiků s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem,
pacientů jiné než asijské rasy s myopickou CNV,
pacientů dříve léčených pro myopickou CNV,
pacientů s poškozením mimo centrální část makuly (extrafoveolární léze) v důsledku myopické CNV.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, zváží Váš lékař tento nedostatek informací během Vaší léčby přípravkem Yesafili. Děti a dospívající
Použití afliberceptu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebylo hodnoceno, protože vlhká forma VPMD, CRVO, BRVO, DME a myopická CNV se vyskytuje hlavně u dospělých. Proto není jeho použití u této věkové skupiny relevantní.
Další léčivé přípravky a Yesafili Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a minimálně tři měsíce po poslední injekci přípravku Yesafili do sklivce používat účinnou antikoncepci. Nejsou žádné zkušenosti s použitím afliberceptu u těhotných žen. Přípravek Yesafili nemá být používán během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možné riziko pro nenarozené dítě. Pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství, poraďte se se svým lékařem před léčbou přípravkem Yesafili.
Malé množství přípravku afliberceptu může přecházet do mateřského mléka. Účinky na kojeného novorozence/malé dítě nejsou známy. Afliberceptu není doporučena během kojení. Pokud jste kojící žena, poraďte se s lékařem před léčbou přípravkem Yesafili.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po aplikaci injekce přípravku Yesafili se u Vás mohou dočasně objevit poruchy zraku. Neřiďte vozidla a neobsluhujte stroje, dokud tyto poruchy přetrvávají. Přípraveku Yesafili obsahuje
Lékař se zkušeností s aplikací injekcí do oka Vám bude podávat přípravek Yesafili do oka za aseptických (čistých a sterilních) podmínek. Doporučená dávka přípravku je 2 mg afliberceptu (0,05 ml). Přípravek Yesafili se podává jako injekce do oka (injekce do sklivce). Před aplikací injekce Váš lékař použije dezinfekční prostředek pro důkladné očištění oka, aby zabránil infekci. Váš lékař Vám také podá lokální anestetikum pro snížení nebo zabránění bolesti, kterou můžete pociťovat během podávání injekce.
Vlhká forma VPMD
Pacientům s vlhkou formou VPMD bude podána jedna injekce měsíčně ve třech po sobě jdoucích dávkách, následně se podá další injekce za další dva měsíce. Váš lékař rozhodne, zda léčebný interval mezi injekcemi zůstane každé dva měsíce nebo bude postupně prodloužen ve 2týdenních nebo 4týdenních intervalech, pokud bude Váš stav stabilní. Pokud se Váš stav zhorší, interval mezi injekcemi může být zkrácen.
Jestliže nebudete mít potíže nebo Vám lékař nedá jiné pokyny, není třeba, abyste lékaře mezi podáním injekcí navštěvovali.
Makulární edém v důsledku okluze retinální žíly (BRVO nebo CRVO) Lékař stanoví léčebný plán, který pro Vás bude nejvhodnější. Léčbu zahájíte sérií injekcí přípravku
Yesafili podávaných jednou měsíčně. Interval mezi dvěma injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc.
Váš lékař může léčbu přípravkem Yesafili ukončit, pokud pokračující léčba pro Vás nemá přínos. Vaše léčba bude pokračovat injekcemi podávanými jednou měsíčně, dokud nebude Váš stav stabilní. Mohou být zapotřebí tři nebo více injekcí aplikovaných jednou měsíčně. Váš lékař bude sledovat Vaši odpověď na léčbu a může pokračovat v léčbě postupným prodlužováním intervalu mezi injekcemi, dokud nebude dosažen stabilní stav. Pokud se Váš stav během léčby s prodlouženým léčebným intervalem začne zhoršovat, Váš lékař odpovídajícím způsobem intervaly zkrátí. Na základě Vaší odpovědi na léčbu Váš lékař rozhodne o plánu následných vyšetření a následné léčbě. Diabetický makulární edém (DME)
Pacienti s DME budou léčeni jednou injekcí měsíčně po dobu prvních pěti po sobě jdoucích dávek a poté s následným podáváním jedné injekce každé dva měsíce. Léčebný interval může být udržován na základě vyšetření Vaším lékařem každé dva měsíce nebo přizpůsoben Vašemu zdravotnímu stavu. Váš lékař také rozhodne o plánu následných vyšetření. Váš lékař může rozhodnout léčbu přípravkem Yesafili ukončit, pokud bude zjištěno, že pokračující léčba pro Vás nemá přínos.
Myopická CNV Pacienti s myopickou CNV budou léčeni jedinou injekcí. Další injekce dostanete pouze v případě, že vyšetření provedená Vaším lékařem zjistí, že se Vaše onemocnění nezlepšilo.
Interval mezi injekcemi nemá být kratší než jeden měsíc. Pokud Vaše onemocnění vymizí a pak se vrátí, Váš lékař může znovu zahájit léčbu. Váš lékař rozhodne o plánu kontrolních vyšetření. Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Yesafili Domluvte si novou schůzku pro vyšetření a podání injekce. Ukončení léčby přípravkem Yesafili Před ukončením léčby se poraďte s lékařem.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Mohou se potenciálně objevit alergické reakce (přecitlivělost). Tyto reakce mohou být závažné a může být nutné, abyste ihned kontaktoval(a) Vašeho lékaře. Při podávání afliberceptu se mohou objevit některé nežádoucí účinky postihující oči, které jsou důsledkem injekčního podání. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a zahrnují slepotu, těžkou infekci nebo zánět uvnitř oka (endoftalmitida), odchlípení, trhlinu nebo krvácení vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka (odchlípení nebo trhlina sítnice), zakalení čočky (katarakta), krvácení v oku (krvácení do sklivce), odloučení gelové hmoty uvnitř oka od sítnice (odloučení sklivce) a zvýšení tlaku uvnitř oka, viz bod 2. Tyto závažné nežádoucí účinky postihující oči se vyskytly u méně než 1 z každých 1 900 injekcí v klinických studiích.
Jestliže u Vás dojde po podání injekce k náhlému zhoršení zraku nebo k zhoršení bolesti a k
zarudnutí oka, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Seznam hlášených nežádoucích účinků Dále je uveden seznam nežádoucích účinků hlášených jako pravděpodobně související s injekčním podáním nebo s léčivým přípravkem samotným. Prosím, nebuďte znepokojeni, žádný z nich se u Vás nemusí objevit. Vždy se poraďte se svým lékařem, pokud budete mít podezření na jakékoli nežádoucí účinky. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
** Byly hlášeny alergické reakce, jako jsou vyrážka, svědění (pruritus), kopřivka (urtikarie) a
několik případů závažných alergických (anafylaktických/anafylaktoidních) reakcí. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)
slepota
zakalení čočky následkem poranění (traumatická katarakta)
zánět gelovité hmoty uvnitř oka
hnis v oku Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
zánět bílé části oka spojený se zarudnutím a bolestí (skleritida)
V klinických studiích byl u pacientů s vlhkou formou VPMD, kteří užívali přípravky na ředění krve, zaznamenán zvýšený výskyt krvácení z malých krevních cév ve vnější vrstvě oka (krvácení do spojivek). Tato zvýšená frekvence výskytu těchto příhod byla mezi pacienty, kteří byli léčeni
ranibizumabem, a pacienty, kteří byli léčeni afliberceptem, srovnatelná. Používání systémových inhibitorů VEGF, látek podobných těm v přípravku Yesafili, může souviset s rizikem krevních sraženin, které blokují krevní cévy (arteriálních tromboembolických příhod), které mohou vést k srdečnímu infarktu nebo cévní mozkové příhodě. Existuje teoretické riziko takových příhod po podání injekce afliberceptu do oka. Jako u jiných terapeutických proteinů existuje možnost imunitní reakce (tvorba protilátek) u přípravku Yesafili.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
Co přípravek Yesafili obsahuje
Jak přípravek Yesafili vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Yesafili je injekční roztok (injekce) v injekční lahvičce. Roztok je bezbarvý až světle žlutý. Přípravek Yesafili je dodáván v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku a 1 jehlu s filtrem nebo v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku, 1 jehlu s filtrem, 1 injekční stříkačku a 1 injekční jehlu.
Držitel rozhodnutí o registraci Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Ireland D13 R20R Výrobce
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0000000000000000
България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0000000000000000
Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Danmark Biocon Biologics Finland OY Tlf: 0000000000000000
Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Luxembourg/Luxemburg Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel: 0000000000000000
Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000
Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000
Nederland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Norge Biocon Biologics Finland OY Tlf: +47 800 62 671
Ελλάδα Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0000000000000000
España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
France Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0000000000000000
Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Österreich Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
România Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 1800 777 794
Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Ísland Biocon Biologics Finland OY Sími: +345 800 4316
Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000
Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000
Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY Puh/Tel: 0000000000000000
Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited Τηλ: 0000000000000000
Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000
Sverige Biocon Biologics Finland OY Tel: 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
Injekční lahvička obsahuje více než doporučenou dávku 2 mg afliberceptu (odpovídá 0,05 ml). Přebytečný objem musí být před aplikací zlikvidován. Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat, zda nejsou přítomny jakékoli cizorodé částice a/nebo zabarvení, případně změněn fyzikální vzhled. Pozorujete-li takové změny, léčivý přípravek zlikvidujte.
Neotevřená lahvička může být uchovávána mimo chladničku při teplotě do 25 °C po dobu až 24 hodin. Po otevření lahvičky pokračujte za aseptických podmínek. Pro intravitreální injekci má být použita 30 G × ½palcová injekční jehla.
Sterilní 1ml injekční stříkačka Luer-lock (se značkou pro odměření
Injekční lahvička
sterilní injekční jehla s filtrem o velikosti 5 mikrometrů (18 G x 1½ palce)
Sterilní injekční jehla (30 G x ½ palce)
Injekční lahvička
Sterilní injekční jehla s filtrem o velikosti 5 mikrometrů (18 G x 1½ palce)
| 1. Sejměte plastové víčko a dezinfikujte vnější část pryžové zátky lahvičky. | |
|---|---|
| 2. Injekční jehla 18 G × 1½ palce s filtrem o velikosti 5 mikrometrů a 1ml injekční stříkačka se používají k natažení léčiva z injekční lahvičky. Vyjměte injekční jehlu 18 G × 1½ palce s filtrem<br><br>o velikosti 5 mikrometrů a 1ml stříkačku z jejich<br>obalů. Připojte jehlu s filtrem ke stříkačce tak, že ji otáčením nasadíte na Luer-lock hrotu stříkačky.<br> | |
| 3. Zasuňte jehlu s filtrem do středu zátky lahvičky tak, aby byla jehla zasunuta do lahvičky celá a hrotem se dotýkala dna nebo okraje dna lahvičky.<br>4. Za použití aseptické techniky natáhněte celý obsah lahvičky s přípravkem Yesafili do stříkačky a držte přitom lahvičku ve svislé poloze mírně nakloněnou pro usnadnění úplného nasátí. Abyste zabránili natáhnutí vzduchu, zajistěte, aby byl zkosený hrot jehly s filtrem ponořen v tekutině. Během plnění stříkačky udržujte lahvičku nakloněnou tak, aby byl zkosený hrot jehly ponořený v tekutině.<br> | Roztok Hrot jehly směřující dolů<br><br> |
| 5. Ujistěte se, že píst stříkačky je při vyprazdňování lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna. | 5. Ujistěte se, že píst stříkačky je při vyprazdňování lahvičky vytažen dostatečně daleko tak, aby jehla s filtrem byla úplně vyprázdněna. |
| 6. Sejměte jehlu s filtrem ze stříkačky a správně ji zlikvidujte. Pozn.: Jehla s filtrem není určena k intravitreální aplikaci. | 6. Sejměte jehlu s filtrem ze stříkačky a správně ji zlikvidujte. Pozn.: Jehla s filtrem není určena k intravitreální aplikaci. |
| 7. Ujistěte se, že injekční jehla 30 G × ½ palce je použita k intravitreální injekci.<br><br>Vyjměte injekční jehlu 30 G × ½ palce z jejího obalu a při dodržení aseptické techniky ji pevně nasaďte otáčením na Luer-lock hrot stříkačky.<br><br>. | |
|---|---|
| 8. Až budete připraveni k podání, sejměte z jehly plastový kryt. Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru, zkontrolujte, zda nejsou v injekční stříkačce bubliny. Pokud jsou v ní bubliny, jemně na stříkačku poklepejte prstem, dokud se bubliny nedostanou nahoru. | |
| 9. Odstraňte všechny bubliny a vytlačte přebytečný léčivý přípravek pomalým stlačením pístu tak, že plochý okraj pístu bude zarovnán s čárkou, která označuje 0,05 ml na stříkačce. | Roztok po odstranění vzduchových bublin a přebytečného léku Dávkovací čárka pro 0,05 ml<br><br>Plochý okraj pístu |
| 10. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. | 10. Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Extrakce více dávek z jednotlivé injekční lahvičky může zvýšit riziko kontaminace a následné infekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |