PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s jednou dávkou o objemu 0,4 ml obsahuje 40 mg adalimumabu. Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero s jednou dávkou o objemu 0,4 ml obsahuje 40 mg adalimumabu.

Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíků čínských.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida Přípravek Yuflyma v kombinaci s methotrexátem je indikován:

• k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými přípravky včetně methotrexátu nebyla dostatečná,

• k léčbě těžké aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni methotrexátem.

Přípravek Yuflyma je možné podávat v monoterapii při intoleranci methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné.

RTG vyšetřením bylo prokázáno, že adalimumab snižuje rychlost progrese poškození kloubů a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem.

Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Přípravek Yuflyma je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Yuflyma podáván samostatně (účinnost při monoterapii viz bod 5.1). Adalimumab nebyl ověřován u pacientů mladších 2 let.

Entezopatická artritida

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována

• (viz bod 5.1). Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (AS)

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní ankylozující spondylitidou, u kterých nebyla dostatečná odpověď na konvenční léčbu.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu (jako je zvýšené CRP a/nebo známky na MR), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSA) nebo je netolerují.

Psoriatická artritida Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem nebyla dostatečná.

• U adalimumabu bylo prokázáno snížení rychlosti progrese poškození periferních kloubů, jež bylo měřeno pomocí RTG u pacientů se symetrickým polyartikulárním subtypem onemocnění (viz bod 5.1) a zlepšení fyzických funkcí. Psoriáza

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od

• 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Hidradenitis suppurativa (HS)

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě aktivní středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospělých a dospívajících od 12 let při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční systémovou léčbu HS (viz body 5.1 a 5.2).

Crohnova choroba Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídali; nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu včetně primární nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována. Ulcerózní kolitida Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých reakce na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována. Uveitida Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě neinfekční intermediální a zadní uveitidy a panuveitidy u dospělých pacientů, u kterých reakce na terapii kortikosteroidy nebyla dostatečná, u pacientů vyžadujících kortikosteroidy šetřící terapii, nebo u pacientů, pro něž terapie kortikosteroidy není vhodná. Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy

• u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a/nebo 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je

• u nich tato léčba kontraindikována. Uveitida u pediatrických pacientů

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických pacientů ve věku od 2 let, u kterých reakce na konvenční léčbu nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo

• u nichž tato léčba není vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Yuflyma má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi

• v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Yuflyma indikován. Oftalmologům se doporučuje terapii přípravkem Yuflyma před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Yuflyma musí být vybaveni speciální informační kartičkou.

Po řádném proškolení v podávání injekce si pacienti mohou přípravek Yuflyma aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský dohled.

Po dobu léčby přípravkem Yuflyma je třeba upravit dávky ostatních současně užívaných léčiv (např. kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků).

Dávkování Revmatoidní artritida

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je 40 mg adalimumabu podávaného jako jedna dávka subkutánně každý druhý týden. Během léčby přípravkem Yuflyma je doporučeno pokračovat v léčbě methotrexátem.

Během léčby přípravkem Yuflyma se může pokračovat v podávání glukokortikoidů, salicylátů, nesteroidních antiflogistik či,(NSAID), analgetik. Pro kombinaci s chorobu modifikujícími antirevmatickými léky, s výjimkou methotrexátu, viz body 4. 4 a 5. 1.

Pokud u některých pacientů na monoterapii adalimumabem dojde ke snížení odpovědi na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podávaným jednou za dva týdny, může u těchto pacientů prospět zvýšení dávky na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. U pacientů,

• u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné zvážit její pokračování. Přerušení léčby

Je-li to potřeba, lze podávání přípravku přerušit, například před operací nebo při výskytu závažné infekce.

Dostupné údaje naznačují, že znovuzavedení léčby adalimumabem po jejím přerušení na dobu 70 dní nebo déle vedlo ke stejně významné klinické odpovědi a podobnému bezpečnostnímu profilu jako před přerušením léčby.

Ankylozující spondylitida, axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS a psoriatická artritida

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS a u pacientů s psoriatickou artritidou je 40 mg adalimumabu podávaného každé dva týdny v jedné dávce subkutánně.

Dostupné údaje nasvědčují tomu, že klinické odpovědi na léčbu je dosaženo obvykle během 12 týdnů

• léčby. U pacientů, u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné zvážit její pokračování. Psoriáza

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma pro dospělé pacienty je 80 mg podaných subkutánně, po níž následuje dávka 40 mg subkutánně každý druhý týden, počínaje prvním týdnem po úvodní dávce.

Pokračování v léčbě po dobu delší než 16 týdnů je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých nedošlo k během této doby k odpovědi.

Pacienti s nedostatečnou odpovědí na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podávaným jednou za dva týdny mohou mít kdykoli po týdnu 16 léčby přínos ze zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny. Přínos a rizika pokračování léčby dávkou 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny mají být pečlivě zváženy u pacientů, u kterých nedošlo po zvýšení dávkování k adekvátní odpovědi (viz bod 5.1). V případě dosažení adekvátní odpovědi při dávkování 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny může být dávkování následně sníženo na 40 mg každý druhý týden.

Hidradenitis suppurativa Doporučená úvodní dávka u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa (HS) je 160 mg ve dni

• 1 (podaná jako čtyři injekce 40 mg v jeden den nebo jako dvě injekce 40 mg denně po dva po sobě jdoucí dny), následovaná za dva týdny dávkou 80 mg ve dni 15 (podanou jako dvě injekce 40 mg

• v jednom dni). O dva týdny později (Den 29) se pokračuje dávkou 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny (podanou jako dvě injekce 40 mg v jednom dni). Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Yuflyma pokračovat. Pacientům se během léčby přípravkem Yuflyma doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, lze ji znovu zahájit dávkou přípravku Yuflyma 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny (viz bod 5.1).

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz bod 5.1). Crohnova choroba

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou je 80 mg v týdnu 0, dále pak 40 mg v týdnu 2. Je-li zapotřebí rychlejší odpověď na léčbu, lze podávat 160 mg v týdnu 0 (podáno jako čtyři injekce 40 mg v jednom dni nebo dvě injekce 40 mg za den ve dvou následujících dnech) a poté 80 mg v týdnu 2 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jednom dni), je však nutno si uvědomit vyšší riziko nežádoucích účinků, které při zahájení léčby hrozí.

Po zahájení léčby je doporučená dávka 40 mg každé dva týdny, podávaná subkutánní injekcí. Také

• v případě, kdy pacient používání přípravku Yuflyma ukončil a příznaky a projevy nemoci se objeví znova, může být přípravek Yuflyma opětovně nasazen. Zkušenost se znovunasazením léčby po více než 8 týdnech od předchozí dávky je omezená.

• V průběhu udržovací léčby lze snižovat dávky kortikosteroidů v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.

Někteří pacienti, u nichž odpověď na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podaným jednou za dva týdny nebyla adekvátní, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Yuflyma každý týden nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Někteří pacienti, u nichž se odpověď na léčbu nerozvinula do týdne 4, mohou profitovat, pokud

• v udržovací léčbě pokračuji až do týdne 12. U pacientů, u kterých se v průběhu tohoto období odpověď na léčbu nerozvine, musí být další pokračování v léčbě pečlivě zváženo. Ulcerózní kolitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou je 160 mg v týdnu 0 (podáno jako čtyři injekce 40 mg v jednom dni nebo jako dvě injekce 40 mg denně ve dvou po sobě jdoucích dnech), dále pak 80 mg v týdnu 2 (podáno jako dvě injekce 40 mg v jednom dni). Po úvodní léčbě je doporučená dávka 40 mg každý druhý týden subkutánně.

V průběhu udržovací léčby lze snižovat dávky kortikosteroidů v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.

Někteří pacienti, u nichž odpověď na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podaným jednou za dva týdny nebyla adekvátní, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Yuflyma každý týden nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 2–8 týdnů léčby. U pacientů, u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné přípravek vysadit.

Uveitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů s uveitidou je 80 mg, následovaná jeden týden po úvodní dávce dávkou 40 mg podávanou jednou za dva týdny. Zkušenosti se zahájením léčby samotným adalimumabem jsou omezené. Terapii přípravkem Yuflyma lze zahájit v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými nebiologickými imunomodulačními látkami. Dávku současně

podávaných kortikosteroidů je možno v souladu s klinickou praxí začít snižovat dva týdny po zahájení terapie přípravkem Yuflyma.

Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Není zapotřebí žádná úprava dávky. Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Použití adalimumabu nebylo u těchto skupin pacientů ověřováno. Nelze učinit žádná doporučení pro dávkování.

Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 2 let

Doporučená dávka přípravku Yuflyma pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, ve věku od 2 let, vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Yuflyma se podává jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka přípravku Yuflyma u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

10 kg až < 30 kg 20 mg jednou za dva týdny ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12 týdnů léčby. U pacientů, u kterých se v průběhu tohoto období odpověď na léčbu nerozvine, musí být další pokračování v léčbě pečlivě zváženo.

Použití adalimumabu u pacientů mladších než 2 roky není v této indikaci relevantní. Entezopatická artritida

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s entezopatickou artritidou ve věku od 6 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Yuflyma se podává jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Yuflyma u pacientů s entezopatickou artritidou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

15 kg až < 30 kg 20 mg jednou za dva týdny ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

Adalimumab nebyl ověřován u pacientů s entezopatickou artritidou mladších než 6 let.

Psoriatická artritida a axiální spondylartritida včetně ankylozující spondylitidy

Použití adalimumabu u pediatrické populace není v indikaci ankylozující spondylartritidy nebo psoriatické artritidy relevantní.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let

• vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Tabulka 3. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

15 kg až < 30 kg Počáteční dávka 20 mg následně

po týdnu se podá dávka 20 mg a poté se podává dávka 20 mg každý druhý týden

≥ 30 kg Počáteční dávka 40 mg následně

po týdnu se podá dávka 40 mg a poté se podává dávka 40 mg každý druhý týden

Pokračování terapie déle než 16 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby na léčbu neodpovídají.

Je-li léčba adalimumabem indikována opětovně, má být dodržen výše uvedený postup dávkování a trvání léčby.

Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně 13 měsíců.

Použití adalimumabu u dětí mladších než 4 roky není v této indikaci relevantní. Hidradenitis suppurativa u dospívajících (od 12 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)

• U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu. Dávkování

• adalimumabu u těchto pacientů bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace

• (viz bod 5.2).

Doporučená dávka přípravku Yuflyma je 80 mg v týdnu 0 následovaná dávkou 40 mg podávanou každý druhý Týden od týdne 1 ve formě subkutánní injekce.

• U dospívajících pacientů s nedostatečnou odpovědí na dávku 40 mg přípravku Yuflyma podávanou každé dva týdny může být zváženo zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Yuflyma pokračovat. Pacientům se během léčby přípravkem Yuflyma doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, může být léčba přípravkem Yuflyma podle potřeby znovu zahájena.

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz data u dospělých v bodě 5.1).

Použití adalimumabu u dětí mladších než 12 let není v této indikaci relevantní. Crohnova choroba u pediatrických pacientů Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let

• vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 4). Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Tabulka 4. Dávka adalimumabu u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

• < 40 kg: 20 mg týdně
• ≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny

Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do 12. týdne.

Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní. Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů ve věku 6 až 17 let s ulcerózní kolitidou vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 5). Přípravek Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 5. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

• Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou během léčby přípravkem Yuflyma 18 let, by měli nadále používat předepsanou udržovací dávku.

• U pacientů, u kterých se během této doby neobjeví známky odpovědi, je třeba pečlivě zvážit pokračování léčby nad rámec 8 týdnů.

Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní. Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 6). Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

• U pediatrických pacientů s uveitidou nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez současné léčby methotrexátem.

Tabulka 6. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

< 30 kg 20 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Yuflyma může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením udržovací léčby. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky adalimumabu u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití adalimumabu u dětí mladších než 2 roky není v této indikaci relevantní. Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1). Způsob podání Přípravek Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití“ je uveden v příbalové informaci. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a typech balení

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4). Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekci může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu infekci včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Yuflyma.

Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledováni musí trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidioiodomykóza, nebo blastomykóza,

• má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Yuflyma je tě před zahájením léčby (viz Jiné oportunní infekce).

Ti pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Yuflyma k rozvoji nové infekce, mají být pečlivě sledováni a mají podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Yuflyma se přeruší a je nutno zahájit vhodnou antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být opatrní při zvažování léčby přípravkem Yuflyma u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

• U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi, mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry či jiné oportunní infekce jako například listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnuji pneumonii, pyelonefritidu, septickou artritidu a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i fatálního zakončení.

Tuberkulóza

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy – reaktivace i nové infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak extrapulmonální (tj. diseminovanou) tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Yuflyma musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzeni osobni anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti, dřívější kontakty s osobami s aktivní tuberkulózou a dřívější nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí být provedena příslušná orientační vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku), přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich výsledky byly zaznamenány v informační kartičce pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s diagnostikovanou aktivní tuberkulózou

• (viz bod 4.3). Ve všech níže popsaných situacích má být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby.

Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba uvědomit lékaře, jež má zkušenosti s léčbou tuberkulózy.

• V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající antituberkulózní profylaxe započata ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a musí být v souladu s místními doporučeními.

Použití antituberkulózní profylaxe je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytuji závažné nebo významné

rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a nelze u nich zaručit adekvátní postup léčby.

• U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula aktivní tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Yuflyma nebo po jejím ukončeni příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpáni/snížení tělesné hmotnosti, mírné zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních infekci. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

• následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k fatálnímu zakončení.

• U pacientů, u nichž se rozvinou příznaky, jako je horečka, malátnost, úbytek hmotnosti, poceni, kašel, dyspnoe nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo bez doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku Yuflyma má být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální terapie u těchto pacientů má být

• učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou pacientů s invazivními plísňovými infekcemi. Reaktivace hepatitidy B

Reaktivace hepatitidy B se objevila u těch pacientů, užívajících antagonisty TNF včetně adalimumabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru (tj. mají pozitivní nález povrchového antigenu). Některé z případů byly fatální. Pacienti musí být testováni na přítomnost možné nákazy HBV ještě před započetím léčby přípravkem Yuflyma. Pacientům, u kterých byl test na infekci hepatitidy B pozitivní, je třeba doporučit, aby vyhledali pomoc lékaře, který má zkušenosti s léčbou této nemoci.

Přenašeči HBV vyžadující léčbu přípravkem Yuflyma mají být v průběhu léčby a několik dalších

• měsíců po jejím ukončeni pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či příznaků aktivní HBV infekce. Adekvátní údaje, vypovídající o léčbě pacientů, přenašečů HBV, kombinaci antagonisty TNF a antivirotika z důvodu zabránění reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji HBV reaktivace, musí být přípravek Yuflyma vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu. Neurologické příhody

• V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového vzniku nebo exacerbace klinických symptomů nebo radiografického průkazu demyelinizačního onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy a periferního nervového systému, včetně Guillainova-Barrého syndromu. Předepisující lékaři musí opatrně zvážit použití přípravku Yuflyma u pacientů s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení přípravku Yuflyma. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba před zahájením terapie přípravkem Yuflyma a pravidelně během léčby provádět neurologické vyšetřeni k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního nervového systému. Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly

nezávažné alergické reakce. Hlášeni z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Yuflyma a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů. Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy V kontrolovaných částech klinických studii s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů. Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým vysoce aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

• V postmarketingovém období byly u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 22 let) užívajících TNF-blokátory (≤18 let při zahájení léčby), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů, spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo 6merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo 6merkaptopurinu a přípravku Yuflyma je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického Tbuněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Yuflyma vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě přípravkem Yuflyma u těchto pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni terapií PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Yuflyma. U pacientů užívajících TNF-antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8).

• V ověřovací klinické studii, zkoumající užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou pacientů. Všichni pacienti byli v minulosti těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání jakéhokoli antagonisty TNF u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku malignit v důsledku silného kouření.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, mají

být v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřeni. Součástí vyšetření má být (podle místních směrnic) kolonoskopie a biopsie.

Hematologické reakce Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie. U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Yuflyma vyvinou příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení, bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit vysazení léčby. Očkování Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou k dispozici žádné údaje, týkající se sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem. Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali pokud možno všechna doporučená očkování v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.

Pacienti léčení přípravkem Yuflyma mohou být souběžně očkování, s výjimkou očkování živými vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matce v průběhu těhotenství podána.

• Městnavé srdeční selhání

• V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšeni mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním (třida I/II podle NYHA) se musí přípravek Yuflyma podávat s opatrnosti. Přípravek Yuflyma je kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem Yuflyma ukončena. Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Yuflyma může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti s léčbou přípravkem Yuflyma vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Yuflyma nesmí dále pokračovat (viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF

• V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF – etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými přípravky DMARD (např. anakinra a abatacept) nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje s ohledem na možné zvýšení rizika infekcí

• včetně závažných infekcí a jiných potenciálních farmakologických interakcí (viz bod 4.5). Operace

• U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem Yuflyma, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná opatření. U pacientů léčených adalimumabem, u kterých byla provedena artroplastika, existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku. Obstrukce tenkého střeva

Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované cirotické striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury.

Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí měly fatální zakončení. Při léčbě starších pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace Viz bod Očkování výše. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,4ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl ověřován u pacientů s revmatoidní artritidou polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla v porovnání s monoterapii tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat adalimumab s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat adalimumab s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat v jejím používání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.

Těhotenství Z velkého počtu přibližně 2100 do konce gravidity prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých děti u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1500 bylo léčeno adalimumabem v 1. trimestru, nevyplývá zvýšené riziko vrozených malformaci u novorozence. Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad. Mira těhotenství ukončená alespoň jedním porodem živého dítěte s významnou vrozenou vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA (neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31 – 4,16). Upravená OR (vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45 – 2,73) s kombinací RA a CD. U sekundárních cílových parametrů (spontánní potraty, menši vrozené vady, předčasný porod, porod s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo maligní stavy. Interpretace údajů může být negativně ovlivněna metodickými omezením studie, například malou velikostí sledované populace a absencí randomizace. Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek, embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou k dispozici (viz bod 5.3). Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být podáván během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné. Adalimumab může přecházet přes placentu do séra děti narozeným matkám, které byly v těhotenství adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matka v průběhu těhotenství podána. Kojení Z omezených (limitovaných) informaci v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomnosti adalimumabu v mateřském mléce v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání imunoglobulinu G probíhá jeho proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Nepředpokládá se žádný vliv na kojené novorozence/kojence. Proto lze přípravek Yuflyma podávat během kojení. Fertilita Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Yuflyma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou, pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako je nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a sinusitida), reakce v místě injekce (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo otoky), bolest hlavy a muskuloskeletální bolest.

• U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté jako adalimumab ovlivňují imunitní systém, a jejich užití může zhoršovat obranyschopnosti organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

• U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí TBC), HBV reaktivace a různé malignity (včetně leukémie, lymfomů a HSTCL).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné tem, které byly pozorovány u dospělých pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 7 dále: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 do < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky

• • další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

• ** včetně otevřené fáze prodloužených studií

• 1)včetně údajů ze spontánního hlášení

• 2. Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hladiny se v případě adalimumabu pohybovala od 0,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu. Uveitida Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu

• V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu (erytém nebo svědění, krvácení, bolest nebo otok) v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekce nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku. Infekce

• V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

• V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza (včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění. Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

• V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studii u dospělých pacientů s adalimumabem, v trváni nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,

s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání s četnosti jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina s adalimumabem zahrnovala 5291 pacientů a 3444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba trváni léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se dlaždicobuněčný karcinom vyskytoval s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinuji kontrolovaná období těchto studii a probíhající a ukončené otevřené rozšířené fáze studií s průměrnou délkou trváni přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1000 pacientoroků a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech spontánně hlášených malignit přibližně 2,7 na 1000 pacientoroků léčby. Spontánně hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4). Autoprotilátky

• U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I –

• V s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry v týdnu 24 léčby. U dvou pacientů z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní nefritidy či symptomů postiženi centrálního nervového systému. Hepatobiliární poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem

• u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥

• 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 ULN u 2,6 % (5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresiv.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

• v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4) u pacientů s hidradenitis suppurativa se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %

• pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou (n=93), která hodnotila účinnost a bezpečnost udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny (n=31) a udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden (n=32) po indukční dávce upravené podle tělesné hmotnosti 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1, a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (n=63) nebo indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (n=30), se objevilo zvýšení ALT ≥ 3x ULN u 1,1 % (1/93) pacientů.

V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida, včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích hodnotících léčbu Crohnovy choroby u dospělých byl pozorován vyšší výskyt malignit a závažných infekcí při kombinaci adalimumabu s azathioprin/6merkaptopurinem než u adalimumabu samotného.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Yuflyma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď indukovanou nebo regulovanou TNF, včetně změn v hladinách adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM). Farmakodynamické účinky Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkáni způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení hematologických známek chronického zánětu. Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo zhojení sliznic u pacientů léčených adalimumabem. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida

• Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců. Bolest v místě vpichu byla u adalimumabu 40 mg/0,4 ml hodnocena ve dvou randomizovaných, jednoduše zaslepených studiích s aktivní kontrolou a překřížením léčby

• Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum a methotrexát v dávkách 12,5 – 25 mg (10 mg v případě nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyl dostatečně účinný, a to při konstantní dávce 10 – 25 mg methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

• Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnech mezi nimi, nebo bylo podáváno stále placebo – jednou týdně po stejné období. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu modifikující antirevmatické léky.

• Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem v dávkách 12,5 –

• 25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně. Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání léčivé látky dostávali pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo solemi zlata. Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA V bylo hodnoceno 799 dospělých pacientů s aktivní, středně těžkou až těžkou časnou revmatoidní artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované terapii s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Ve studiích RA IV a VII bylo hodnoceno 60 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou starších 18 let. Zařazení pacienti buď aktuálně užívali adalimumab 40 mg/0,8 ml a hodnotili průměrnou bolest v místě vpichu injekce na úrovni nejméně 3 cm (na škále VAS 0–10 cm), nebo dosud žádné biofarmakum nedostávali a zahájili léčbu adalimumabem 40 mg/0,8 ml. Pacienti byli randomizováni a dostali jednu dávku adalimumabu 40 mg/0,8 ml nebo adalimumabu 40 mg/0,4 ml, po níž následovala v další dávce jedna injekce druhého typu.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 v týdnu 24 nebo 26. Primárním výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 50 v týdnu

52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v týdnu 52 zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také primární výsledný ukazatel změnu kvality života. Primárním cílovým parametrem ve studiích RA VI a VII byla bolest v místě vpichu bezprostředně po injekci, měřená na stupnici 0–10 cm VAS.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 8.

ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

• a Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů
• b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden
• c MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo Ve studiích RA I – IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hladiny CRP (mg/dl)). Ve

• studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

V otevřené návazné fázi studie RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo ve stejné léčbě po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79,0 %) odpovědi ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

• Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p<0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20 a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

• Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem, vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v týdnu 52 a odpověď přetrvávala i v týdnu 104 (viz tabulka 9).

Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

V otevřené návazné fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let. Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden, pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi dosáhlo 154 pacientů (90,6 %) odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 102 pacientů (60 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumabu + methotrexátu klinickou remisi (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 % pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem a methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem (p<0,001) a monoterapie adalimumabem (p<0,001) z hlediska utlumení choroby u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď ve dvou monoterapeutických ramenech byla podobná (p = 0,447). Ze 342 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze studie a byli randomizováni k léčbě adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, dokončilo 10 let léčby adalimumabem 171 pacientů. Z nich po 10 letech dosáhlo remise 109 pacientů (63,7 %).

RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem v monoterapii (viz tabulka 10).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené návazné fázi RA studie III přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hladiny mTSS Po

• 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 40 z nich se neprokázala progrese strukturálního poškození (změna mTSS o 0,5 nebo méně v porovnání s výchozím stavem).

Tabulka 9 Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

• a methotrexát
• b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi methotrexátem a adalimumabem ve změně skóre.
• c na základě analýzy pořadí
• d Zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 11).

Tabulka 11 Průměrné radiografické změny v týdnu 52 ve studii RA V

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5) významně vyšší při kombinované terapii adalimumabem/methotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem (37,4 %, resp. 33,5 %, p<0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p<0,002, resp. 44,5 %, p<0,001).

V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce střední změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a kombinací adalimumab + methotrexát. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %.

Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních kontrolovaných studiích posuzovány indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním cílovým parametrem pv týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány stejné výsledky v týdnu 52. Tyto poznatky jsou podporovány i výsledky dotazníku SF 36 u všech dávek/režimů adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky významným zlepšením celkového skóre za fyzické komponenty (PCS) a statisticky významným zlepšením skóre bolesti a vitality při podávání přípravku 40 mg každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV), byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě, udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a fyzické komponenty v dotazníku SF 36 prokázalo jako větší (p<0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání s monoterapií methotrexátem či adalimumabem v týdnu 52, a tento rozdíl se udržel až do týdne 104. Mezi 250 pacienty, kteří dokončili otevřenou návaznou studii RA V, bylo po dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Bolest v místě injekce

• U spojených dat z překřížených studií RA VI a VII byl u bolesti v místě injekce bezprostředně po podání přípravku pozorován statisticky významný rozdíl mezi adalimumabem 40 mg/0,8 ml a adalimumabem 40 mg/0,4 ml (průměrný VAS 3,7 cm versus 1,2 cm, stupnice 0–10 cm, P< 0,001). To představovalo mediánovou hodnotu 84% snížení bolesti v místě injekce. Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (AS)

Adalimumab 40 mg byl podáván každý druhý týden 393 pacientům ve dvou randomizovaných, 24týdenních, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích pacientům s aktivní ankylozující spondylitidou, u nichž nebyla dostatečná odpověď na konvenční terapii (průměrné výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bylo u všech skupin 6,3). 79 pacientů (20,1 %) bylo léčeno současně chorobu modifikujícími antirevmatiky a 37 pacientů (9,4 %) glukokortikoidy. Po zaslepené fázi následovala otevřená fáze, během níž pacienti dostávali adalimumab 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 28 týdnů. Účastníci (n=215, 54,7 %), u kterých se v týdnech 12, 16 nebo 20 nepodařilo dosáhnout ASAS 20, byli předčasně zařazeni do otevřené fáze studie a každý druhý týden pak dostávali subkutánně 40 mg adalimumabu a byli poté v dvojitě zaslepených statistických analýzách považováni za neodpovídající na léčbu.

• V rozsáhlejší studii AS I s 315 pacienty výsledky prokázaly statisticky signifikantní zlepšení symptomů ankylozující spondylitidy u pacientů léčených adalimumabem ve srovnání s placebem. Signifikantní odpověď byla poprvé pozorována v týdnu 2 a přetrvávala až do týdne 24 (tabulka 12).

Tabulka 12 Účinné odpovědi v placebem kontrolovaných studiích s ankylozující spondylitidou – studie AS I Redukce symptomů

*, Statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 pro všechna srovnáni mezi adalimumabem a placebem v týdnech 2, 12 a 24

• a Stanovení stupně ankylozující spondylitidy (Assessments in Ankylosing Spondylitis)
• b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Pacienti léčení adalimumabem vykazovali signifikantně významnější zlepšení v týdnu 12, které přetrvávalo až do týdne 24, a to v obou dotaznících SF36 i v ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire – dotazník kvality života pacientů s ankylozující spondylitidou).

Obdobné tendence (ne všechny statisticky signifikantní) byly pozorovány v menší randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii AS u 82 dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou.

Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu (nr-axSpA). Studie nr-axSpA I hodnotila pacienty s aktivní nr-axSpA. Studie nr-axSpA II byla studie s vysazením léčby u pacientů s aktivní nr-axSpA, kteří dosáhli remise během otevřené léčby adalimumabem.

• Studie nr-axSpA I

Ve studii nr-axSpA I byl adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden hodnocen u 185 pacientů ve 12 týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s aktivní nr-axSpA (průměrné výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bylo 6,4 u pacientů léčených adalimumabem a 6,5 u pacientů na placebu), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi nebo netolerovali ≥ 1 NSA nebo jsou u nich NSA kontraindikovány.

Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů (18 %) současně léčeno chorobu modifikujícími antirevmatiky a 146 (79 %) pacientů bylo léčeno NSA. Po dvojitě zaslepeném období následovala

otevřená fáze, během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 144 týdnů. Výsledky v týdnu 12 prokázaly statisticky signifikantní zlepšení známek aktivní nr-axSpA u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s placebem (tabulka 13).

Tabulka 13 Účinnost u placebem kontrolované studie nr-axSpA I

• a Assessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
• b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
• c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
• d střední změna od zahájení léčby
• e n=91 placebo a n=87 adalimumab
• f high sensitivity C-reaktivní protein (mg/l)
• g n=73 placebo a n=70 adalimumab
• h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada in = 84 placebo a adalimumab jn=82 placebo a n=85 adalimumab

***, **, * Statisticky signifikantní při p < 0,001, < 0,01 a < 0,05 (v uvedeném pořadí), pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem.

V otevřené prodloužené fázi studie se zlepšení příznaků při léčbě adalimumabem udrželo do týdne 156.

Inhibice zánětu

• U pacientů léčených adalimumabem do týdne 156, resp. týdne 104, bylo udrženo významné zlepšení známek zánětu měřených dle hs-CRP a MR u obou sakroiliakálních kloubů a páteře. Kvalita života a tělesné funkce

Otázka kvality života a tělesných funkcí v závislosti na zdraví byla hodnocena prostřednictvím dotazníků HAQ-S a SF-36. Adalimumab prokázal statisticky signifikantně vyšší zlepšení oproti placebu v celkovém skóre HAQ-S a ve skóre tělesných funkcí (PCS) dotazníku SF-36, a to od zahájení léčby do týdne 12. Během otevřené prodloužené fáze se zlepšení kvality života a tělesných funkcí udrželo do týdne 156.

• Studie nr-axSpA II

673 pacientů s aktivní nr-axSpA (průměrná výchozí aktivita onemocnění [BASDAI] byla 7,0) s nedostatečnou odpovědí na ≥ 2 NSA nebo intolerancí či kontraindikací NSA bylo zařazeno do otevřené fáze studie nr-axSpA II, během které dostávali adalimumab 40 mg každé 2 týdny po dobu 28 týdnů.

Tito pacienti měli také objektivní průkaz zánětu sakroiliakálních kloubů nebo páteře na MR nebo zvýšenou hladinu hs-CRP. Pacienti, kteří dostáhli trvalé remise po dobu nejméně 12 týdnů (n=305) (ASDAS < 1,3 v týdnech 16, 20, 24 a 28) během otevřené fáze, byli pak randomizováni buď na pokračování léčby adalimumabem 40 mg každé 2 týdny (n=152), nebo na placebo (n=153) po dobu dalších 40 týdnů ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi (celková doba trvání studie 68 týdnů). Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí během dvojitě zaslepené fáze, mohli dostávat záchrannou léčbu adalimumabem 40 mg každé 2 týdny po dobu nejméně 12 týdnů.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne 68 studie. Vzplanutí bylo definováno jako ASDAS ≥ 2,1 při dvou po sobě jdoucích návštěvách s odstupem čtyř týdnů. U většího podílu pacientů na léčbě adalimumabem nedošlo ke vzplanutí onemocnění během dvojitě zaslepené fáze při porovnání s pacienty na placebu (70,4 % vs. 47,1 %, p<0,001) (obrázek 1).

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do vzplanutí ve studii nr-axSpA II

PRAVDĚPODOBNOST NEVZPLANUTÍ

ČAS (TÝDNY)

Léčba ········· Placebo ______ adalimumab ∆ Cenzurovaní Poznámka: P = placebo (počet s rizikem (vzplanutí)); A = adalimumab (počet s rizikem (vzplanutí)). Z 68 pacientů ve skupině přiřazené do vysazení léčby, u kterých došlo ke vzplanutí, 65 dokončilo 12 týdnů úlevové terapie adalimumabem, z toho 37 (56,9 %) znovu dosáhlo remise (ASDAS < 1,3) po 12 týdnech od obnovení otevřené léčby. Do týdne 68 vykazovali pacienti, kteří byli kontinuálně léčeni adalimumabem, statisticky větší zlepšení známek a příznaků aktivní nr-axSpA v porovnání s pacienty, kteří byli přiřazeni do vysazení léčby během dvojitě zaslepené fáze studie (tabulka 14).

Účinnost v placebem kontrolované fázi studie nr-axSpA II

• a Assessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
• b Výchozím stavem se rozumí stav při zahájení léčby s odslepenou medikací, kdy mají pacienti aktivní onemocnění.
• c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
• d Částečné vzplanutí je ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 při dvou návštěvách po sobě

***, ** Statisticky signifikantní při p < 0,001 a < 0,01 (v uvedeném pořadí), pro všechna porovnání

mezi adalimumabem a placebem. Psoriatická artritida

Adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden byl studován u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní psoriatickou artritidou ve dvou placebem kontrolovaných studiích – PsA I a II. Ve studii PsA I, která trvala 24 týdnů, bylo léčeno 313 dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na nesteroidní antiflogistika a z nich přibližně 50 % užívalo methotrexát. Ve studii PsA II, která trvala 12 týdnů, bylo léčeno 100 pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD. V průběhu dokončování obou studií bylo 383 pacientů zahrnuto do otevřené návazné studie, kdy používali 40 mg adalimumabu každé 2 týdny.

Pro malý počet studovaných pacientů s psoriatickou artropatií podobnou ankylozující spondylitidě nejsou k dispozici dostatečné důkazy o účinnosti adalimumabu.

Tabulka 15 Odpověď ACR v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriatickou artritidou (procento pacientů)

*** p<0,001 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem

• p<0,05 pro všechna porovnání mezi adalimumabem a placebem N/A neuplatňuje se

ACR odpověď ve studii PsA I byla obdobná při současné léčbě methotrexátem jako odpověď bez ACR odpovědi přetrvávaly v otevřené návazné studii po dobu 136 týdnů.

Radiografické změny byly posuzovány ve studiích s psoriatickou artritidou. Rentgenové snímky rukou, zápěstí a nohou byly pořízeny při zahájení léčby a v týdnu 24 dvojitě zaslepeného období, kdy pacienti používali adalimumab nebo placebo, a v týdnu 48, kdy všichni pacienti dostávali otevřeně adalimumab. Bylo použito modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS), které zahrnovalo distální interfalangeální klouby (tedy nikoli identické s TSS, které bylo použito u revmatoidní artritidy).

Léčba adalimumabem snížila, v porovnání s léčbou placebem, rychlost progrese poškození periferních kloubů, jež bylo měřeno jako změna oproti výchozímu mTSS (průměr +- SD) 0,8 +- 2,5 ve skupině léčené placebem (v týdnu 24) v porovnání s 0,0 +- 1,9; (<0,001) ve skupině léčené adalimumabem (v týdnu 48).

Z pacientů bez radiografické progrese oproti výchozímu stavu do týdne 48 (n=102), léčených adalimumabem, 84 % nadále nevykazovalo radiografickou progresi v průběhu 144 týdnů léčby.

Pacienti léčení adalimumabem vykazovali statisticky signifikantní zlepšení fyzických funkcí hodnocených jako HAQ a Short Term Health Survey (SF 36) ve srovnání s placebem v týdnu 24. Zlepšení fyzických funkcí pokračovalo v průběhu otevřené prodloužené fáze studie až do týdne 136.

Psoriáza

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou (≥ 10 % BSA a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také ověřována u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou doprovázenou psoriázou na rukou nebo chodidlech, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu, a to v randomizované, dvojitě zaslepené studii (psoriatická studie III).

• Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A užívali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu), postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a výchozí skóre Physician's Global Assessment (PGA) se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 % sledovaných pacientů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).
• Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené návazné studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších 108 týdnů.

• V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 16 a 17).

Studie Ps I (REVEAL) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

Tabulka 17

Studie Ps II (CHAMPION) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem, p<0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po rerandomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 % pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů (36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené návazné studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto pacientů odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo úrovně „čistý/minimální“ v PGA. V analýzách, v nichž byli za nereagující považováni všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšováni dávky, bylo u 69,6 % pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo odpovědi PASI 75 a u 55,7 % úrovně „čistý/minimální“ v PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na střední nebo horši) přibližně

• 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kterým byl znovu nasazen adalimumab, mělo po 16 týdnech léčby úroveň „čistý/minimální“ v PGA, bez ohledu na případný relaps během období vysazení (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsu). V průběhu doby

po znovunasazení léčby byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II) a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené návazné studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka zvýšena ze 40 mg každý druhý Týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75 celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

• Psoriatická studie III (REACH) srovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu v porovnání s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukou nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala dávka 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA skóre (Physician´s Global Assessment) „čisté“ nebo „téměř čisté“ pro ruce nebo chodidla ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (30,6 % versus 4,3 %, resp. [P = 0,014]).

• Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fázi léčby adalimumabem po následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 18). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 % a ≥

• 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 18 Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

• U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve srovnání s placebem v DLQI. Hidradenitis suppurativa

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích a v otevřené prodloužené studii u dospělých pacientů se středně

• těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa (HS), kteří netolerovali, měli kontraindikace nebo

nedostatečnou odpověď na nejméně 3 měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii HS-I a HS-II měli stupeň onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley s nejméně 3 abscesy nebo zánětlivými ložisky.

• Studie HS-I (PIONEER I) hodnotila 307 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. Během studie nebyla dovolena současná léčba antibiotiky. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti, kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab 40 mg jednou týdně.
• Studie HS-II (PIONEER II) hodnotila 326 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. 19,3 % pacientů kontinuálně pokračovalo během studie v perorální antibiotické léčbě. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti, kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.

Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I a HS-II, byli vhodní k zařazení do otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab 40 mg podáván jednou týdně. V celé populaci užívající adalimumab byla 762 dnů. Ve všech 3 studiích pacienti denně prováděli lokální antiseptické ošetření.

Klinická odpověď

Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byly posuzovány za použití klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ (HiSCR; 50% snížení v celkovém počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí s výtokem proti výchozím hodnotám). Snížení bolesti kůže spojené s HS bylo posuzováno za použití číselné škály (Numeric Rating Scale) u pacientů, kteří vstoupili do studie s počáteční bodovou hodnotou

• 3 nebo větší na 11 bodové škále.

• V týdnu 12 dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem versus placebo. V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní snížení bolesti kůže spojené s HS (viz tabulka 19). U pacientů léčených adalimumabem došlo během počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Tabulka 19 Výsledky účinnosti v týdnu 12, studie HS I a II

Léčba adalimumabem 40 mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů a píštělí s drénem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních 12 týdnů trvání

studie HS-I a HS-II, ve srovnání s pacienty ve skupině s adalimumabem, pocítila zhoršení abscesů (23,0 % vs. 11,4 %) a píštělí s výtokem (30,0 % vs.13,9 %).

Větší zlepšení v týdnu 12 oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebem bylo demonstrováno v kvalitě života týkající se zdraví a specificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index DLQI; Studie HS-I a HS-II), celkovou spokojeností pacienta s léčbou, dle měření Dotazníku spokojenosti s léčbou (Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM; Studie HS-I a HS-II) a fyzickým zdravím dle měření skóre souhrnu tělesných komponent (physical component summary) SF-36 (Studie HS-I).

• U pacientů s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně v týdnu 12 byla hodnota HiSCR v týdnu 36 větší u pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem jednou týdně, než u pacientů, u kterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo u kterých byla léčba přerušena (viz tabulka 20).

Tabulka 20 Poměr pacientůa, kteří dosáhli HiSCRb v týdnech 24 a 36 po přeřazení z týdenního adalimumabu v týdnu 12

• U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu v týdnu 12 a kteří dostávali kontinuálně léčbu adalimumabem jednou týdně, byla v týdnu 48 hodnota HiSCR 68,3 % a v týdnu 96 byla 65,1 %. Při dlouhodobější léčbě adalimumabem v dávce 40 mg jednou týdně po dobu 96 týdnů nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

• U pacientů, u kterých byla léčba adalimumabem přerušena v týdnu 12 ve studiích HS-I a HS-II, se hladiny HiSCR 12 týdnů po opětovném nasazení adalimumabu 40 mg jednou týdně vrátily na úroveň podobnou té, která byla pozorována před vysazením (56,0 %). Crohnova choroba Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až

• těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků, přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I (CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v týdnech 0 a

• 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo 325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a

2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazeni nebyli tak dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie CD

• III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo placebo při celkové délce trváni studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědi na léčbu v týdnu

• 4 (pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8. Četnost vyvolaných remisí a odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 21.

Tabulka 21 Indukce klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Všechny hladiny p slouží k párovému srovnáni hodnot pro adalimumab versus placebo

• *p< 0,001

• **p< 0,01

• U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne 8 pozorovány podobné počty remisi, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se 160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %

• už dříve vystaveno antagonistům TNF. Délka remise a počty odpovídajících pacientů jsou uvedeny
• v tabulce 22. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí expozici antagonistům TNF.

Počet hospitalizaci a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu 56 statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 22 Přetrvání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

• *p<0,001 pro párové porovnání adalimumabu s placebem.
• **p<0,02 párové porovnání hodnot versus placebo. a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu 12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem a jen 30 % pacientů s placebem. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po týdnu 12 nevedla k významně více odpovědím (viz bod 4.2). Celkem 117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z 117 a 189 z 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů. Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire), u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Ulcerózní kolitida

Bezpečnost a účinnost několika dávek adalimumabu byla ověřena u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým subskórem 2 až

• 3. v randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích.

• Ve studii UC-I bylo 390 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno a dostávalo placebo v týdnech 0 a 2, nebo adalimumab 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu

• 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Po týdnu 2 dostávali pacienti v obou ramenech adalimumab 40 mg každé 2 týdny. Klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 a žádné subskóre > 1) byla hodnocena v týdnu 8.

• Ve studii UC-II dostávalo 248 pacientů 160 mg adalimumabu v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každé 2 týdny poté, a 246 pacientů dostávalo placebo. Klinické výsledky byly posouzeny z hlediska navození remise v týdnu 8 a udržení remise v týdnu 52.

Pacienti s indukční dávkou 160/80 mg adalimumabu dosáhli v týdnu 8 studie UC-I ve statisticky významně vyšších procentech klinické remise oproti placebu (18 % vs. 9 %, p = 0,031) a totéž platí pro studii UC-II (17 % vs. 9 %, p = 0,019). Ve studii UC-II si 21 pacientů ze 41 (51 %), kteří byli v týdnu 8 při léčbě adalimumabem v remisi, tuto remisi udrželo i v týdnu 52.

Výsledky celkové populace studie UC-II jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23 Odpověď, remise a zhojení sliznic ve studii UC-II (procento pacientů)

Placebo Adalimumab 40 mg každé

2 týdny Týden 52 n = 246 n = 248 klinická odpověď 18 % 30 %* klinická remise 9 % 17 %* zhojení sliznic 15 % 25 %*

v remisi bez užívání kortikosteroidů po ≥90 dní a

6 % (n = 140)

13 %* (n = 150)

Týden 8 a 52 přetrvávající odpověď 12 % 24 %** přetrvávající remise 4 % 8 %* udržené zhojení sliznic 11 % 19 %*

Klinickou remisí se rozumí Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli subskóre > 1; Klinická odpověď je snížení Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozímu stavu plus snížení subskóre rektálního krvácení [RBS] ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS 0 nebo 1;

• *p<0,05 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo.
• **p<0,001 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo. aZ těch, kterým byly při zahájení léčby podávány kortikosteroidy.

Z pacientů, u kterých existovala odpověď v týdnu 8, došlo v týdnu 52 u 47 % k odpovědi, 29 % bylo v remisi, u 41 % došlo ke zhojení sliznic a 20 % bylo v remisi bez steroidů po ≥ 90 dnů.

Přibližně u 40 % pacientů ve studii UC-II selhala dřívější anti-TNF léčba infliximabem. Účinnost

• adalimumabu u těchto pacientů byla snížena v porovnání s anti-TNF naivními pacienty. Mezi pacienty, u nichž selhala předchozí anti-TNF terapie, dosáhly v týdnu 52 remise 3 % pacientů na placebu a 10 % pacientů na adalimumabu.

Pacienti ve studiích UC-I a UC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie (UC-III). Po 3 letech terapie adalimumabem pokračovala u 75 % (301 z 402) klinická remise dle částečného Mayo skóre.

Míra hospitalizace

Během 52 týdnů studií UC-I a UC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin a hospitalizace z důvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání s placebem. Počet hospitalizací ze všech příčin v léčebné skupině adalimumabu bylo 0,18 na pacienta a rok, vs. 0,26 na pacienta a rok ve skupině placeba a odpovídající počty hospitalizací z důvodu UC byly 0,12 na pacienta a rok vs. 0,22 na pacienta a rok.

Kvalita života

Ve studii UC-II vedla léčba adalimumabem ke zlepšení ve skóre IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Uveitida

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

• Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

• Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny. Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby bylo vícesložkovým parametrem zohledňujícím zánětlivé léze na cévách chorioretinálních a retinálních, grading buněk přední komory, zákal sklivce a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA). Pacienti, kteří absolvovali studie UV I a UV II, mohli být zařazeni do nekontrolované dlouhodobé prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli pokračovat v hodnocené léčbě i po týdnu 78 – dokud pro ně nebyl dostupný adalimumab. Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 24). Obě studie prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2).

Tabulka 24 Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Medián času do selhání (měsíce)

CI 95% pro HRa

N selhání (%)

HRa

p hodnotab

Analýza léčby N

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -adalimumabum 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Doba do selhání léčby v týdnu 2 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -adalimumabum 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004

Poznámka: Selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV II) bylo počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době ukončení.

• a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.
• b 2stranná P hodnota z log-rank testu.
• c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových pacientů.

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ)

• Studie UV I Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ)

• Studie UV II Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

Poznámka: P# = Placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 pacientů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo 60 pacientů považováno za nezpůsobilé (např. vyvinuly se sekundární komplikace diabetické retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 (74 %)hodnotitelných pacientů 78 týdnů otevřené léčby adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 (80,3 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+) na současné dávce steroidů ≤

• 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo v klidu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen) u 88,6 % očí v týdnu 78. Údaje po týdnu 78 byly s těmito výsledky obecně konzistentní, ale počet registrovaných účastníků potom poklesl. Z pacientů,

kteří ze studie odešli předčasně, jich 18 % odešlo kvůli nežádoucím účinkům a 8 % z důvodu nedostatečné odpovědi na adalimumab.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině subskóre, přičemž ve studii UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán u celkového vidění, bolesti oka, vidění na blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II celkového vidění a duševního zdraví. Číselné hladiny neukazovaly, že by adalimumab zlepšil barevné vidění ve studii UV I a barevné a periferní vidění či vidění na blízko ve studii UV II.

Imunogenita Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace. Pacientům ve studiích v indikaci revmatoidní artritida I, II a III byly v různých časových okamžicích prováděny testy na přítomnost protilátek proti adalimumabu, a to během 6 až 12měsíčního období

• léčby. V klíčových studiích byly detekovány protilátky proti adalimumabu u 5,5 % (58 z 1 053) pacientů léčených adalimumabem v porovnání s 0,5 % (2 ze 370) pacientů léčených placebem. U pacientů, kteří nebyli souběžně léčeni methotrexátem, byl tento výskyt 12,4 % v porovnání s 0,6 % v případech, kdy byl adalimumab podáván spolu s léčbou methotrexátem.

• U pacientů s Crohnovou chorobou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 z 269 subjektů (2,6 %) a u pacientů s ulcerózní kolitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány

• u 19 z 487 subjektů (3,9 %).

• U dospělých pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 77 z 920 subjektů (8,4 %) léčených adalimumabem v monoterapii.

• U dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, léčených dlouhodobě adalimumabem v monoterapii, kteří se účastnili studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen, byl počet protilátek proti adalimumabu po znovunasazení (u 11 z 482 pacientů, 2,3 %) podobný jako jejich počet pozorovaný před vysazením léčiva (u 11 z 590 pacientů, 1,9 %).

• U pacientů se středně těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 10 z 99 subjektů (10,1 %) léčených adalimumabem.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3,3 %.

• U dospělých pacientů s neinfekční uveitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 4,8 % (12 z 249) pacientů léčených adalimumabem.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3 %.

Protože imunogenní analýzy jsou specifické pro příslušný přípravek, není možné kvantitativní srovnání proti jiným přípravkům.

Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida (JIA) Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích (pJIA I a pJIA II) u dětí s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly různými typy výskytu JIA (nejčastěji revmatoidní faktor negativní nebo pozitivní polyartritida a rozšířená oligoartritida).

• pJIA I

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin u 171 děti (ve věku 4 až 17 let) s polyartikulární JIA. V otevřené úvodní fázi (OL LI, open-label lead in phase) studie byli pacienti rozděleni do dvou skupin, na pacienty léčené MTX (methotrexátem) a pacienty neléčené MTX. Pacienti ve skupině neléčené MTX jím dosud nebyli léčeni nebo byl vysazen minimálně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku. Pacienti, kteří zůstali na stabilních dávkách NSA a prednisonu (≤ 0,2 mg/kg/den nebo při maximu

• 10 mg/den). V OL LI fázi dostávali všichni pacienti dávku 24 mg/m² až do maxima 40 mg adalimumabu každé dva týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální, střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie je znázorněna

• v tabulce 25.

Tabulka 25 Rozložení pacientů podle věku a dávky adalimumabu, podávané v průběhu OL LI fáze

Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém ACR 30, byli vhodní k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m² až do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla: zhoršení o ≥ 30 % v porovnání s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérii pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 kloubů s aktivní chorobou a zlepšení o > 30 % u max. 1 ze

• 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 26 Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

a Odpovědi v Ped. ACR 30/50/70 v týdnu 48 významně vyšší než u pacientů léčených placebem bp = 0,015 cp = 0,031

Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 (n=144), přetrvávala odpověď v pediatrickém ACR 30/50/70/90 po dobu až šesti let v otevřené prodloužené (OLE, open-label extension) fázi u těch pacientů, kteří dostávali adalimumab v průběhu celé studie. Krom toho všech 19 pacientů, z nichž

• 11 bylo při zahájení studie ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byly odpovědi při léčbě kombinací adalimumab + MTX obecně lepší a bylo méně pacientů s protilátkami, než při monoterapii adalimumabem. Uvážíme-li tyto výsledky, doporučuje se, aby byl přípravek Yuflyma používán v kombinaci s MTX a v monoterapii jen u těch pacientů, u nichž není užívání MTX vhodné (viz bod 4.2).

• pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 32 dětí (ve věku 2 až < 4 roky nebo starší, ale s tělesnou hmotnosti < 15 kg) s aktivní, středně těžkou až

• těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekci po dobu 24 týdnů. V průběhu studie užívala většina pacientů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno
• užívání kortikosteroidů nebo NSA.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % pacientů a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % pacientů. Poměr pacientů s odpovědí PedACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr pacientů s touto odpovědi v týdnu 24 byl 83,3 %/73,3 %/36,7 %. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30 v týdnu 24 (n=27 ze 30 pacientů), tato odpověď přetrvávala v OLE fázi až 60 týdnů, pokud byl adalimumab podáván po celou dobu studie. Celkově bylo 20 pacientů léčeno po dobu 60 týdnů nebo déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let) se středně těžkou entezopatickou artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po

dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období (OL), během kterého pacienti dostávali

• 24 mg/m² BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních kloubů s artritidou (otok nezpůsoben deformitou nebo klouby s úbytkem pohyblivosti plus bolest nebo citlivost) od počátku do týdne 12, které bylo dosaženo průměrným procentuálním snížením – 62,6 % (střední procentuální změna -88,9 %) u pacientů ve skupině s adalimumabem ve srovnání s -11,6 % (střední procentuální změna -50,0 %) u pacientů ve skupině s placebem. Zlepšení v počtu aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 (84 %) pacientů ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné, u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst s entezitidou, počet citlivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), pediatrická ACR 50 odpověď a pediatrická ACR 70 odpověď. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou jako PGA ≥ 4 či > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi silnými lézemi nebo PASI ≥ 20 či ≥ 10 s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálii nebo rukou/chodidel), kteří neadekvátně reagovali na lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 40 mg), 0,4 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 20 mg) nebo methotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg týdně (do maximální dávky 25 mg). V týdnu 16 dosáhlo pozitivní odpovědi týkající se účinnosti (např. PASI 75) více pacientů randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg než pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každé 2 týdny nebo methotrexát.

Tabulka 27 Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy a pediatrických pacientů

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do 36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ (tj. zhoršení PGA skóre nejméně o

• 2 stupně). Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny po dobu dalších

• 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 u 78,9 % (15 z 19 pacientů) a úroveň „čistý/minimální“ v PGA u 52,6 % (10 z 19 pacientů).

• V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších 52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy. Hidradenitis suppurativa u dospívajících

• U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu. Účinnost

• adalimumabu v léčbě dospívajících pacientů s HS je predikována na základě prokázané účinnosti a vztahu expozice-odpověď u dospělých pacientů s HS a pravděpodobnosti, že průběh onemocnění, patofyziologie a účinky léku budou značně podobné jako u dospělých se stejnými úrovněmi expozice. Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu u dospívající populace s HS vychází z bezpečnostního

profilu adalimumabu napříč indikacemi jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů při podobných nebo častějších dávkách (viz bod 5.2).

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

• Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí 6 až

• 17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn‘s Disease, CD), definovanou pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. U pacientů musela selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly infliximab.

Všichni pacienti absolvovali otevřenou indukční léčbu v dávkách podle výchozí tělesné hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u pacientů ≥ 40 kg, lehčí pacienti pak 80 mg a 40 mg.

• V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 v závislosti na tělesné hmotnosti v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená, nebo standardní dávka, jak je patrno z tabulky 28.

Tabulka 28 Udržovací režim

Výsledky hodnocení účinnosti Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤10. Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně

• 15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 29. Frekvence vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentována v tabulce 30.

Tabulka 29 Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou PCDAI klinická remise a odpověď

Tabulka 30 Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

• 1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.
• 2 Léčba imunosupresivy může být dle úsudku zkoušejícího vysazena nejdříve v týdnu 26, pokud pacient splňuje kritéria klinické odpovědi.
• 3 Všechny píštěle, které při zahájení léčby secernovaly, jsou uzavřené na dvou návštěvách po sobě

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu v týdnu

• 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III) v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n=100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala klinická odpověď podle PCDAI.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u 93 pediatrických pacientů ve věku od 5 do 17 let se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou (Mayo skóre 6 až 12 s podskóre endoskopie 2 až 3 body, potvrzeno centrálně odečtenou endoskopií), kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na konvenční terapii.

• V této studii u přibližně 16 % pacientů selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu 4 začít svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.

• V indukčním období studie bylo randomizováno 77 pacientů v poměru 3:2 k užívání dvojitě zaslepené léčby adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2; nebo indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2. Obě skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnech 4 a 6. Po změně designu studie dostalo zbývajících 16 pacientů zařazených do indukčního období otevřenou léčbu adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2.

• V týdnu 8 bylo 62 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď na parciálním Mayo skóre (PMS; definováno jako pokles PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotě), randomizováno rovnoměrně do dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem s dávkou 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden nebo udržovací dávkou 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny. Před změnou designu studie bylo dalších 12 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle PMS,

randomizováno k užívání placeba, ale nebyli zahrnuti do potvrzující analýzy účinnosti.

Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o 3 body (u pacientů s PMS 0 až 2 v týdnu 8), nejméně 2 body (u pacientů s PMS 3 až 4 v týdnu 8) nebo alespoň o 1 bod (u pacientů s PMS 5 až 6 v týdnu 8).

Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí nemoci v týdnu 12 nebo později, byli randomizováni do skupiny, která dostávala opětovně indukční dávku 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) nebo dávku 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg), a pokračovali v léčbě svým příslušným režimem udržovací dávky.

Výsledky hodnocení účinnosti

Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS (definovaná jako PMS ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 8 a klinická remise podle FMS (úplné Mayo skóre) (definovaná jako Mayo skóre ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 52 u pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS v týdnu 8.

Míry klinické remise podle PMS v týdnu 8 u pacientů v každé z dvojitě zaslepených indukčních skupin adalimumabu jsou shrnuty v tabulce 31.

Tabulka 31 Klinická remise podle PMS po 8 týdnech

• V týdnu 52 byly klinická remise podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická odpověď podle FMS (definovaná jako snížení Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozím hodnotám)

• u pacientů s odpovědí v týdnu 8, zhojení sliznice podle FMS (definováno jako Mayo skóre endoskopie ≤ 1) u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická remise podle FMS u pacientů s remisí v týdnu 8 a podíl subjektů v remisi bez kortikosteroidů podle FMS v týdnu 8 hodnoceny u pacientů, kteří dostávali adalimumab v dvojitě zaslepené maximální udržovací dávce 40 mg jednou za dva týdny (0,6 mg/kg) a maximální udržovací dávce 40 mg každý týden (0,6 mg/kg) (tabulka 32).

Tabulka 32 Výsledky účinnosti po 52 týdnech

Mezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity pediatrické ulcerózní kolitidy (PUCAI) (definovaná jako pokles PUCAI o ≥ 20 bodů oproti výchozí hodnotě) a klinická remise podle PUCAI (definovaná jako PUCAI <10) v týdnu 8 a týdnu 52 (tabulka 33).

Tabulka 33 Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI

Z pacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční léčbu, dosáhlo 2/6 (33 %) klinické odpovědi podle FMS v týdnu 52.

Kvalita života

• U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně WPAI skóre a IMPACT III).

• U skupin léčených adalimumabem vysokou udržovací dávkou maximálně 40 mg (0,6 mg/kg) týdně bylo pozorováno klinicky významné zvýšení (zlepšení) rychlosti růstu a klinicky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu v porovnání s výchozím stavem. Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní, ale neinfekční přední uveitidou související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní dávkou methotrexátu. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby“. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 3, P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem, zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem, protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak ukazuje poměr rizik (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST SELHÁNÍ LÉČBY

ČAS (TÝDNY)

Léčba – – – – Placebo Adalimumab Poznámka: P = placebo (počet s rizikem); A = adalimumab (počet s rizikem).

A Р

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce v organismu

Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním jednorázové dávky 40 mg subkutánně %. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25 – 10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se clearance pohybovala mezi 11 – 15 ml/hod, distribuční objem (Vss) se pohyboval mezi 5 – 6 l a průměrný terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině u

• několika pacientů s revmatoidní artritidou představovala 31 – 96 % sérové koncentrace léku.

Po subkutánním podání adalimumabu v dávce 40 mg jednou za dva týdny u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou (RA) byly průměrné ustálené minimální koncentrace přibližně 5 µg/ml (bez současného podávání methotrexátu) a 8 až 9 µg/ml (se současně podávaným methotrexátem),

• v uvedeném pořadí. Nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu stoupaly u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přibližně proporcionálně s dávkou při subkutánním podávání 20, 40 a 80 mg každý druhý týden i každý týden.

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) ve věku 4 až 17 let byly průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu v séru v ustáleném stavu (hladiny měřené od 20. do 48. týdne) 5,6 +-

• 5,6 µg/ml (102 % CV) při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 10,9 +-

• 5,2 µg/ml (47,7 % CV) při současném podávání methotrexátu.

• U pacientů s polyartikulární JIA ve věku 2 až < 4 roky nebo starší s tělesnou hmotností < 15 kg, léčených adalimumabem v dávce 24 mg/m², byly průměrné nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 6,0 +- 6,1 µg/ml (101 % CV) u těch pacientů, kteří používali adalimumab bez methotrexátu a 7,9 +- 5,6 µg/ml (71,2 % CV) u těch, kteří současně užívali methotrexát.

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý Týden pacientům s entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let byly průměrné nejnižší sérové koncentrace (hladiny naměřené v týdnu 24) adalimumabu v ustáleném stavu 8,8 +- 6,6 µg/ml při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 11,8 +- 4,3 µg/ml při současném podávání methotrexátu.

Po subkutánním podávání 40 mg adalimumabu každý druhý týden dospělým s neradiografickou axiální spondyloartritidou byla v týdnu 68 průměrná (±SD) koncentrace v ustáleném stavu 8,0 ±

• 4,6 μg/ml.

• U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná nejnižší koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu

• 5 µg/ml při léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden v monoterapii.

Po podání dávky 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pediatrickým pacientům s chronickou ložiskovou psoriázou byla průměrná nejnižší +- SD koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu přibližně 7,4 +- 5,8 µg/ml (79 % CV).

Při použití dávky 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg v týdnu 2, bylo u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 7 – 8 µg/ml v týdnu 2 a 4. Průměrné nejnižší ustálené koncentrace v týdnu 12 do týdne 36 byly přibližně 8 – 10 µg/ml při léčbě dávkou adalimumabu 40 mg jednou týdně.

Expozice adalimumabu u dospívajících pacientů s HS byla predikována pomoci populačního farmakokinetického modelováni a simulace na základě farmakokinetiky napříč indikacemi u dalších pediatrických pacientů (pediatrická psoriáza, juvenilní idiopatická artritida, pediatrická Crohnova choroba a entezopatická artritida). Doporučený režim dávkování u dospívajících s HS je 40 mg každý druhý týden. Vzhledem k tomu, že expozice adalimumabu může být ovlivněna tělesnou hmotností, může být u dospívajících s vyšší tělesnou hmotnosti a nedostatečnou odpovědí prospěšné dávkování 40 mg jednou týdně.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každé 2 týdny), nebo sníženou dávku (20/10 mg každé 2 týdny) v závislosti na tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (+-SD) sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 +- 6,6 µg/ml u pacientů ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 +- 6,1 µg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

• U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší koncentrace

• adalimumabu v týdnu 52 9,5 +- 5,6 µg/ml u skupiny, která používala standardní dávku, a 3,5 +2,2 µg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každé 2 týdny pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každé 2 týdny na jednou týdně, byly průměrné (+-

SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 +- 11,4 µg/ml (40/20 mg, jednou týdně) a

• 6,7 +- 3,5 µg/ml (20/10 mg, jednou týdně). Při použití úvodní dávky 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg v týdnu 2, bylo

• u pacientů s ulcerózní kolitidou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byla pozorována průměrná ustálená minima hladin přibližně 8 µg/ml.

Po subkutánním podání dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny na základě tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům s ulcerózní kolitidou byla nejnižší sérová koncentrace

• v ustáleném stavu v 52. týdnu 5,01 ± 3,28 µg/ml. U pacientů, kteří dostávali 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden, byla průměrná (±SD) nejnižší sérová koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu v 52. týdnu 15,7 ± 5,60 μg/ml.

• U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následovaná dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední hladiny v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 µg/ml.

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc u dětí a entezopatická artritida). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést k počátečnímu zvýšení systémové expozice.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg jednou za dva týdny při srovnáni s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS, UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD a UC).

Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla

• 3 µg/ml (95% CI: 1 – 6 µg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální, v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 µg/ml (95% CI 0,4 – 47,6 a 1,9 – 10,5, v uvedeném pořadí).

Eliminace Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů, pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů s detekovanými protilátkami proti adalimumabu. Porucha funkce jater nebo ledvin Použití adalimumabu nebylo ověřováno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studii toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky adalimumabu 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opic ve skupině) sledující embryofetální toxicitu a perinatální vývoj, nebyl zjištěn žádný faktor naznačující poškození plodů vlivem adalimumabu. Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Glycin Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku nebo pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo pera přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 31 dní. Předplněné injekční stříkačky a pera musí být chráněny před světlem a znehodnoceny, pokud nejsou v průběhu těchto 31 dní použity.

6.5 Druh obalu a obsah baleníYuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (ze skla třídy I) s pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer).

Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka (0,4 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými alkoholem.
• 2 předplněné injekční stříkačky (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 4 předplněné injekční stříkačky (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 6 předplněných injekčních stříkaček (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.

Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s chráničem jehly Stříkačka je vyrobena ze skla třídy I a vybavena pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer). Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly (0,4 ml sterilního roztoku) se 2 tampóny napuštěnými alkoholem.
• 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 4 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (0,4 ml sterilního roztoku), každá s 1 tampónem napuštěným alkoholem.

Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok v předplněném injekčním peru pro použití pacientem, obsahující předplněnou injekční stříkačku. Stříkačka v peru je vyrobena ze skla třídy I a vybavena pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer). Balení:

• 1 předplněné pero (0,4 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými alkoholem.
• 2 předplněná pera (0,4 ml sterilního roztoku), každé s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 4 předplněná pera (0,4 ml sterilního roztoku), každé s 1 tampónem napuštěným alkoholem.
• 6 předplněných per (0,4 ml sterilního roztoku), každé s 1 tampónem napuštěným alkoholem. Na trhu nemusí být všechny varianty a velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLAYuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

• EU/1/20/1513/001

• EU/1/20/1513/002

• EU/1/20/1513/003

• EU/1/20/1513/004 Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s krytem jehly

• EU/1/20/1513/005

• EU/1/20/1513/006

• EU/1/20/1513/007

• EU/1/20/1513/008 Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru

• EU/1/20/1513/009

• EU/1/20/1513/010

• EU/1/20/1513/011

• EU/1/20/1513/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s jednou dávkou o objemu 0,8 ml obsahuje 80 mg adalimumabu. Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero s jednou dávkou o objemu 0,8 ml obsahuje 80 mg adalimumabu.

Adalimumabu je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíků čínských.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida Přípravek Yuflyma v kombinaci s methotrexátem je indikován:

• k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými přípravky včetně methotrexátu nebyla dostatečná,

• k léčbě těžké aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni methotrexátem.

Přípravek Yuflyma je možné podávat v monoterapii při intoleranci methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné.

RTG vyšetřením bylo prokázáno, že adalimumab snižuje rychlost progrese poškození kloubů a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem.

Psoriáza Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Hidradenitis suppurativa (HS) Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě aktivní středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospělých a dospívajících od 12 let při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční systémovou léčbu HS (viz body 5.1 a 5.2).

Crohnova choroba Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídali; nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována. Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu včetně primární nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována. Ulcerózní kolitida Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých reakce na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována. Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy

• u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a/nebo 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA) nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je

• u nich tato léčba kontraindikována Uveitida

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě neinfekční intermediální a zadní uveitidy a panuveitidy u dospělých pacientů, u kterých reakce na terapii kortikosteroidy nebyla dostatečná, u pacientů vyžadujících kortikosteroidy šetřící terapii, nebo u pacientů, pro něž terapie kortikosteroidy není vhodná.

Uveitida u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických pacientů ve věku od 2 let, u kterých reakce na konvenční léčbu nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo

• u nichž tato léčba není vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Yuflyma má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi

• v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Yuflyma indikován. Oftalmologům se doporučuje terapii přípravkem Yuflyma před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Yuflyma musí být vybaveni speciální informační kartičkou.

Po řádném proškolení v podávání injekce si pacienti mohou přípravek Yuflyma aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský dohled.

Po dobu léčby přípravkem Yuflyma je třeba upravit dávky ostatních současně užívaných léčiv (např. kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků).

Dávkování Revmatoidní artritida

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je 40 mg adalimumabu podávaného jako jedna dávka subkutánně každý druhý týden. Během léčby přípravkem Yuflyma je doporučeno pokračovat v léčbě methotrexátem.

Během léčby přípravkem Yuflyma se může pokračovat v podávání glukokortikoidů, salicylátů, nesteroidních antiflogistik či,(NSAID), analgetik. Pro kombinaci s chorobu modifikujícími antirevmatickými léky, s výjimkou methotrexátu, viz body 4. 4 a 5. 1.

Pokud u některých pacientů na monoterapii adalimumabem dojde ke snížení odpovědi na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podávaným jednou za dva týdny, může u těchto pacientů prospět zvýšení dávky na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. U pacientů,

• u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné zvážit její pokračování. Psoriáza

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma pro dospělé pacienty je 80 mg podaných subkutánně, po níž následuje dávka 40 mg subkutánně každý druhý týden, počínaje prvním týdnem po úvodní dávce. Pro udržovací dávku je k dispozici Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a/nebo v předplněném peru.

Pokračování v léčbě po dobu delší než 16 týdnů je nutno pečlivě zvážit u těch pacientů, u kterých nedošlo k během této doby k odpovědi.

Pacienti s nedostatečnou odpovědí na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podávaným jednou za dva týdny mohou mít kdykoli po týdnu 16 léčby přínos ze zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny. Přínos a rizika pokračování léčby dávkou 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny mají být pečlivě zváženy u pacientů, u kterých nedošlo po zvýšení dávkování k adekvátní odpovědi (viz bod 5.1). V případě dosažení adekvátní odpovědi při dávkování 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny může být dávkování následně sníženo na 40 mg každý druhý týden.

Hidradenitis suppurativa

Doporučená úvodní dávka u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa (HS) je 160 mg ve dni 1 (podáno jako dvě 80mg injekce v jeden den nebo jako jedna 80mg injekce denně po dobu dvou po sobě jdoucích dnů), následovaná za dva týdny dávkou 80 mg ve dni 15 . O dva týdny později (Den 29) se pokračuje dávkou 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny. Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Yuflyma pokračovat. Pacientům se během léčby přípravkem Yuflyma doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, lze ji znovu zahájit dávkou přípravku Yuflyma 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny (viz bod 5.1).

Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz bod 5.1).

Crohnova choroba

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou je 80 mg v týdnu 0, dále pak 40 mg v týdnu 2. Je-li zapotřebí rychlejší odpověď na léčbu, lze podávat 160 mg v týdnu 0 (podáno jako dvě 80mg injekce v jeden den nebo jako jedna 80mg injekce denně po dobu dvou po sobě jdoucích dnů) 80 mg v týdnu 2 , je však nutno si uvědomit vyšší riziko nežádoucích účinků, které při zahájení léčby hrozí.

Po zahájení léčby je doporučená dávka 40 mg každé dva týdny, podávaná subkutánní injekcí. Také

• v případě, kdy pacient používání přípravku Yuflyma ukončil a příznaky a projevy nemoci se objeví znova, může být přípravek Yuflyma opětovně nasazen. Zkušenost se znovunasazením léčby po více než 8 týdnech od předchozí dávky je omezená.

• V průběhu udržovací léčby lze snižovat dávky kortikosteroidů v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.

• Někteří pacienti, u nichž odpověď na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podaným jednou za dva týdny nebyla adekvátní, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Yuflyma každý týden nebo 80 mg jednou za dva týdny. Někteří pacienti, u nichž se odpověď na léčbu nerozvinula do týdne 4, mohou profitovat, pokud

• v udržovací léčbě pokračuji až do týdne 12. U pacientů, u kterých se v průběhu tohoto období odpověď na léčbu nerozvine, musí být další pokračování v léčbě pečlivě zváženo. Ulcerózní kolitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou je 160 mg v týdnu 0 (podáno jako dvě 80mg injekce v jeden den nebo jako jedna 80mg injekce denně po dobu dvou po sobě jdoucích dnů), dále pak 80 mg v týdnu 2. Po úvodní léčbě je doporučená dávka 40 mg každý druhý týden subkutánně.

• V průběhu udržovací léčby lze snižovat dávky kortikosteroidů v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.

Někteří pacienti, u nichž odpověď na léčbu přípravkem Yuflyma 40 mg podaným jednou za dva týdny nebyla adekvátní, mohou profitovat ze zvýšení dávkování na 40 mg přípravku Yuflyma každý týden nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 2–8 týdnů léčby. U pacientů, u kterých nedošlo k odpovědi během této doby, je nutné přípravek vysadit.

Uveitida

Doporučená úvodní dávka přípravku Yuflyma u dospělých pacientů s uveitidou je 80 mg, následovaná jeden týden po úvodní dávce dávkou 40 mg podávanou jednou za dva týdny. Pro udržovací dávku je k dispozici Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce a/nebo předplněném peru. Zkušenosti se zahájením léčby samotným adalimumabem jsou omezené. Terapii přípravkem Yuflyma lze zahájit v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými nebiologickými imunomodulačními látkami. Dávku současně podávaných kortikosteroidů je možno v souladu s klinickou praxí začít snižovat dva týdny po zahájení terapie přípravkem Yuflyma.

Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Není zapotřebí žádná úprava dávky. Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Použití adalimumabu nebylo u těchto skupin pacientů ověřováno. Nelze učinit žádná doporučení pro dávkování.

Pediatrická populace Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

• U ložiskové psoriázy byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Yuflyma u dětí ve věku 4 až 17 let. Doporučená dávka přípravku Yuflyma je do maximální jednotlivé dávky 40 mg. Hidradenitis suppurativa u dospívajících (od 12 let s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)

• U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu. Dávkování

• adalimumabu u těchto pacientů bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace

• (viz bod 5.2).

Doporučená dávka přípravku Yuflyma je 80 mg v týdnu 0 následovaná dávkou 40 mg podávanou každý druhý Týden od týdne 1 ve formě subkutánní injekce.

• U dospívajících pacientů s nedostatečnou odpovědí na dávku 40 mg přípravku Yuflyma podávanou každé dva týdny může být zváženo zvýšení dávkování na 40 mg jednou týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny.

Je-li to nutné, léčba antibiotiky může během léčby přípravkem Yuflyma pokračovat. Pacientům se během léčby přípravkem Yuflyma doporučuje provádět denně lokální antiseptické ošetření na místech s HS lézemi.

Pokračování léčby nad 12 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, u kterých během tohoto období nedošlo k žádnému zlepšení.

Pokud je třeba léčbu přerušit, může být léčba přípravkem Yuflyma podle potřeby znovu zahájena. Přínos a rizika nepřetržité dlouhodobé léčby mají být pravidelně přehodnocovány (viz data u dospělých v bodě 5.1). Použití adalimumabu u dětí mladších než 12 let není v této indikaci relevantní. Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka adalimumabu u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

• < 40 kg: 20 mg týdně
• ≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do 12. týdne. Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní. Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů ve věku 6 až 17 let s ulcerózní kolitidou vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Přípravek Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou

• Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou během léčby přípravkem Yuflyma 18 let, by měli nadále používat předepsanou udržovací dávku.

• U pacientů, u kterých se během této doby neobjeví známky odpovědi, je třeba pečlivě zvážit pokračování léčby nad rámec 8 týdnů. Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní.

Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

• U pediatrických pacientů s uveitidou nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez současné léčby methotrexátem.

Tabulka 3. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

< 30 kg 20 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Yuflyma může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením udržovací léčby. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky adalimumabu u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití přípravku Yuflyma u dětí mladších než 2 roky není v této indikaci relevantní. Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1). Způsob podání Přípravek Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití“ je uveden v příbalové informaci. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a typech balení

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4). Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekci může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu infekci včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Yuflyma. Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledováni musí trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidioiodomykóza, nebo blastomykóza,

• má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Yuflyma je tě před zahájením léčby (viz Jiné oportunní infekce).

Ti pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Yuflyma k rozvoji nové infekce, mají být pečlivě sledováni a mají podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Yuflyma se přeruší a je nutno zahájit vhodnou antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být opatrní při zvažování léčby přípravkem Yuflyma u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

• U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi, mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry či jiné oportunní infekce jako například listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnuji pneumonii, pyelonefritidu, septickou artritidu a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i fatálního zakončení.

Tuberkulóza

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy – reaktivace i nové infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak extrapulmonální (tj. diseminovanou) tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Yuflyma musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzeni osobni anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti, dřívější kontakty s osobami s aktivní tuberkulózou a dřívější nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí být provedena příslušná orientační vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku), přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich výsledky byly zaznamenány v informační kartičce pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s diagnostikovanou aktivní tuberkulózou

• (viz bod 4.3). Ve všech níže popsaných situacích má být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby.

Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba uvědomit lékaře, jež má zkušenosti s léčbou tuberkulózy.

• V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající antituberkulózní profylaxe započata ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a musí být v souladu s místními doporučeními.

Použití antituberkulózní profylaxe je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytuji závažné nebo významné rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a nelze u nich zaručit adekvátní postup léčby.

• U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula aktivní tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Yuflyma nebo po jejím ukončeni příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpáni/snížení tělesné hmotnosti, mírné zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

• U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních infekci. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

• následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k fatálnímu zakončení.

• U pacientů, u nichž se rozvinou příznaky, jako je horečka, malátnost, úbytek hmotnosti, poceni, kašel, dyspnoe nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo bez doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku Yuflyma má být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální terapie u těchto pacientů má být

• učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou pacientů s invazivními plísňovými infekcemi. Reaktivace hepatitidy B

Reaktivace hepatitidy B se objevila u těch pacientů, užívajících antagonisty TNF včetně adalimumabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru (tj. mají pozitivní nález povrchového antigenu). Některé z případů byly fatální. Pacienti musí být testováni na přítomnost možné nákazy HBV ještě před započetím léčby přípravkem Yuflyma. Pacientům, u kterých byl test na infekci hepatitidy B pozitivní, je třeba doporučit, aby vyhledali pomoc lékaře, který má zkušenosti s léčbou této nemoci.

Přenašeči HBV vyžadující léčbu přípravkem Yuflyma mají být v průběhu léčby a několik dalších

• měsíců po jejím ukončeni pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či příznaků aktivní HBV infekce. Adekvátní údaje, vypovídající o léčbě pacientů, přenašečů HBV, kombinaci antagonisty TNF a antivirotika z důvodu zabránění reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji HBV reaktivace, musí být přípravek Yuflyma vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu. Neurologické příhody

• V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového vzniku nebo exacerbace klinických symptomů nebo radiografického průkazu demyelinizačního onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy a periferního nervového systému, včetně Guillainova-Barrého syndromu. Předepisující lékaři musí opatrně zvážit použití přípravku Yuflyma u pacientů s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení přípravku Yuflyma. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba před zahájením terapie přípravkem Yuflyma a pravidelně během léčby provádět neurologické vyšetřeni k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního nervového systému. Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly nezávažné alergické reakce. Hlášeni z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Yuflyma a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů. Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

• V kontrolovaných částech klinických studii s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů. Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým vysoce aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

• V postmarketingovém období byly u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 22 let) užívajících TNF-blokátory (≤18 let při zahájení léčby), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů, spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo 6merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo 6merkaptopurinu a přípravku Yuflyma je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického Tbuněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Yuflyma vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě přípravkem Yuflyma u těchto pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni terapií PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Yuflyma. U pacientů

• užívajících TNF-antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8).

• V ověřovací klinické studii, zkoumající užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou pacientů. Všichni pacienti byli v minulosti těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při užívání jakéhokoli antagonisty TNF u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku malignit v důsledku silného kouření.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, mají být v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřeni. Součástí vyšetření má být (podle místních směrnic) kolonoskopie a biopsie.

Hematologické reakce Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie. U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Yuflyma vyvinou příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení, bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit vysazení léčby. Očkování Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou k dispozici žádné údaje, týkající se sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem. Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali pokud možno všechna doporučená očkování

• v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.

Pacienti léčení přípravkem Yuflyma mohou být souběžně očkování, s výjimkou očkování živými vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matce v průběhu těhotenství podána.

• Městnavé srdeční selhání

• V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšeni mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním (třida I/II podle NYHA) se musí přípravek Yuflyma podávat s opatrnosti. Přípravek Yuflyma je kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem Yuflyma ukončena. Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Yuflyma může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti s léčbou přípravkem Yuflyma vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Yuflyma nesmí dále pokračovat (viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF

• V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF – etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými přípravky DMARD (např. anakinra a abatacept) nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje s ohledem na možné zvýšení rizika infekcí

• včetně závažných infekcí a jiných potenciálních farmakologických interakcí (viz bod 4.5).

Operace U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem Yuflyma, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná opatření. U pacientů léčených adalimumabem, u kterých byla provedena artroplastika, existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku. Obstrukce tenkého střeva Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované cirotické striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury. Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí měly fatální zakončení. Při léčbě starších pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace Viz bod Očkování výše. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,8 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl ověřován u pacientů s revmatoidní artritidou polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla v porovnání s monoterapii tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat adalimumab s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat adalimumab s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat v jejím používání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.

Těhotenství Z velkého počtu přibližně 2100 do konce gravidity prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých děti u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1500 bylo léčeno adalimumabem v 1. trimestru, nevyplývá zvýšené riziko vrozených malformaci u novorozence.

Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad. Mira těhotenství ukončená alespoň jedním porodem živého dítěte s významnou vrozenou vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA (neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31 – 4,16). Upravená OR (vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45 – 2,73) s kombinací RA a CD. U sekundárních cílových parametrů (spontánní potraty, menši vrozené vady, předčasný porod, porod s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo maligní stavy. Interpretace údajů může být negativně ovlivněna metodickými omezením studie, například malou velikostí sledované populace a absencí randomizace.

Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek, embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou k dispozici (viz bod 5.3).

Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být podáván během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Adalimumab může přecházet přes placentu do séra děti narozeným matkám, které byly v těhotenství adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matka v průběhu těhotenství podána.

Kojení Z omezených (limitovaných) informaci v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomnosti adalimumabu v mateřském mléce v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání imunoglobulinu G probíhá jeho proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Nepředpokládá se žádný vliv na kojené novorozence/kojence. Proto lze přípravek Yuflyma podávat během kojení. Fertilita Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Yuflyma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou, pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a

• 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako je nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a sinusitida), reakce v místě injekce (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo otoky), bolest hlavy a muskuloskeletální bolest.

• U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté jako adalimumab ovlivňují imunitní systém, a jejich užití může zhoršovat obranyschopnosti organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

• U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí TBC), HBV reaktivace a různé malignity (včetně leukémie, lymfomů a HSTCL).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné tem, které byly pozorovány u dospělých pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 4 dále: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 do < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky

• • další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

• ** včetně otevřené fáze prodloužených studií

• 1)včetně údajů ze spontánního hlášení

• 2. Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hladiny se v případě adalimumabu pohybovala od 0,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu. Uveitida Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu

• V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu (erytém nebo svědění, krvácení, bolest nebo otok)

v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

• V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza (včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

• V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studii u dospělých pacientů s adalimumabem, v trváni nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže, s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání s četnosti jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina s adalimumabem zahrnovala 5291 pacientů a 3444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba trváni léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se dlaždicobuněčný karcinom vyskytoval s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinuji kontrolovaná období těchto studii a probíhající a ukončené otevřené rozšířené fáze studií s průměrnou délkou trváni přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu

nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1000 pacientoroků a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech spontánně hlášených malignit přibližně 2,7 na 1000 pacientoroků léčby. Spontánně hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4). Autoprotilátky

• U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I –

• V s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u

8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry v týdnu 24 léčby. U dvou pacientů z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní nefritidy či symptomů postiženi centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem

• u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 ULN u 2,6 % (5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresiv.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 160 mg v týdnu 0 a 80 mg

• v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4) u pacientů s hidradenitis suppurativa se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %

• pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou (n=93), která hodnotila účinnost a bezpečnost udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny (n=31) a udržovací dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden (n=32) po indukční dávce upravené podle tělesné hmotnosti 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1, a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (n=63) nebo indukční dávce

• 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 (n=30), se objevilo zvýšení ALT ≥ 3x ULN u 1,1 % (1/93) pacientů.

• V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida, včetně autoimunní hepatitidy. Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích hodnotících léčbu Crohnovy choroby u dospělých byl pozorován vyšší výskyt malignit a závažných infekcí při kombinaci adalimumabu s azathioprin/6merkaptopurinem než u adalimumabu samotného.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Yuflyma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk.

Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď indukovanou nebo regulovanou TNF, včetně změn v hladinách adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM).

Farmakodynamické účinky Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkáni způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení hematologických známek chronického zánětu. Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo zhojení sliznic u pacientů léčených adalimumabem. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida

• Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců. Bolest v místě vpichu byla u adalimumabu 40 mg/0,4 ml hodnocena ve dvou randomizovaných, jednoduše zaslepených studiích s aktivní kontrolou a překřížením léčby

• Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum a methotrexát v dávkách 12,5 – 25 mg (10 mg v případě nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyl dostatečně účinný, a to při konstantní dávce 10 – 25 mg methotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

• Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnech mezi nimi, nebo bylo podáváno stále placebo – jednou týdně po stejné období. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu modifikující antirevmatické léky.

• Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem v dávkách 12,5 –

• 25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně. Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání léčivé látky dostávali pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo solemi zlata.

Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu

• 24 týdnů.

Ve studii RA V bylo hodnoceno 799 dospělých pacientů s aktivní, středně těžkou až těžkou časnou revmatoidní artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované terapii s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu v monoterapii na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Ve studiích RA IV a VII bylo hodnoceno 60 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou starších 18 let. Zařazení pacienti buď aktuálně užívali adalimumab 40 mg/0,8 ml a hodnotili průměrnou bolest v místě vpichu injekce na úrovni nejméně 3 cm (na škále VAS 0–10 cm), nebo dosud žádné biofarmakum nedostávali a zahájili léčbu adalimumabem 40 mg/0,8 ml. Pacienti byli randomizováni a dostali jednu dávku adalimumabu 40 mg/0,8 ml nebo adalimumabu 40 mg/0,4 ml, po níž následovala v další dávce jedna injekce druhého typu.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve

• studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 v týdnu 24 nebo 26. Primárním výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 50 v týdnu

52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v týdnu 52 zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také primární výsledný ukazatel změnu kvality života. Primárním cílovým parametrem ve studiích RA VI a VII byla bolest v místě vpichu bezprostředně po injekci, měřená na stupnici 0–10 cm VAS.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

• a Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů
• b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden
• c MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo Ve studiích RA I – IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity

onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hladiny CRP (mg/dl)). Ve

• studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

• V otevřené návazné fázi studie RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo ve stejné léčbě po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79,0 %) odpovědi ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

• Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p<0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20 a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

• Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem, vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v týdnu 52 a odpověď přetrvávala i v týdnu 104 (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.

• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

• V otevřené návazné fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let. Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden, pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi

dosáhlo 154 pacientů (90,6 %) odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 102 pacientů (60 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

• V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumabu + methotrexátu klinickou remisi (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 % pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem a methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem (p<0,001) a monoterapie adalimumabem (p<0,001) z hlediska utlumení choroby u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď ve dvou monoterapeutických ramenech byla podobná (p = 0,447). Ze 342 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze studie a byli randomizováni k léčbě adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, dokončilo 10 let léčby adalimumabem 171 pacientů. Z nich po 10 letech dosáhlo remise 109 pacientů (63,7 %). RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem v monoterapii (viz tabulka 7).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené návazné fázi RA studie

• III přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hladiny mTSS Po

• 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 40 z nich se neprokázala progrese strukturálního poškození (změna mTSS o 0,5 nebo méně v porovnání s výchozím stavem).

Tabulka 7 Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

• a methotrexát
• b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi methotrexátem a adalimumabem ve změně skóre.
• c na základě analýzy pořadí
• d Zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Průměrné radiografické změny v týdnu 52 ve studii RA V

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5) významně vyšší při kombinované terapii adalimumabem/methotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem (37,4 %, resp. 33,5 %, p<0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p<0,002, resp. 44,5 %, p<0,001).

• V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce střední změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a kombinací adalimumab + methotrexát. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %. Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních kontrolovaných studiích posuzovány indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním cílovým parametrem pv týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány stejné výsledky v týdnu 52. Tyto poznatky jsou podporovány i výsledky dotazníku SF 36 u všech dávek/režimů adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky významným zlepšením celkového skóre za fyzické komponenty (PCS) a statisticky významným zlepšením skóre bolesti a vitality při podávání přípravku 40 mg každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV), byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě, udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a fyzické komponenty v dotazníku SF 36 prokázalo jako větší (p<0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání s monoterapií methotrexátem či adalimumabem v týdnu 52, a tento rozdíl se udržel až do týdne 104. Mezi 250 pacienty, kteří dokončili otevřenou návaznou studii RA V, bylo po dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Bolest v místě injekce

• U spojených dat z překřížených studií RA VI a VII byl u bolesti v místě injekce bezprostředně po podání přípravku pozorován statisticky významný rozdíl mezi adalimumabem 40 mg/0,8 ml a adalimumabem 40 mg/0,4 ml (průměrný VAS 3,7 cm versus 1,2 cm, stupnice 0–10 cm, P< 0,001). To představovalo mediánovou hodnotu 84% snížení bolesti v místě injekce. Psoriáza

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou (≥ 10 % BSA a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také ověřována u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou doprovázenou psoriázou na rukou nebo chodidlech, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu, a to v randomizované, dvojitě zaslepené studii (psoriatická studie III).

• Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A užívali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu), postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a výchozí skóre Physician's Global Assessment (PGA) se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 % sledovaných pacientů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).
• Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené návazné studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších 108 týdnů.

• V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 9 a 10).

• Tabulka 9

• Studie Ps I (REVEAL) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

• Tabulka 10

• Studie Ps II (CHAMPION) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

• V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem, p<0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po rerandomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 % pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů (36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené návazné studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto pacientů odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo úrovně „čistý/minimální“ v PGA. V analýzách, v nichž byli za nereagující považováni všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšováni dávky, bylo u 69,6 % pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo odpovědi PASI 75 a u 55,7 % úrovně „čistý/minimální“ v PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na střední nebo horši) přibližně

• 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kterým byl znovu nasazen adalimumab, mělo po 16 týdnech léčby úroveň „čistý/minimální“ v PGA, bez ohledu na případný relaps během období vysazení (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsu). V průběhu doby po znovunasazení léčby byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II) a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

• V otevřené návazné studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka zvýšena ze 40 mg každý druhý Týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75 celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

• Psoriatická studie III (REACH) srovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu v porovnání s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukou nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala dávka 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu

16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA skóre (Physician´s Global Assessment) „čisté“ nebo „téměř čisté“ pro ruce nebo chodidla ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (30,6 % versus 4,3 %, resp. [P = 0,014]).

• Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fázi léčby adalimumabem po následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 11). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 % a ≥

• 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 11 Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

• U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve srovnání s placebem v DLQI. Hidradenitis suppurativa

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích a v otevřené prodloužené studii u dospělých pacientů se středně

• těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa (HS), kteří netolerovali, měli kontraindikace nebo nedostatečnou odpověď na nejméně 3 měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii HS-I a HS-II měli stupeň onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley s nejméně 3 abscesy nebo zánětlivými ložisky.

• Studie HS-I (PIONEER I) hodnotila 307 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. Během studie nebyla dovolena současná léčba

• antibiotiky. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti, kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab 40 mg jednou týdně.

• Studie HS-II (PIONEER II) hodnotila 326 pacientů se dvěma léčebnými fázemi. Během fáze A dostávali pacienti placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každý týden počínaje týdnem 4 do týdne 11. 19,3 % pacientů kontinuálně pokračovalo během studie v perorální antibiotické léčbě. Po 12 týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do 1 ze 3 léčebných skupin (adalimumab 40 mg jednou týdně, adalimumab 40 mg každý druhý týden nebo placebo od týdne 12 do týdne 35). Pacienti, kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.

Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I a HS-II, byli vhodní k zařazení do otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab 40 mg podáván jednou týdně. V celé populaci užívající adalimumab byla 762 dnů. Ve všech 3 studiích pacienti denně prováděli lokální antiseptické ošetření.

Klinická odpověď

Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byly posuzovány za použití klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ (HiSCR; 50% snížení v celkovém počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí s výtokem proti výchozím hodnotám). Snížení bolesti kůže spojené s HS bylo posuzováno za použití číselné škály (Numeric Rating Scale) u pacientů, kteří vstoupili do studie s počáteční bodovou hodnotou

• 3 nebo větší na 11 bodové škále.

• V týdnu 12 dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem versus placebo. V týdnu 12 pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní snížení bolesti kůže spojené s HS (viz tabulka 12). U pacientů léčených adalimumabem došlo během počátečních 12 týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Tabulka 12 Výsledky účinnosti v týdnu 12, studie HS I a II

Léčba adalimumabem 40 mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů a píštělí s drénem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních 12 týdnů trvání studie HS-I a HS-II, ve srovnání s pacienty ve skupině s adalimumabem, pocítila zhoršení abscesů (23,0 % vs. 11,4 %) a píštělí s výtokem (30,0 % vs.13,9 %).

Větší zlepšení v týdnu 12 oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebem bylo demonstrováno v kvalitě života týkající se zdraví a specificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index DLQI; Studie HS-I a HS-II), celkovou spokojeností pacienta s léčbou, dle měření Dotazníku spokojenosti s léčbou (Treatment Satisfaction Questionnaire –

medication, TSQM; Studie HS-I a HS-II) a fyzickým zdravím dle měření skóre souhrnu tělesných komponent (physical component summary) SF-36 (Studie HS-I).

• U pacientů s alespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem 40 mg jednou týdně v týdnu 12 byla hodnota HiSCR v týdnu 36 větší u pacientů, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem jednou týdně, než u pacientů, u kterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo u kterých byla léčba přerušena (viz tabulka 13).

Tabulka 13 Poměr pacientůa, kteří dosáhli HiSCRb v týdnech 24 a 36 po přeřazení z týdenního adalimumabu v týdnu 12

• U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu v týdnu 12 a kteří dostávali kontinuálně léčbu adalimumabem jednou týdně, byla v týdnu 48 hodnota HiSCR 68,3 % a v týdnu 96 byla 65,1 %. Při dlouhodobější léčbě adalimumabem v dávce 40 mg jednou týdně po dobu 96 týdnů nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.

• U pacientů, u kterých byla léčba adalimumabem přerušena v týdnu 12 ve studiích HS-I a HS-II, se hladiny HiSCR 12 týdnů po opětovném nasazení adalimumabu 40 mg jednou týdně vrátily na úroveň podobnou té, která byla pozorována před vysazením (56,0 %). Crohnova choroba Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až

• těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků, přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I (CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v týdnech 0 a

• 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo 325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a

2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazeni nebyli tak dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie CD

• III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo placebo při celkové délce trváni studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědi na léčbu v týdnu

• 4 (pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8. Četnost vyvolaných remisí a odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 14.

Tabulka 14 Indukce klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Všechny hladiny p slouží k párovému srovnáni hodnot pro adalimumab versus placebo

• *p< 0,001

• **p< 0,01

• U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne 8 pozorovány podobné počty remisi, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se 160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %

• už dříve vystaveno antagonistům TNF. Délka remise a počty odpovídajících pacientů jsou uvedeny
• v tabulce 15. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí expozici antagonistům TNF.

Počet hospitalizaci a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu 56 statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 15 Přetrvání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

• *p<0,001 pro párové porovnání adalimumabu s placebem.
• **p<0,02 párové porovnání hodnot versus placebo. a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu

• 12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem a jen 30 % pacientů s placebem. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po týdnu 12 nevedla k významně více odpovědím (viz bod 4.2).

Celkem 117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z 117 a 189 z 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů.

Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire), u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Ulcerózní kolitida Bezpečnost a účinnost několika dávek adalimumabu byla ověřena u dospělých pacientů se středně

• těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre 6 až 12 s endoskopickým subskórem 2 až

3. v randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích.

• Ve studii UC-I bylo 390 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno a dostávalo placebo v týdnech 0 a 2, nebo adalimumab 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu

• 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Po týdnu 2 dostávali pacienti v obou ramenech adalimumab 40 mg každé 2 týdny. Klinická remise (Mayo skóre ≤ 2 a žádné subskóre > 1) byla hodnocena v týdnu 8.

• Ve studii UC-II dostávalo 248 pacientů 160 mg adalimumabu v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2 a 40 mg každé 2 týdny poté, a 246 pacientů dostávalo placebo. Klinické výsledky byly posouzeny z hlediska navození remise v týdnu 8 a udržení remise v týdnu 52.

Pacienti s indukční dávkou 160/80 mg adalimumabu dosáhli v týdnu 8 studie UC-I ve statisticky významně vyšších procentech klinické remise oproti placebu (18 % vs. 9 %, p = 0,031) a totéž platí pro studii UC-II (17 % vs. 9 %, p = 0,019). Ve studii UC-II si 21 pacientů ze 41 (51 %), kteří byli v týdnu 8 při léčbě adalimumabem v remisi, tuto remisi udrželo i v týdnu 52.

Výsledky celkové populace studie UC-II jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16 Odpověď, remise a zhojení sliznic ve studii UC-II (procento pacientů)

Placebo Adalimumab 40 mg každé

2 týdny Týden 52 n = 246 n = 248 klinická odpověď 18 % 30 %* klinická remise 9 % 17 %* zhojení sliznic 15 % 25 %*

v remisi bez užívání kortikosteroidů po ≥90 dní a

6 % (n = 140)

13 %* (n = 150)

Placebo Adalimumab 40 mg každé

2 týdny Týden 52 n = 246 n = 248 Týden 8 a 52 přetrvávající odpověď 12 % 24 %** přetrvávající remise 4 % 8 %* udržené zhojení sliznic 11 % 19 %*

Klinickou remisí se rozumí Mayo skóre ≤ 2 bez jakéhokoli subskóre > 1; Klinická odpověď je snížení Mayo skóre ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozímu stavu plus snížení subskóre rektálního krvácení [RBS] ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS 0 nebo 1;

• *p<0,05 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo.
• **p<0,001 párové porovnání hodnot u adalimumabu versus placebo. aZ těch, kterým byly při zahájení léčby podávány kortikosteroidy.

Z pacientů, u kterých existovala odpověď v týdnu 8, došlo v týdnu 52 u 47 % k odpovědi, 29 % bylo v remisi, u 41 % došlo ke zhojení sliznic a 20 % bylo v remisi bez steroidů po ≥ 90 dnů.

Přibližně u 40 % pacientů ve studii UC-II selhala dřívější anti-TNF léčba infliximabem. Účinnost

• adalimumabu u těchto pacientů byla snížena v porovnání s anti-TNF naivními pacienty. Mezi pacienty, u nichž selhala předchozí anti-TNF terapie, dosáhly v týdnu 52 remise 3 % pacientů na placebu a 10 % pacientů na adalimumabu.

Pacienti ve studiích UC-I a UC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie (UC-III). Po 3 letech terapie adalimumabem pokračovala u 75 % (301 z 402) klinická remise dle částečného Mayo skóre.

Míra hospitalizace

Během 52 týdnů studií UC-I a UC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin a hospitalizace z důvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání s placebem. Počet hospitalizací ze všech příčin v léčebné skupině adalimumabu bylo 0,18 na pacienta a rok, vs. 0,26 na pacienta a rok ve skupině placeba a odpovídající počty hospitalizací z důvodu UC byly 0,12 na pacienta a rok vs. 0,22 na pacienta a rok.

Kvalita života

Ve studii UC-II vedla léčba adalimumabem ke zlepšení ve skóre IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Uveitida

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

• Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

• Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby bylo vícesložkovým parametrem zohledňujícím zánětlivé léze na cévách chorioretinálních a retinálních, grading buněk přední komory, zákal sklivce a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA).

Pacienti, kteří absolvovali studie UV I a UV II, mohli být zařazeni do nekontrolované dlouhodobé prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli pokračovat v hodnocené léčbě i po týdnu 78 – dokud pro ně nebyl dostupný adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 17). Obě studie prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 1).

Tabulka 17 Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Medián času do selhání (měsíce)

CI 95% pro HRa

N selhání (%)

HRa

p hodnotab

Analýza léčby N

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -adalimumabum 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Doba do selhání léčby v týdnu 2 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

adalimumabum 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Poznámka: Selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV

• II) bylo počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době ukončení.

• a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba.

• b 2stranná P hodnota z log-rank testu.

• c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových pacientů.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ) Studie UV I Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ) Studie UV II Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

Poznámka: P# = Placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 pacientů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo 60 pacientů považováno za nezpůsobilé (např. vyvinuly se sekundární komplikace diabetické retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 (74 %)hodnotitelných pacientů 78 týdnů otevřené léčby adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 (80,3 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+) na současné dávce steroidů ≤

• 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo v klidu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen) u 88,6 % očí v týdnu 78. Údaje po týdnu 78 byly s těmito výsledky obecně konzistentní, ale počet registrovaných účastníků potom poklesl. Z pacientů,

kteří ze studie odešli předčasně, jich 18 % odešlo kvůli nežádoucím účinkům a 8 % z důvodu nedostatečné odpovědi na adalimumab.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině subskóre, přičemž ve studii UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán u celkového vidění, bolesti oka, vidění na blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II celkového vidění a duševního zdraví. Číselné hladiny neukazovaly, že by adalimumab zlepšil barevné vidění ve studii UV I a barevné a periferní vidění či vidění na blízko ve studii UV II.

Imunogenita Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace. Pacientům ve studiích v indikaci revmatoidní artritida I, II a III byly v různých časových okamžicích prováděny testy na přítomnost protilátek proti adalimumabu, a to během 6 až 12měsíčního období léčby. V klíčových studiích byly detekovány protilátky proti adalimumabu u 5,5 % (58 z 1 053) pacientů léčených adalimumabem v porovnání s 0,5 % (2 ze 370) pacientů léčených placebem. U pacientů, kteří nebyli souběžně léčeni methotrexátem, byl tento výskyt 12,4 % v porovnání s 0,6 % v případech, kdy byl adalimumab podáván spolu s léčbou methotrexátem.

• U pacientů s Crohnovou chorobou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 z 269 subjektů (2,6 %) a u pacientů s ulcerózní kolitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány

• u 19 z 487 subjektů (3,9 %).

• U dospělých pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 77 z 920 subjektů (8,4 %) léčených adalimumabem v monoterapii.

• U dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, léčených dlouhodobě adalimumabem v monoterapii, kteří se účastnili studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen, byl počet protilátek proti adalimumabu po znovunasazení (u 11 z 482 pacientů, 2,3 %) podobný jako jejich počet pozorovaný před vysazením léčiva (u 11 z 590 pacientů, 1,9 %).

• U pacientů se středně těžkou až těžkou hidradenitis suppurativa byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 10 z 99 subjektů (10,1 %) léčených adalimumabem.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3,3 %.

• U dospělých pacientů s neinfekční uveitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 4,8 % (12 z 249) pacientů léčených adalimumabem.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3 %.

Protože imunogenní analýzy jsou specifické pro příslušný přípravek, není možné kvantitativní srovnání proti jiným přípravkům.

Pediatrická populace Hidradenitis suppurativa u dospívajících

• U dospívajících pacientů s HS nejsou provedeny žádné klinické studie u adalimumabu. Účinnost

adalimumabu v léčbě dospívajících pacientů s HS je predikována na základě prokázané účinnosti a vztahu expozice-odpověď u dospělých pacientů s HS a pravděpodobnosti, že průběh onemocnění, patofyziologie a účinky léku budou značně podobné jako u dospělých se stejnými úrovněmi expozice. Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu u dospívající populace s HS vychází z bezpečnostního profilu adalimumabu napříč indikacemi jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů při podobných nebo častějších dávkách (viz bod 5.2).

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí 6 až 17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn‘s Disease, CD), definovanou pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. U pacientů musela selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly infliximab.

Všichni pacienti absolvovali otevřenou indukční léčbu v dávkách podle výchozí tělesné hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u pacientů ≥ 40 kg, lehčí pacienti pak 80 mg a 40 mg.

• V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 v závislosti na tělesné hmotnosti v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená, nebo standardní dávka, jak je patrno z tabulky 18.

Tabulka 18 Udržovací režim

Výsledky hodnocení účinnosti Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤10. Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně

• 15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 19. Frekvence vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentována v tabulce 20.

Tabulka 19Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobouPCDAI klinická remise a odpověď

Tabulka 20Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobouVysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

• 1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.
• 2 Léčba imunosupresivy může být dle úsudku zkoušejícího vysazena nejdříve v týdnu 26, pokud pacient splňuje kritéria klinické odpovědi.
• 3 Všechny píštěle, které při zahájení léčby secernovaly, jsou uzavřené na dvou návštěvách po sobě

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu v týdnu

• 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem. Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III)

• v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n=100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala klinická odpověď podle PCDAI.

Ulcerózní kolitida u pediatrických pacientů

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u 93 pediatrických pacientů ve věku od 5 do 17 let se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou (Mayo skóre 6 až 12 s podskóre endoskopie 2 až 3 body, potvrzeno centrálně odečtenou endoskopií), kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na konvenční terapii.

• V této studii u přibližně 16 % pacientů selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu 4 začít svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.

• V indukčním období studie bylo randomizováno 77 pacientů v poměru 3:2 k užívání dvojitě zaslepené léčby adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2; nebo indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2. Obě skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnech 4 a 6. Po změně designu studie dostalo zbývajících 16 pacientů zařazených do indukčního období otevřenou léčbu adalimumabem v indukční dávce 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2.

• V týdnu 8 bylo 62 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď na parciálním Mayo skóre (PMS; definováno jako pokles PMS ≥ 2 body a ≥ 30 % oproti výchozí hodnotě), randomizováno rovnoměrně do dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem s dávkou 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden nebo udržovací dávkou 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny. Před změnou designu studie bylo dalších 12 pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle PMS, randomizováno k užívání placeba, ale nebyli zahrnuti do potvrzující analýzy účinnosti.

Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o 3 body (u pacientů s PMS 0 až 2 v týdnu 8), nejméně 2 body (u pacientů s PMS 3 až 4 v týdnu 8) nebo alespoň o 1 bod (u pacientů s PMS 5 až 6 v týdnu 8).

Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí nemoci v týdnu 12 nebo později, byli randomizováni do skupiny, která dostávala opětovně indukční dávku 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) nebo dávku 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg), a pokračovali v léčbě svým příslušným režimem udržovací dávky.

Výsledky hodnocení účinnosti

Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS (definovaná jako PMS ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 8 a klinická remise podle FMS (úplné Mayo skóre) (definovaná jako Mayo skóre ≤ 2 a žádné individuální podskóre > 1) v týdnu 52 u pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS v týdnu 8.

Míry klinické remise podle PMS v týdnu 8 u pacientů v každé z dvojitě zaslepených indukčních skupin adalimumabu jsou shrnuty v tabulce 21.

Tabulka 21 Klinická remise podle PMS po 8 týdnech

• V týdnu 52 byly klinická remise podle FMS u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická odpověď podle FMS (definovaná jako snížení Mayo skóre o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozím hodnotám)

• u pacientů s odpovědí v týdnu 8, zhojení sliznice podle FMS (definováno jako Mayo skóre endoskopie ≤ 1) u pacientů s odpovědí v týdnu 8, klinická remise podle FMS u pacientů s remisí v týdnu 8 a podíl subjektů v remisi bez kortikosteroidů podle FMS v týdnu 8 hodnoceny u pacientů, kteří dostávali adalimumab v dvojitě zaslepené maximální udržovací dávce 40 mg jednou za dva týdny (0,6 mg/kg) a maximální udržovací dávce 40 mg každý týden (0,6 mg/kg) (tabulka 22).

Tabulka 22 Výsledky účinnosti po 52 týdnech

Mezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity pediatrické ulcerózní kolitidy (PUCAI) (definovaná jako pokles PUCAI o ≥ 20 bodů oproti výchozí hodnotě) a klinická remise podle PUCAI (definovaná jako PUCAI <10) v týdnu 8 a týdnu 52 (tabulka 23).

Tabulka 23 Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI

aAdalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnu 0, placebo v týdnu 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 bAdalimumab 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 cNezahrnuje nezaslepenou indukční dávku adalimumabu 2,4 mg/kg (maximální dávka 160 mg) v týdnech 0 a 1 a 1,2 mg/kg (maximální dávka 80 mg) v týdnu 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou týdně

• Pozn. 1: Obě indukční skupiny dostávaly 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) v týdnu 4 a 6
• Pozn. 2: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 8 byli považováni za pacienty, kteří nesplnili cílové parametry
• Pozn. 3: Pacienti s chybějícími hodnotami v týdnu 52 nebo randomizovaní k opětovné indukční nebo udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry v týdnu 52

Z pacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční léčbu, dosáhlo 2/6 (33 %) klinické odpovědi podle FMS v týdnu 52.

Kvalita života

• U skupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně WPAI skóre a IMPACT III).

• U skupin léčených adalimumabem vysokou udržovací dávkou maximálně 40 mg (0,6 mg/kg) týdně bylo pozorováno klinicky významné zvýšení (zlepšení) rychlosti růstu a klinicky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu v porovnání s výchozím stavem. Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní, ale neinfekční přední uveitidou související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní dávkou methotrexátu. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby“. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2, P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem, zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem, protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak ukazuje poměr rizik (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST SELHÁNÍ LÉČBY

ČAS (TÝDNY)

Léčba – – – – Placebo Adalimumab Poznámka: P = placebo (počet s rizikem); A = adalimumab (počet s rizikem).

A Р

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce v organismu

Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním jednorázové dávky 40 mg subkutánně %. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25 – 10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se clearance pohybovala mezi 11 – 15 ml/hod, distribuční objem (Vss) se pohyboval mezi 5 – 6 l a průměrný terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině u

• několika pacientů s revmatoidní artritidou představovala 31 – 96 % sérové koncentrace léku.

Po subkutánním podání adalimumabu v dávce 40 mg jednou za dva týdny u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou (RA) byly průměrné ustálené minimální koncentrace přibližně 5 µg/ml (bez současného podávání methotrexátu) a 8 až 9 µg/ml (se současně podávaným methotrexátem),

• v uvedeném pořadí. Nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu stoupaly u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přibližně proporcionálně s dávkou při subkutánním podávání 20, 40 a 80 mg každý druhý týden i každý týden.

• U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná nejnižší koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu

• 5 µg/ml při léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden v monoterapii.

Při použití dávky 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg v týdnu 2, bylo u dospělých pacientů s hidradenitis suppurativa dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu

přibližně 7 – 8 µg/ml v týdnu 2 a 4. Průměrné nejnižší ustálené koncentrace v týdnu 12 do týdne 36 byly přibližně 8 – 10 µg/ml při léčbě dávkou adalimumabu 40 mg jednou týdně.

Expozice adalimumabu u dospívajících pacientů s HS byla predikována pomoci populačního farmakokinetického modelováni a simulace na základě farmakokinetiky napříč indikacemi u dalších pediatrických pacientů (pediatrická psoriáza, juvenilní idiopatická artritida, pediatrická Crohnova choroba a entezopatická artritida). Doporučený režim dávkování u dospívajících s HS je 40 mg každý druhý týden. Vzhledem k tomu, že expozice adalimumabu může být ovlivněna tělesnou hmotností, může být u dospívajících s vyšší tělesnou hmotnosti a nedostatečnou odpovědí prospěšné dávkování 40 mg jednou týdně.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

• U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každé 2 týdny), nebo sníženou dávku (20/10 mg každé 2 týdny) v závislosti na tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (+-SD) sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 +- 6,6 µg/ml u pacientů ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 +- 6,1 µg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

• U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší koncentrace

• adalimumabu v týdnu 52 9,5 +- 5,6 µg/ml u skupiny, která používala standardní dávku, a 3,5 +2,2 µg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každé 2 týdny pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každé 2 týdny na jednou týdně, byly průměrné (+SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 +- 11,4 µg/ml (40/20 mg, jednou týdně) a

• 6,7 +- 3,5 µg/ml (20/10 mg, jednou týdně). Při použití úvodní dávky 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg v týdnu 2, bylo

• u pacientů s ulcerózní kolitidou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byla pozorována průměrná ustálená minima hladin přibližně 8 µg/ml.

Po subkutánním podání dávky 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) jednou za dva týdny na základě tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům s ulcerózní kolitidou byla nejnižší sérová koncentrace

• v ustáleném stavu v 52. týdnu 5,01 ± 3,28 µg/ml. U pacientů, kteří dostávali 0,6 mg/kg (maximální dávka 40 mg) každý týden, byla průměrná (±SD) nejnižší sérová koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu v 52. týdnu 15,7 ± 5,60 μg/ml.

• U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následovaná dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední hladiny v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 µg/ml.

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc u dětí a entezopatická artritida). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést k počátečnímu zvýšení systémové expozice.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg jednou za dva týdny při srovnáni s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS, UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD a UC).

Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla

• 3 µg/ml (95% CI: 1 – 6 µg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální, v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 µg/ml (95% CI 0,4 – 47,6 a 1,9 – 10,5, v uvedeném pořadí).

Eliminace Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů, pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů s detekovanými protilátkami proti adalimumabu. Porucha funkce jater nebo ledvin Použití adalimumabu nebylo ověřováno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studii toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky adalimumabu 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opic ve skupině) sledující embryofetální toxicitu a perinatální vývoj, nebyl zjištěn žádný faktor naznačující poškození plodů vlivem adalimumabu. Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Glycin Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku nebo pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo pera přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 31 dní. Předplněné injekční stříkačky a pera musí být chráněny před světlem a znehodnoceny, pokud nejsou v průběhu těchto 31 dní použity.

6.5 Druh obalu a obsah baleníYuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (ze skla třídy I) s pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer).

Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka (0,8 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými

alkoholem. Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s chráničem jehly Stříkačka je vyrobena ze skla třídy I a vybavena pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer). Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly (0,8 ml sterilního roztoku) se 2 tampóny

napuštěnými alkoholem. Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněném peru Injekční roztok v předplněném injekčním peru pro použití pacientem, obsahující předplněnou injekční stříkačku. Stříkačka v peru je vyrobena ze skla třídy I a vybavena pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer). Balení:

• 1 předplněné pero (0,8 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými alkoholem.
• 3 předplněná pera (0,8 ml sterilního roztoku), se 4 tampóny napuštěnými alkoholem. Na trhu nemusí být všechny varianty a velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/20/1513/013 Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s krytem jehly EU/1/20/1513/014 Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněném peru

EU/1/20/1513/015 EU/1/20/1513/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Yuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Yuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s jednou dávkou o objemu 0,2 ml obsahuje 20 mg adalimumabu.

Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíků čínských.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

Přípravek Yuflyma je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARD) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Yuflyma podáván samostatně (účinnost při monoterapii viz bod 5.1). Adalimumab nebyl ověřován u pacientů mladších 2 let.

Entezopatická artritida

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována

• (viz bod 5.1). Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od

• 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu včetně primární nutriční léčby a kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraindikována.

Uveitida u pediatrických pacientů Přípravek Yuflyma je indikován k léčbě chronické neinfekční přední uveitidy u pediatrických pacientů ve věku od 2 let, u kterých reakce na konvenční léčbu nebyla dostatečná, nebo kteří ji netolerují nebo u nichž tato léčba není vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Yuflyma má být zahájena a sledována odborným lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě těch typů onemocnění, pro něž je přípravek Yuflyma indikován. Oftalmologům se doporučuje terapii přípravkem Yuflyma před jejím zahájením zkonzultovat s příslušným odborným lékařem (viz bod 4.4). Pacienti léčení přípravkem Yuflyma musí být vybaveni speciální informační kartičkou.

Po řádném proškolení v podávání injekce si pacienti mohou přípravek Yuflyma aplikovat sami, jestliže jejich lékař rozhodne, že je to vhodné, a je-li zajištěn podle potřeby lékařský dohled.

Po dobu léčby přípravkem Yuflyma je třeba upravit dávky ostatních současně užívaných léčiv (např. kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků).

Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 2 let

Doporučená dávka přípravku Yuflyma pro pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, ve věku od 2 let, vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 1). Yuflyma se podává jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 1. Dávka přípravku Yuflyma u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou

Tělesná hmotnost pacienta Režim dávkování

10 kg až < 30 kg 20 mg jednou za dva týdny ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12 týdnů léčby. U pacientů, u kterých se v průběhu tohoto období odpověď na léčbu nerozvine, musí být další pokračování v léčbě pečlivě zváženo.

Použití adalimumabu u pacientů mladších než 2 roky není v této indikaci relevantní. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balenív závislosti na individuálních potřebách léčby. Entezopatická artritida

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s entezopatickou artritidou ve věku od 6 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 2). Yuflyma se podává jednou za dva týdny subkutánní injekcí.

Tabulka 2. Dávka přípravku Yuflyma u pacientů s entezopatickou artritidou

Tělesná hmotnost pacienta Režim dávkování

15 kg až < 30 kg 20 mg jednou za dva týdny

≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny Adalimumab nebyl ověřován u pacientů s entezopatickou artritidou mladších než 6 let. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních potřebách léčby. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let

• vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 3). Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Tabulka 3. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou

Tělesná hmotnost Režim dávkování

15 kg až < 30 kg Počáteční dávka 20 mg následně

po týdnu se podá dávka 20 mg a poté se podává dávka 20 mg každý druhý týden

≥ 30 kg Počáteční dávka 40 mg následně

po týdnu se podá dávka 40 mg a poté se podává dávka 40 mg každý druhý týden

Pokračování terapie déle než 16 týdnů má být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby na léčbu neodpovídají.

Je-li léčba adalimumabem indikována opětovně, má být dodržen výše uvedený postup dávkování a trvání léčby.

Bezpečnost adalimumabu u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou byla hodnocena průměrně 13 měsíců.

Použití adalimumabu u dětí mladších než 4 roky není v této indikaci relevantní. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních potřebách léčby. Crohnova choroba u pediatrických pacientů Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pacientů s Crohnovou chorobou ve věku od 6 do 17 let

• vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 4). Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

Tabulka 4. Dávka adalimumabu u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou

Pacienti s nedostatečnou odpovědí mohou mít přínos ze zvýšení dávkování:

• < 40 kg: 20 mg týdně
• ≥ 40 kg: 40 mg týdně nebo 80 mg jednou za dva týdny Pokračování v léčbě je třeba pečlivě zvážit u pacientů, u nichž se nerozvine odpověď na léčbu do 12. týdne. Použití adalimumabu u dětí mladších než 6 let není v této indikaci relevantní. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních potřebách léčby. Uveitida u pediatrických pacientů

Doporučená dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou od 2 let vychází z tělesné hmotnosti (tabulka 5). Yuflyma se podává subkutánní injekcí.

• U pediatrických pacientů s uveitidou nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou adalimumabem bez současné léčby methotrexátem.

Tabulka 5. Dávka přípravku Yuflyma u pediatrických pacientů s uveitidou

Tělesná hmotnost pacienta Režim dávkování

< 30 kg 20 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem ≥ 30 kg 40 mg jednou za dva týdny

v kombinaci s methotrexátem

Při zahájení léčby přípravkem Yuflyma může být podána úvodní dávka 40 mg pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg nebo 80 mg pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg jeden týden před zahájením udržovací léčby. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky adalimumabu u dětí ve věku < 6 let (viz bod 5.2).

Použití adalimumabu u dětí mladších než 2 roky není v této indikaci relevantní. Doporučuje se jednou ročně posoudit přínosy a rizika pokračující dlouhodobé léčby (viz bod 5.1).

Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a/nebo typech balení v závislosti na individuálních potřebách léčby.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater Přípravek Yuflyma nebyl studován u této populace pacientů. Proto nelze uvést žádná doporučení ohledně dávky léku. Způsob podání Přípravek Yuflyma se podává subkutánní injekcí. Podrobný návod k použití“ je uveden v příbalové informaci. Přípravek Yuflyma je k dispozici v dalších silách a typech balení.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse a oportunní infekce (viz bod 4.4). Středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím. Riziko rozvoje infekci může stoupat při porušené funkci plic. Pacienti musí být proto pečlivě sledováni z hlediska výskytu infekci včetně tuberkulózy, a to před léčbou, během léčby i po ukončení léčby přípravkem Yuflyma. Vzhledem k tomu, že eliminace adalimumabu z organismu může trvat až čtyři měsíce, sledováni musí trvat po celou tuto dobu.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s aktivní infekcí včetně chronické nebo lokalizované infekce do té doby, než jsou tyto infekce terapeuticky zvládnuty. U pacientů, kteří přišli do styku s tuberkulózou, a pacientů, kteří cestovali do oblastí s vysokým rizikem výskytu tuberkulózy nebo endemických mykóz, jako například histoplasmóza, kokcidioiodomykóza, nebo blastomykóza,

• má být zvážen poměr rizika a přínosu léčby přípravkem Yuflyma je tě před zahájením léčby (viz Jiné oportunní infekce).

Ti pacienti, u nichž dojde během léčby přípravkem Yuflyma k rozvoji nové infekce, mají být pečlivě sledováni a mají podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud u pacienta dojde k rozvoji nové závažné infekce nebo sepse, podávání přípravku Yuflyma se přeruší a je nutno zahájit vhodnou antimikrobiální či antifungální léčbu do doby, než je infekce terapeuticky zvládnuta. Lékaři musí být opatrní při zvažování léčby přípravkem Yuflyma u pacientů s anamnézou recidivující infekce nebo u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav k infekcím predisponuje, včetně těch, kteří současně užívají imunosupresivní medikaci.

Závažné infekce

• U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse způsobené bakteriemi, mykobakteriemi, invazivními plísněmi, parazity, viry či jiné oportunní infekce jako například listerióza, legionelóza a pneumocystóza.

Jiné závažné infekce pozorované v klinických studiích zahrnuji pneumonii, pyelonefritidu, septickou artritidu a septikémii. V souvislosti s těmito infekcemi byly hlášeny případy hospitalizace i fatálního zakončení.

Tuberkulóza

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny případy tuberkulózy – reaktivace i nové infekce. Hlášení zahrnovala jak pulmonální, tak extrapulmonální (tj. diseminovanou) tuberkulózu.

Před zahájením léčby přípravkem Yuflyma musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní či inaktivní („latentní“) tuberkulózy. Toto vyšetření má spočívat v podrobném posouzeni osobni anamnézy pacienta cílené na výskyt tuberkulózy v minulosti, dřívější kontakty s osobami s aktivní tuberkulózou a dřívější nebo současnou imunosupresivní léčbu. U všech pacientů musí být provedena příslušná orientační vyšetření (tj. kožní tuberkulinový test a RTG vyšetření hrudníku), přičemž se lze řídit místními doporučeními. Doporučuje se, aby provedení těchto testů a jejich výsledky byly zaznamenány v informační kartičce pacienta. Předepisujícím lékařům připomínáme riziko falešně negativních výsledků kožního tuberkulinového testu, a to zejména u těžce nemocných nebo pacientů se sníženou imunitní odpovědí.

Léčba přípravkem Yuflyma nesmí být zahájena u pacientů s diagnostikovanou aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3).

Ve všech níže popsaných situacích má být velmi pečlivě posouzen poměr přínosu a rizika léčby. Jestliže existuje podezření na latentní tuberkulózu, je třeba uvědomit lékaře, jež má zkušenosti s léčbou tuberkulózy.

• V případě diagnózy latentní tuberkulózy musí být odpovídající antituberkulózní profylaxe započata ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a musí být v souladu s místními doporučeními.

Použití antituberkulózní profylaxe je třeba zvážit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma také u pacientů, u kterých se, i přes negativní testy na tuberkulózu, vyskytuji závažné nebo významné rizikové faktory pro její rozvoj nebo mají dřívější anamnézu latentní či aktivní tuberkulózy a nelze u nich zaručit adekvátní postup léčby.

• U pacientů léčených adalimumabem se i přes profylaktickou léčbu tuberkulózy objevily případy reaktivace tuberkulózy. U některých pacientů, kteří byli v minulosti úspěšně léčeni na aktivní tuberkulózu, se během léčby adalimumabem znovu rozvinula aktivní tuberkulóza.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékaře, pokud se objeví během léčby přípravkem Yuflyma nebo po jejím ukončeni příznaky suspektní pro tuberkulózu (např. přetrvávající kašel, vyčerpáni/snížení tělesné hmotnosti, mírné zvýšená teplota, malátnost).

Jiné oportunní infekce

• U pacientů používajících adalimumab byly hlášeny oportunní infekce, včetně invazivních fungálních infekci. Tyto infekce nebyly u pacientů užívajících TNF-antagonisty vždy rozpoznány, což mělo za

• následek opožděné nasazení vhodné léčby a v některých případech vedlo až k fatálnímu zakončení.

• U pacientů, u nichž se rozvinou známky a příznaky, jako je horečka, malátnost, úbytek tělesné hmotnosti, poceni, kašel, dyspnoe nebo plicní infiltráty či jiné závažné systémové onemocnění s nebo

bez doprovodného šoku, je třeba pomýšlet na možnost invazivní plísňové infekce; používání přípravku Yuflyma má být ihned přerušeno. Diagnóza onemocnění a zahájení empirické antifungální terapie u těchto pacientů má být učiněno po konzultaci s lékařem, který má zkušenost s léčbou pacientů s invazivními plísňovými infekcemi.

Reaktivace hepatitidy B Reaktivace hepatitidy B se objevila u těch pacientů, užívajících antagonisty TNF včetně adalimumabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru (tj. mají pozitivní nález povrchového antigenu). Některé z případů byly fatální. Pacienti musí být testováni na přítomnost možné nákazy HBV ještě před započetím léčby přípravkem Yuflyma. Pacientům, u kterých byl test na infekci hepatitidy B pozitivní, je třeba doporučit, aby vyhledali pomoc lékaře, který má zkušenosti s léčbou této nemoci. Přenašeči HBV vyžadující léčbu přípravkem Yuflyma mají být v průběhu léčby a několik dalších

• měsíců po jejím ukončeni pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek či příznaků aktivní HBV infekce. Adekvátní údaje, vypovídající o léčbě pacientů, přenašečů HBV, kombinaci antagonisty TNF a antivirotika z důvodu zabránění reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji HBV reaktivace, musí být přípravek Yuflyma vysazen a je třeba zahájit účinnou antivirovou terapii a další podpůrnou léčbu. Neurologické příhody

• V souvislosti s podáváním antagonistů TNF včetně adalimumabu se vzácně vyskytly případy nového vzniku nebo exacerbace klinických příznaků nebo radiografického průkazu demyelinizačního onemocnění centrálního nervového systému, včetně roztroušené sklerózy a optické neuritidy a periferního nervového systému, včetně Guillainova-Barrého syndromu. Předepisující lékaři musí opatrně zvážit použití přípravku Yuflyma u pacientů s preexistujícími nebo v nedávné době vzniklými demyelinizačními poruchami centrálního nebo periferního nervového systému; pokud se některá z uvedených poruch objeví, je třeba zvážit vysazení přípravku Yuflyma. Je známo, že existuje spojení mezi intermediální uveitidou a demyelinizačními poruchami centrálního nervového systému. U pacientů s neinfekční intermediální uveitidou je třeba před zahájením terapie přípravkem Yuflyma a pravidelně během léčby provádět neurologické vyšetřeni k posouzení preexistujících nebo vyvíjejících se demyelinizačních poruch centrálního nervového systému. Alergické reakce

Při podávání adalimumabu v klinických studiích byly závažné alergické reakce, spojené s jeho podáním, pozorovány pouze vzácně. V klinických studiích s adalimumabem se občas vyskytly nezávažné alergické reakce. Hlášeni z praxe uvádějí výskyt závažných alergických reakcí, včetně anafylaxe, po podání adalimumabu. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiná závažná alergická reakce, musí být ihned ukončeno podávání přípravku Yuflyma a zahájená příslušná léčba.

Imunosuprese Ve studii u 64 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni adalimumabem, nebylo prokázáno snížení hypersenzitivity opožděného typu, snížení hladin imunoglobulinů nebo změna v počtu efektorových T, B a NK buněk, monocytů/makrofágů a neutrofilů. Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

• V kontrolovaných částech klinických studii s antagonisty TNF bylo u pacientů léčených antagonisty TNF pozorováno v porovnání s kontrolní skupinou pacientů více případů malignit včetně lymfomů. Jejich výskyt byl však vzácný. V postmarketingovém období byly u pacientů léčených antagonisty TNF hlášeny případy leukémie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhodobým vysoce aktivním zánětlivým onemocněním existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukémie, což komplikuje odhad rizika. Podle současného stavu znalostí nelze u pacientů léčených antagonisty TNF vyloučit možné riziko rozvoje lymfomů, leukémie a jiných maligních onemocnění.

• V postmarketingovém období byly u dětí, dospívajících a mladých dospělých (do 22 let) užívajících TNF-blokátory (≤18 let při zahájení léčby), včetně adalimumabu, hlášeny malignity, z nichž některé byly fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Jiné případy představovaly různé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které jsou obvykle spojeny s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených TNF-blokátory nelze vyloučit.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Některé z těchto T-buněčných lymfomů, spojované s adalimumabem, se vyskytly u mladých pacientů léčených současně azathioprinem nebo 6merkaptopurinem pro zánětlivé střevní onemocnění. Možné riziko kombinace azathioprinu nebo 6merkaptopurinu a přípravku Yuflyma je třeba pečlivě zvážit. Riziko rozvoje hepatosplenického Tbuněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Yuflyma vyloučit (viz bod 4.8).

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s anamnézou maligního onemocnění nebo v případech, kde by léčba adalimumabem dále pokračovala i u pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligního onemocnění. Je proto zapotřebí ještě větší opatrnost při úvaze o léčbě přípravkem Yuflyma u těchto pacientů (viz bod 4.8).

Všechny pacienty, zvláště pacienty s anamnézou rozsáhlé imunosupresivní léčby nebo pacienty s psoriázou, kteří byli v minulosti léčeni terapií PUVA, je třeba vyšetřit na přítomnost nemelanomového kožního karcinomu ještě před a během léčby přípravkem Yuflyma. U pacientů

• užívajících TNF-antagonisty, včetně adalimumabu, byl také hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8).

• V ověřovací klinické studii, zkoumající užívání jiného antagonisty TNF, infliximabu, u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční chorobou plicní (CHOPN), bylo u pacientů léčených infliximabem pozorováno více malignit, převážně plic, hlavy a krku v porovnání s kontrolní skupinou pacientů. Všichni pacienti byli v minulosti těžcí kuřáci. Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při

• užívání jakéhokoli antagonisty TNF u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů s vyšším rizikem vzniku malignit v důsledku silného kouření.

Podle současných údajů není známo, zda léčba adalimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, mají být v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřeni. Součástí vyšetření má být (podle místních směrnic) kolonoskopie a biopsie.

Hematologické reakce Při užívání antagonistů TNF byly vzácně hlášeny případy pancytopenie včetně aplastické anémie. U adalimumabu byly hlášeny nežádoucí příhody v oblasti hematologického systému, včetně medicínsky významné cytopenie (např. trombocytopenie, leukopenie). Všem pacientům je nutné doporučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se při léčbě přípravkem Yuflyma vyvinou příznaky a projevy podezřelé z krevní dyskrasie (např. přetrvávající horečka, hematomy, krvácení, bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutné zvážit vysazení léčby. Očkování Obdobná protilátková odpověď na standardní 23složkovou pneumokokovou vakcínu a třísložkovou virovou vakcínu proti chřipce byla pozorována ve studii s 226 dospělými pacienty s revmatoidní artritidou, které byly léčeny adalimumabem nebo placebem. Nejsou k dispozici žádné údaje, týkající se sekundárního přenosu infekce v důsledku živé vakcíny u pacientů léčených adalimumabem.

Doporučuje se, aby pediatričtí pacienti absolvovali pokud možno všechna doporučená očkování v souladu se současnými vakcinačními směrnicemi ještě před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.

Pacienti léčení přípravkem Yuflyma mohou být souběžně očkování, s výjimkou očkování živými vakcínami. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matce v průběhu těhotenství podána.

• Městnavé srdeční selhání

• V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšeni mortality na městnavé srdeční selhání. Případy zhoršení městnavého srdečního selhání byly rovněž popsány u pacientů léčených adalimumabem. U pacientů s mírným srdečním selháním (třida I/II podle NYHA) se musí přípravek Yuflyma podávat s opatrnosti. Přípravek Yuflyma je kontraindikován u středně těžkého až těžkého srdečního selhání (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji nebo zhoršení příznaků městnavého srdečního selhání, musí být léčba přípravkem Yuflyma ukončena. Autoimunitní procesy

Léčba přípravkem Yuflyma může vést ke tvorbě autoimunitních protilátek. Dopad dlouhodobé léčby adalimumabem na rozvoj autoimunitních onemocnění není znám. Jestliže se u pacienta v souvislosti s léčbou přípravkem Yuflyma vyvinou symptomy, svědčící pro lupus-like syndrom a má-li pozitivní protilátky proti dvoušroubovici DNA, pak u něj léčba přípravkem Yuflyma nesmí dále pokračovat (viz bod 4.8).

Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF

• V klinických studiích sledujících současné podávání anakinry a dalšího antagonisty TNF – etanerceptu, byly pozorovány závažné infekce, přičemž nebyl zjištěn žádný další klinický přínos v porovnání s monoterapií etanerceptem. Vzhledem k původu nežádoucích účinků pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou se mohou vyskytnout obdobné toxické projevy při podávání kombinace anakinry a jiných antagonistů TNF. Proto se nedoporučuje používat kombinaci adalimumabu a anakinry (viz bod 4.5).

Současné používání adalimumabu spolu s jinými biologickými přípravky DMARD (např. anakinra a abatacept) nebo jinými antagonisty TNF se nedoporučuje s ohledem na možné zvýšení rizika infekcí včetně závažných infekcí a jiných potenciálních farmakologických interakcí (viz bod 4.5).

Operace U pacientů léčených adalimumabem existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku v souvislosti s chirurgickými výkony. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas adalimumabu. Pacient, u kterého je nutná operace během léčby přípravkem Yuflyma, musí být pečlivě sledován z hlediska vzniku infekcí a musí být provedena příslušná opatření. U pacientů léčených adalimumabem, u kterých byla provedena artroplastika, existují jen omezené zkušenosti týkající se bezpečnosti přípravku. Obstrukce tenkého střeva Selhání odpovědi na léčbu u Crohnovy choroby může signalizovat výskyt fixované cirotické striktury, která si může vyžádat chirurgickou léčbu. Dostupné údaje naznačují, že adalimumab nezhoršuje ani nezpůsobuje striktury.

Starší pacienti

Frekvence závažných infekcí u pacientů ve věku nad 65 let (3,7 %), léčených adalimumabem, byla vyšší než u pacientů ve věku do 65 let (1,5 %). Některé z těchto infekcí měly fatální zakončení. Při léčbě starších pacientů je zapotřebí věnovat obzvláštní pozornost riziku vzniku infekcí.

Pediatrická populace Viz bod Očkování výše. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,2ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adalimumab byl ověřován u pacientů s revmatoidní artritidou polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a psoriatickou artritidou, u kterých byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem. Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla v porovnání s monoterapii tvorba protilátek nižší. Podávání adalimumabu bez methotrexátu vedlo ke zvýšené tvorbě protilátek, zvýšené clearance a snížené účinnosti adalimumabu (viz bod 5.1).

Kombinovat adalimumab s anakinrou se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

Kombinovat adalimumab s abataceptem se nedoporučuje (viz bod 4.4 „Současné podávání biologických DMARD nebo antagonistů TNF“).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají zvážit použití vhodné antikoncepce k prevenci těhotenství a pokračovat v jejím používání po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.

Těhotenství Z velkého počtu přibližně 2100 do konce gravidity prospektivně sledovaných těhotenství vedoucích k porodům živých děti u žen léčených adalimumabem, z nichž více než 1500 bylo léčeno adalimumabem v 1. trimestru, nevyplývá zvýšené riziko vrozených malformaci u novorozence. Do prospektivního kohortového registru bylo zařazeno 257 žen s revmatoidní artritidou (RA) nebo Crohnovou chorobou (CD) léčených adalimumabem alespoň během prvního trimestru a 120 žen s RA nebo CD neléčených adalimumabem. Primárním cílovým parametrem byla prevalence vrozených vad. Mira těhotenství ukončená alespoň jedním porodem živého dítěte s významnou vrozenou vadou byla 6/69 (8,7 %) u žen léčených adalimumabem s RA a 5/74 (6,8 %) u neléčených žen s RA (neupravená OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) a 16/152 (10,5 %) u žen léčených adalimumabem s CD a 3/32 (9,4 %) u neléčených žen s CD (neupravená OR 1,14, 95% CI 0,31 – 4,16). Upravená OR (vypočtená pro rozdíly při výchozím stavu) byla 1,10 (95% CI 0,45 – 2,73) s kombinací RA a CD. U sekundárních cílových parametrů (spontánní potraty, menši vrozené vady, předčasný porod, porod s vážnými nebo oportunními infekcemi) nebyly hlášeny žádné výrazné rozdíly mezi ženami léčenými adalimumabem a neléčenými ženami, a zároveň nebyly hlášeny žádné porody mrtvého plodu nebo maligní stavy. Interpretace údajů může být negativně ovlivněna metodickými omezením studie, například malou velikostí sledované populace a absencí randomizace.

Ve vývojové toxikologické studii prováděné na opicích nebyly zjištěny známky toxicity u matek, embryotoxicity či teratogenity. Preklinická data o účinku adalimumabu na postnatální toxicitu nejsou k dispozici (viz bod 5.3).

Adalimumab podávaný v těhotenství může vzhledem k inhibici TNFα ovlivnit normální imunologickou odpověď u novorozenců. Adalimumab má být podáván během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné.

Adalimumab může přecházet přes placentu do séra děti narozeným matkám, které byly v těhotenství adalimumabem léčeny. V důsledku toho mohou být tyto děti náchylnější k infekcím. Podávání živých vakcín (např. BCG vakcín) dětem, které byly in utero adalimumabu vystaveny, se nedoporučuje po dobu 5 měsíců po poslední injekci adalimumabu, která byla matka v průběhu těhotenství podána.

Kojení Z omezených (limitovaných) informaci v publikované literatuře vyplývá, že adalimumab je vylučován do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích s přítomnosti adalimumabu v mateřském mléce v koncentracích od 0,1 % do 1 % sérové hladiny matky. Při perorálním podávání imunoglobulinu G probíhá jeho proteolýza ve střevech a jejich biologická dostupnost je nízká. Nepředpokládá se žádný vliv na kojené novorozence/kojence. Proto lze přípravek Yuflyma podávat během kojení. Fertilita Preklinické studie zaměřené na vliv adalimumabu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Yuflyma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit vertigo a zrakové poruchy (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou), stejně jako pacienty s axiální spondylartritidou (ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS), psoriatickou artritidou, pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a

• 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce (jako je nasofaryngitida, infekce horních cest dýchacích a sinusitida), reakce v místě injekce (erytém, svědění, krvácení, bolest nebo otoky), bolest hlavy a muskuloskeletální bolest.

• U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté jako adalimumab ovlivňují imunitní systém, a jejich užití může zhoršovat obranyschopnosti organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

• U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce (včetně sepse, oportunních infekcí TBC), HBV reaktivace a různé malignity (včetně leukémie, lymfomů a HSTCL).

Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné tem, které byly pozorovány u dospělých pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 6 dále: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 do < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 do < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička (*) se ve sloupci tříd orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 6 Nežádoucí účinky

• • další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8

• ** včetně otevřené fáze prodloužených studií

• 1)včetně údajů ze spontánního hlášení

• 2. Průměrná změna tělesné hmotnosti od výchozí hladiny se v případě adalimumabu pohybovala od 0,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s (mínus) -0,4 kg až 0,4 kg v případě placeba během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Uveitida Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu

• V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu (erytém nebo svědění, krvácení, bolest nebo otok) v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku. Infekce

• V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku (případ/pacient/rok). Jednalo se především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly hlášeny závažné infekce (včetně fatálních infekcí, které se vyskytovaly vzácně), jako jsou tuberkulóza (včetně miliární a mimoplicní tuberkulózy) a invazivní oportunní infekce (např. diseminovaná nebo mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a listerióza). Většina případů tuberkulózy se vyskytla v prvních osmi měsících po zahájení léčby a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou a entezopatickou artritidou) pozorovány žádné malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. U 60 pediatrických pacientů s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

• V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studii u dospělých pacientů s adalimumabem, v trváni nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže, s četností výskytu 6,8 (4,4 a 10,5) (na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti, v porovnání s četnosti jejich výskytu 6,3 (3,4 a 11,8) na 1000 pacientoroků u kontrolní skupiny. Skupina s adalimumabem zahrnovala 5291 pacientů a 3444 pacientů bylo v kontrolní skupině (průměrná doba trváni léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolou). Četnost výskytu kožních karcinomů nemelanomového typu (95% interval spolehlivosti) byla 8,8 (6,0 a 13,0) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 (1,3 a 7,6) na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se dlaždicobuněčný karcinom vyskytoval s četností 2,7 (1,4 a 5,4) na 1000 pacientoroků při 95% intervalu spolehlivosti u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů. Četnost výskytu lymfomů (95% interval spolehlivosti) byla 0,7 (0,2 a 2,7) na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 0,6 (0,1 a 4,5) na 1000 pacientoroků u kontrolních pacientů.

Když se zkombinuji kontrolovaná období těchto studii a probíhající a ukončené otevřené rozšířené fáze studií s průměrnou délkou trváni přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1000 pacientoroků a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech spontánně hlášených malignit přibližně 2,7 na 1000 pacientoroků léčby. Spontánně hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1000 pacientoroků léčby (viz bod 4.4).

• U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (viz bod 4.4). Autoprotilátky

• U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I –

• V s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u

• 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry v týdnu 24 léčby. U dvou pacientů

z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní nefritidy či symptomů postiženi centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem

• u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥

• 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 ULN u 2,6 % (5 ze 192) pacientů, z nichž 4 byli vystaveni současné léčbě imunosupresiv.

• V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %

• pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou.

• V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem (úvodní dávky 80 mg v týdnu 0, následované 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1) se u dospělých pacientů s uveitidou léčených až po dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

• V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida, včetně autoimunní hepatitidy. Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích hodnotících léčbu Crohnovy choroby u dospělých byl pozorován vyšší výskyt malignit a závažných infekcí při kombinaci adalimumabu s azathioprin/6merkaptopurinem než u adalimumabu samotného.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických studiích nebyla pozorována toxicita omezující dávku léku. Nejvyšší hodnocenou dávkou bylo opakované intravenózní podávání 10 mg/kg, což je přibližně 15násobek doporučené dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). ATC kód: L04AB04

Yuflyma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď indukovanou nebo regulovanou TNF, včetně změn v hladinách adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1–0,2 nM). Farmakodynamické účinky Po léčbě adalimumabem byl u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s výchozím stavem pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu (C-reaktivní protein (CRP) a sedimentace erytrocytů (FW)) a sérových cytokinů (IL-6). Po podání adalimumabu byly rovněž sníženy sérové koncentrace matrixových metaloproteináz (MMP-1 a MMP-3), které vyvolávají přestavbu tkáni způsobující destrukci chrupavek. U pacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení hematologických známek chronického zánětu. Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a hidradenitis suppurativa. U pacientů s Crohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery zánětlivých faktorů v tlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. Endoskopické zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo zhojení sliznic u pacientů léčených adalimumabem. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí s revmatoidní artritidou

• Adalimumab byl hodnocen u více než 3 000 pacientů ve všech klinických studiích s revmatoidní artritidou. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených a dobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až 120 měsíců.

• Ve studii RA I bylo hodnoceno 271 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum a methotrexát v dávkách 12,5 – 25 mg (10 mg v případě nesnášenlivosti methotrexátu) jednou týdně nebyl dostatečně účinný, a to při konstantní dávce 10 – 25 mg methotrexátu jednou týdně. Pacienti

• dostávali dávky 20, 40 nebo 80 mg adalimumabu nebo placebo každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

• Ve studii RA II bylo hodnoceno 544 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, u nichž selhalo nejméně jedno chorobu modifikující antirevmatikum. Pacientům byla po dobu 26 týdnů podávána subkutánně dávka 20 nebo 40 mg adalimumabu každý druhý týden a placebo v týdnech mezi nimi, nebo bylo podáváno stále placebo – jednou týdně po stejné období. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné chorobu modifikující antirevmatické léky.

• Ve studii RA III bylo hodnoceno 619 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let u kterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem v dávkách 12,5 –

• 25 mg dostatečná nebo v případě nesnášenlivosti methotrexátu v dávce 10 mg týdně. Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu 52 týdnů. Druhá skupina dostávala adalimumab 20 mg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Třetí skupina byla léčena adalimumabem 40 mg každý druhý týden, přičemž v týdnu bez podávání léčivé látky dostávali pacienti placebo. Po ukončení prvních 52 týdnů bylo 457 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze studie, kdy bylo podáváno 40 mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až 10 let.

Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u 636 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří byli starší 18 let. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i v průběhu studie léčeni revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně 28 dní. Jednalo se o léčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem nebo solemi zlata. Pacienti byli randomizováni na léčbu 40 mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po dobu 24 týdnů.

Ve studii RA V bylo hodnoceno 799 dospělých pacientů s aktivní, středně těžkou až těžkou časnou revmatoidní artritidou dosud neléčených methotrexátem (průměrné trvání nemoci méně než 9 měsíců). Tato studie hodnotila účinnost adalimumabu 40 mg podávaného každý druhý týden/v kombinované terapii s methotrexátem, adalimumabu 40 mg každý druhý týden v monoterapii a methotrexátu

• v monoterapii na snížení známek a příznaků a rychlost progrese poškození kloubů u revmatoidní artritidy po dobu 104 týdnů. Po ukončení prvních 104 týdnů bylo 497 pacientů zařazeno do otevřené prodloužené fáze, ve které bylo 40 mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu 10 let.

Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II a III a sekundárním výsledným ukazatelem ve

• studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR 20 v týdnu 24 nebo 26. Primárním výsledným ukazatelem ve studii RA V bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 50 v týdnu

52. Ve studiích RA III a V bylo dalším primárním výsledným ukazatelem v týdnu 52 zpomalení progrese onemocnění (stanovené pomocí RTG vyšetření). Studie RA III měla také primární výsledný ukazatel změnu kvality života.

ACR odpověď

Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 a 70, bylo ve studiích RA I, II a III shodné. Výsledky při podávání dávky 40 mg každý druhý týden jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7 ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích (procento pacientů)

• a Studie RA I za 24 týdnů, studie RA II za 26 týdnů a studie RA III za 24 a 52 týdnů
• b adalimumab 40 mg podávaný každý druhý týden
• c MTX = methotrexát

** p < 0,01, adalimumab versus placebo Ve studiích RA I – IV došlo po 24 a 26 týdnech léčby v porovnání s placebem ke zlepšení všech jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR (počet bolestivých a oteklých kloubů, hodnocení aktivity onemocnění a bolesti lékařem a pacientem, skóre indexu disability (HAQ) a hladiny CRP (mg/dl)). Ve studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

• V otevřené návazné fázi studie RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela odpověď v trvání až 10 let. Z celkového počtu 207 pacientů, kteří byli randomizováni na adalimumab 40 mg každý druhý týden, jich 114 pokračovalo ve stejné léčbě po dobu 5 let. Z těchto pacientů 86 (75,4 %) dosáhlo odpovědi ACR 20; 72 pacientů (63,2 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 41 pacientů (36 %) dosáhlo odpovědi ACR 70. Z celkového počtu 207 pacientů jich 81 pokračovalo v léčbě adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmito dosáhlo 64 pacientů (79,0 %) odpovědi ACR 20, 56 pacientů (69,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 43 pacientů (53,1 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

• Ve studii RA IV byla ACR 20 odpověď u pacientů léčených adalimumabem a standardní léčbou statisticky významně lepší než u pacientů léčených placebem a standardní léčbou (p<0,001).

Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi ACR 20 a 50 v porovnání s placebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.

• Ve studii RA V u pacientů s časnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem, vedla kombinovaná léčba adalimumabem a methotrexátem k rychlejší a významně větší odpovědi ACR než monoterapie methotrexátem a monoterapie adalimumabem v týdnu 52 a odpověď přetrvávala i v týdnu 104 (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Odpověď ACR ve studii RA V (procento pacientů)

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.

• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

• V otevřené návazné fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až 10 let. Z 542 pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem 40 mg každý druhý týden, pokračovalo 170 pacientů v léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden po dobu 10 let. Mezi těmi dosáhlo 154 pacientů (90,6 %) odpovědi ACR 20; 127 pacientů (74,7 %) dosáhlo odpovědi ACR 50 a 102 pacientů (60 %) dosáhlo odpovědi ACR 70.

• V týdnu 52 dosáhlo 42,9 % pacientů léčených kombinací adalimumabu + methotrexátu klinickou remisi (DAS28 (CRP) < 2,6) v porovnání s 20,6 % pacientů léčených methotrexátem v monoterapii a 23,4 % pacientů léčených adalimumabem v monoterapii. Kombinovaná terapie adalimumabem a methotrexátem byla klinicky a statisticky lepší než monoterapie methotrexátem (p<0,001) a monoterapie adalimumabem (p<0,001) z hlediska utlumení choroby u pacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou v nedávné době. Odpověď ve dvou monoterapeutických ramenech byla podobná (p = 0,447). Ze 342 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze studie a byli randomizováni k léčbě adalimumabem v monoterapii nebo adalimumabem v kombinaci s methotrexátem, dokončilo 10 let léčby adalimumabem 171 pacientů. Z nich po 10 letech dosáhlo remise 109 pacientů (63,7 %). RTG odpověď

Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy u pacientů léčených adalimumabem bylo přibližně 11 let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score, TSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny. U pacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna významně menší RTG progrese v 6. a 12. měsíci léčby než u pacientů léčených methotrexátem v monoterapii (viz tabulka 9).

Snížení stupně progrese strukturálního poškození u části pacientů v otevřené návazné fázi RA studie

• III přetrvává po dobu 8 a 10 let. Po 8 letech bylo 81 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 48 z těchto pacientů nedošlo k progresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako 0,5 či nižší změna hladiny mTSS Po

• 10 letech bylo 79 z 207 pacientů původně léčených adalimumabem v dávce 40 mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U 40 z nich se neprokázala progrese strukturálního poškození (změna mTSS o 0,5 nebo méně v porovnání s výchozím stavem).

Průměrné RTG změny po 12 měsících ve studii RA III

• a methotrexát
• b 95% intervaly spolehlivosti pro rozdíly mezi methotrexátem a adalimumabem ve změně skóre.
• c na základě analýzy pořadí
• d Zúžení kloubní štěrbiny

Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky a vyjádřeno jako změna upraveného celkového Sharpova skóre (viz tabulka 10).

Tabulka 10 Průměrné radiografické změny v týdnu 52 ve studii RA V

• a Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie methotrexátem a kombinované terapie adalimumabem/methotrexát pomocí Mann-Whitneova U testu.
• b Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a kombinované terapie adalimumabem + methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.
• c Hodnota p pochází z párového srovnání monoterapie adalimumabem a monoterapie methotrexátem pomocí Mann-Whitneova U testu.

Po 52 a 104 týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese (změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5) významně vyšší při kombinované terapii adalimumabem/methotrexát (63,8 %, resp. 61,2 %) v porovnání s monoterapií methotrexátem (37,4 %, resp. 33,5 %, p<0,001) a monoterapií adalimumabem (50,7 %, p<0,002, resp. 44,5 %, p<0,001).

• V otevřené prodloužené fázi studie RA V byla v desátém roce střední změna modifikovaného Sharpova skóre oproti výchozímu stavu 10,8, 9,2 a 3,9 u pacientů původně randomizovaných na léčbu methotrexátem v monoterapii, adalimumabem v monoterapii a kombinací adalimumab + methotrexát. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese byly 31,3 %, 23,7 % a 36,7 %. Kvalita života a tělesné funkce

Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních kontrolovaných studiích posuzovány indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví (Health Assessment Questionnaire – HAQ). Tento parametr byl předem stanoveným primárním cílovým parametrem pv týdnu 52 ve studii RA III. U všech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. měsíci v porovnání s placebem a ve studii RA III byly pozorovány

stejné výsledky v týdnu 52. Tyto poznatky jsou podporovány i výsledky dotazníku SF 36 u všech dávek/režimů adalimumabu ve všech čtyřech studiích se statisticky významným zlepšením celkového skóre za fyzické komponenty (PCS) a statisticky významným zlepšením skóre bolesti a vitality při podávání přípravku 40 mg každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava (studie RA I, III, IV), byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT).

Ve studii RA III se u většiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení fyzických funkcí a pokračovali v léčbě, udrželo zlepšení až do týdne 520 (120 měsíců) nezaslepené fáze studie. Zlepšení kvality života bylo hodnoceno po dobu 156 týdnů (36 měsíců), toto zlepšení přetrvávalo v průběhu celého tohoto období.

Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ a fyzické komponenty v dotazníku SF 36 prokázalo jako větší (p<0,001) při kombinované léčbě adalimumabem/methotrexátem v porovnání s monoterapií methotrexátem či adalimumabem v týdnu 52, a tento rozdíl se udržel až do týdne 104. Mezi 250 pacienty, kteří dokončili otevřenou návaznou studii RA V, bylo po dobu 10 let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.

Ložisková psoriáza u dospělých

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřována u dospělých pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou (≥ 10 % BSA a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 nebo ≥ 10), kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii v randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. 73 % pacientů zahrnutých do psoriatických studií I a II podstoupilo předcházející systémovou léčbu nebo fototerapii. Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla také ověřována u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou doprovázenou psoriázou na rukou nebo chodidlech, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu, a to v randomizované, dvojitě zaslepené studii (psoriatická studie III).

• Psoriatická studie I (REVEAL) hodnotila 1 212 pacientů ve třech fázích léčby. Ve fázi A bylo pacientům podáváno placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po 16 týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli odpovědi alespoň PASI 75 (PASI kritérium zlepšení alespoň 75 % ve vztahu k výchozímu stavu), postoupili do fáze B a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, u kterých přetrvávala odpověď PASI ≥ 75 v týdnu 33 a byli původně randomizováni k aktivní terapii ve fázi A, byli re-randomizováni do fáze C a používali 40 mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po dobu dalších 19 týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre PASI 18,9 a výchozí skóre Physician's Global Assessment (PGA) se pohybovalo od „středně těžkého“ (53 % sledovaných pacientů) po „těžké“ (41 %) až „velmi těžké“ (6 %).
• Psoriatická studie II (CHAMPION) porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu a placebu u 271 pacientů. Pacienti užívali placebo a MTX v úvodní dávce 7,5 mg, která se následně zvyšovala až do týdne 12 do maximální dávky 25 mg, nebo používali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, následované dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce) po dobu 16 týdnů. Nejsou dostupné žádné údaje o porovnání adalimumabu a MTX po této 16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX a kteří dosáhli odpovědi PASI ≥ 50 v týdnu 8 nebo 12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné PASI skóre 19,7 a výchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ (< 1 %) po „středně těžké“ (48 %), „těžké“ (46 %) až „velmi těžké“ (6 %).

Pacienti, kteří se účastnili celé fáze 2 a fáze 3 psoriatických studií, byli vhodní k tomu, aby byli zařazeni do otevřené návazné studie, v níž byl adalimumab podáván minimálně po dobu dalších 108 týdnů.

• V psoriatických studiích I a II byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 od výchozího stavu (viz tabulky 11 a 12).

Studie Ps I (REVEAL) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

Tabulka 12 Studie Ps II (CHAMPION) Výsledky účinnosti za 16 týdnů

• V psoriatické studii I došlo u 28 % pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a byli re-randomizováni na placebo v týdnu 33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ (PASI skóre po týdnu 33 a v týdnu 52 nebo před ním, které vyústilo v odpověď PASI < 50 vzhledem k výchozímu stavu s minimálně 6bodovým vzestupem PASI skóre vzhledem k týdnu 33), v porovnání s 5 % těch, kteří pokračovali v léčbě adalimumabem, p<0,001. Z pacientů, u kterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po rerandomizaci na placebo a kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo u 38 % pacientů (25 z 66) k opětovnému návratu odpovědi PASI 75 po 12 týdnech léčby a u 55 % pacientů (36 z 66) po 24 týdnech léčby.

Celkem 233 pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v týdnu 16 a v týdnu 33, pokračovalo v léčbě adalimumabem po dobu 52 týdnů v psoriatické studii I a postoupilo do otevřené návazné studie. Po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosáhlo 74,7 % z těchto pacientů odpovědi PASI 75 a 59 % z nich dosáhlo úrovně „čistý/minimální“ v PGA. V analýzách, v nichž byli za nereagující považováni všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili z důvodu nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšováni dávky, bylo u 69,6 % pacientů po dalších 108 týdnech otevřené fáze léčby (celkem 160 týdnů) dosaženo odpovědi PASI 75 a u 55,7 % úrovně „čistý/minimální“ v PGA.

Celkem 347 na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené návazné studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen. V průběhu období po vysazení se symptomy psoriázy vrátily po čase zpět s průměrnou dobou návratu (pokles v PGA na střední nebo horši) přibližně

• 5 měsíců. U žádného z těchto pacientů nedošlo k rebound fenoménu po dobu vysazení léčby. Celkem 76,5 % pacientů (218 z 285), kterým byl znovu nasazen adalimumab, mělo po 16 týdnech léčby úroveň „čistý/minimální“ v PGA, bez ohledu na případný relaps během období vysazení (u 69,1 % [123 z 178] se objevil relaps a 88,8 % [95 ze 107] bylo v tomto období bez relapsu). V průběhu doby

po znovunasazení léčby byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako v období před vysazením léčby.

Významné zlepšení v týdnu 16 oproti výchozímu stavu v porovnání s léčbou placebem (studie I a II) a MTX (studie II) bylo prokázáno v DLQI (Dermatology Life Quality Index). Ve studii I došlo také k významnému zlepšení fyzické a mentální části celkového skóre SF-36 v porovnání s placebem.

V otevřené návazné studii u pacientů, u nichž byla z důvodu odpovědi PASI pod 50 % dávka zvýšena ze 40 mg každý druhý Týden na 40 mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi PASI 75 celkem 26,4 % pacientů (92 z 349) v týdnu 12 a 37,8 % (132 z 349) v týdnu 24.

• Psoriatická studie III (REACH) srovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu v porovnání s placebem u 72 pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou a psoriázou na rukou nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu, po níž následovala dávka 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu

16 týdnů. V týdnu 16 významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla PGA skóre (Physician´s Global Assessment) „čisté“ nebo „téměř čisté“ pro ruce nebo chodidla ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (30,6 % versus 4,3 %, resp. [P = 0,014]).

• Psoriatická studie IV porovnávala účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti placebu u 217 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku 80 mg adalimumabu následovanou dávkou 40 mg každý druhý týden (počínaje prvním týdnem po úvodní dávce), nebo placebo po dobu 26 týdnů, následované otevřenou fázi léčby adalimumabem po následujících 26 týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity Index“ (mNAPSI), „Physician´s Global Assessment of Fingernail Psoriasis“ (PGA-F) a „Nail Psoriasis Severity Index“ (NAPSI) (viz tabulka 13). Léčba adalimumabem byla prospěšná u pacientů s psoriázou nehtů s různým rozsahem postižení kůže (BSA ≥ 10 % (60 % pacientů) a BSA < 10 % a ≥ 5 % (40 % pacientů)).

Tabulka 13 Výsledky účinnosti v týdnech 16, 26 a 52 u psoriatické studie IV

U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v týdnu 26 ve srovnání s placebem v DLQI.

Crohnova choroba u dospělých pacientů Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla ověřena u více než 1 500 pacientů se středně těžkou až

• těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 a ≤ 450) v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné

podávání konstantních dávek aminosylicylátů, kortikosteroidů nebo imunomodulačních léků, přičemž 80 % pacientů pokračovalo v užívání nejméně jednoho z těchto léků.

Indukce klinické remise (definovaná jako CDAI < 150) byla hodnocena ve dvou studiích, studii CD I (CLASSIC I) a studii CD II (GAIN). Ve studii CD I bylo 299 pacientů dosud neléčených antagonisty TNF randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo v týdnech 0 a

• 2, používající adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2, případně 40 mg v týdnu 0 a 20 mg týdnu 2. Ve studii CD II bylo 325 pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi či k rozvoji intolerance na infliximab, randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab v dávce 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2, nebo placebo v týdnech 0 a

2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií vyřazeni nebyli tak dále hodnoceni.

Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III (CHARM). V nezaslepené fázi studie CD

• III používalo 854 pacientů dávku 80 mg v týdnu 0 a 40 mg v týdnu 2. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni do skupin, kdy používali buď 40 mg každý druhý týden, 40 mg každý týden nebo placebo při celkové délce trváni studie 56 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědi na léčbu v týdnu

• 4 (pokles CDAI ≥ 70) byli stratifikováni a hodnoceni odděleně od těch, kteří v týdnu 4 klinické odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu 8. Četnost vyvolaných remisí a odpovědí ve studiích CD I a CD II uvádí tabulka 14.

Tabulka 14 Indukce klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

Všechny hladiny p slouží k párovému srovnáni hodnot pro adalimumab versus placebo

• *p< 0,001
• **p< 0,01

U obou úvodních dávkovacích schémat, u 160/80 mg i u 80/40 mg, byly v období do týdne 8 pozorovány podobné počty remisi, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině se 160/80 mg.

Ve studii CD III dosáhlo v týdnu 4 58 % pacientů (499 z 854) klinické odpovědi a byli zařazeni do primárního hodnocení. Z těchto pacientů, jež v týdnu 4 dosáhli klinické odpovědi na léčbu, bylo 48 %

• už dříve vystaveno antagonistům TNF. Délka remise a počty odpovídajících pacientů jsou uvedeny
• v tabulce 15. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí expozici antagonistům TNF.

Počet hospitalizaci a chirurgických zákroků, spojených s tímto onemocněním, byl v týdnu 56 statisticky signifikantně snížen u pacientů používajících adalimumab v porovnání s placebem.

Tabulka 15 Přetrvání klinické remise a odpovědi (procento pacientů)

• *p<0,001 pro párové porovnání adalimumabu s placebem.
• **p<0,02 párové porovnání hodnot versus placebo. a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.

Z celkového množství pacientů, kteří byli v týdnu 4 bez odpovědi na léčbu, dosáhlo v týdnu 12 odpovědi 43 % pacientů léčených adalimumabem a jen 30 % pacientů s placebem. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi v týdnu 4, profitují z pokračování udržovací léčby do týdne 12. Léčba pokračující po týdnu 12 nevedla k významně více odpovědím (viz bod 4.2). Celkem 117 z 276 pacientů účastnících se studie CD I a 272 ze 777 pacientů účastnících se studie CD II a III pokračovalo v používání adalimumabu po dobu minimálně 3 let v otevřené fázi studie. 88 z 117 a 189 z 272 pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď (CR-100) přetrvávala u 102 pacientů z těchto 117 a u 233 z těchto 272 pacientů. Kvalita života

Ve studiích CD I a CD II bylo v týdnu 4 u pacientů, randomizovaných do skupin používajících adalimumab v dávce 80/40 mg a 160/80 mg, dosaženo, ve srovnání s placebem, úplného skóre ve specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire), u studie CD III v týdnech 26 a 56 byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené adalimumabem, v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Uveitida u dospělých pacientů

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena u dospělých pacientů s neinfekční intermediální a zadní uveitidou a panuveitidou, s vyloučením pacientů s izolovanou přední uveitidou, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (UV I a II). Pacienti dostávali placebo nebo adalimumab v úvodní dávce 80 mg, následované 40 mg podávanými jednou za dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.

• Studie UV I hodnotila 217 pacientů s aktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 60 mg/den). Všichni pacienti dostávali při vstupu do studie dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu 60 mg/den. Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 15 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

• Studie UV II hodnotila 226 pacientů s neaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí chronickou terapii kortikosteroidy (perorální prednison v dávce 10 až 35 mg/den). Tato dávka se pak podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne 19 byly kortikosteroidy zcela vysazeny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby bylo vícesložkovým parametrem zohledňujícím zánětlivé léze na cévách chorioretinálních a retinálních, grading buněk přední komory, zákal sklivce a nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA).

Pacienti, kteří absolvovali studie UV I a UV II, mohli být zařazeni do nekontrolované dlouhodobé prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání 78 týdnů. Pacienti mohli pokračovat v hodnocené léčbě i po týdnu 78 – dokud pro ně nebyl dostupný adalimumab.

Klinická odpověď

Výsledky z obou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 16). Obě studie prokázaly časný a setrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 1).

Tabulka 16 Doba do selhání léčby ve studiích UV I a UV II

Medián času do selhání (měsíce)

CI 95% pro HRa

N selhání (%)

HRa

p hodnotab

Analýza léčby N

Doba do selhání léčby v týdnu 6 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -adalimumabum 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 Doba do selhání léčby v týdnu 2 nebo později ve studii UV II Primární analýza (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -adalimumabum 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004

Poznámka: Selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 či později (studie UV II) bylo počítáno jako příhoda. Ukončení studie z důvodů jiných než kvůli selhání léčby bylo zaznamenáno v době ukončení. a HR adalimumab vs. placebo z regrese poměrných rizik s faktorem, jako je léčba. b 2stranná P hodnota z log-rank testu. c NE = nehodnotitelný. K příhodě došlo u méně než poloviny rizikových pacientů.

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby v týdnu 6 nebo později (studie UV I) nebo v týdnu 2 nebo později (studie UV II)

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ) Studie UV I Léčba _________ Placebo ••••••••• Adalimumab

ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY (%)

ČAS (MĚSÍCŮ) Studie UV II Léčba Placebo ••••••••• Adalimumab

Poznámka: P# = Placebo (počet příhod/počet v riziku); A# = adalimumab (počet příhod/počet v riziku).

Ve studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu v porovnání s placebem u každého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné rozdíly jen u zrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.

Ze 424 pacientů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I a UV II bylo 60 pacientů považováno za nezpůsobilé (např. vyvinuly se sekundární komplikace diabetické retinopatie v důsledku katarakty nebo vitrektomie) a bylo vyřazeno z primární analýzy účinnosti. Z 364 zbývajících pacientů dosáhlo 269 (74 %)hodnotitelných pacientů 78 týdnů otevřené léčby adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo 216 (80,3 %) pacientů v klidu (bez aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤ 0,5+, VH stupeň ≤ 0,5+) na současné dávce steroidů ≤

• 7,5 mg denně a 178 (66,2 %) pacientů bylo v klidu bez podávání steroidů. BCVA se buď zlepšila, nebo udržela (zhoršení o < 5 písmen) u 88,6 % očí v týdnu 78. Údaje po týdnu 78 byly s těmito výsledky obecně konzistentní, ale počet registrovaných účastníků potom poklesl. Z pacientů, kteří ze studie odešli předčasně, jich 18 % odešlo kvůli nežádoucím účinkům a 8 % z důvodu nedostatečné odpovědi na adalimumab.

Kvalita života

Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny v obou klinických studiích za pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině subskóre, přičemž ve studii UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán u celkového vidění, bolesti oka, vidění na blízko, duševního zdraví a celkového skóre, a ve studii UV II celkového vidění a duševního zdraví. Číselné hladiny neukazovaly, že by adalimumab zlepšil barevné vidění ve studii UV I a barevné a periferní vidění či vidění na blízko ve studii UV II.

Imunogenita Tvorba protilátek proti adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance a sníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností protilátek proti adalimumabu a výskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace. U pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 4 až 17 let byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 15,8 % (27 ze 171) pacientů léčených adalimumabem. U pacientů, kteří nedostávali současně methotrexát, byla incidence 25,6 % (22 z 86) ve srovnání s 5,9 % (5 z 85 v případě, kdy byl adalimumab používán jako doplňková léčba k methotrexátu. U pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 roky a ve věku 4 roky a starší s tělesnou hmotností < 15 kg byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 % (1 z 15) pacientů a jeden pacient dostával současně methotrexát. U pacientů s entezopatickou artritidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 10,9 % (5 ze 46) pacientů léčených adalimumabem. U pacientů, kteří nebyli současně léčeni methotrexátem, byla incidence 13,6 % (3 z 22), ve srovnání s 8,3 % (2 z 24), pokud byl adalimumab přidán k methotrexátu. Pacientům ve studiích v indikaci revmatoidní artritida I, II a III byly v různých časových okamžicích prováděny testy na přítomnost protilátek proti adalimumabu, a to v průběhu 6 až 12měsíčního období léčby. V pivotních studiích byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 5,5 % (58 z 1 053) pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s 0,5 % (2 ze 370) pacientů léčených placebem. U pacientů, kteří současně neužívali methotrexát, byla incidence 12,4 % ve srovnání s 0,6 % pacientů, kterým byl adalimumab přidán k methotrexátu. U pediatrických pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 5 ze 38 subjektů (13 %) léčených 0,8 mg/kg adalimumabu v monoterapii. U dospělých pacientů s psoriázou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 77 z 920 subjektů (8,4 %) léčených adalimumabem v monoterapii. U dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou, léčených dlouhodobě adalimumabem v monoterapii, kteří se účastnili studie, ve které byl adalimumab vysazen a opětovně nasazen, byl počet protilátek proti adalimumabu po znovunasazení (u 11 z 482 pacientů, 2,3 %) podobný jako jejich počet pozorovaný před vysazením léčiva (u 11 z 590 pacientů, 1,9 %). U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou byl u pacientů, kteří dostávali adalimumab, počet protilátek proti adalimumabu 3,3 %.

• U pacientů s Crohnovou chorobou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 7 z 269 subjektů (2,6 %).

• U dospělých pacientů s neinfekční uveitidou byly protilátky proti adalimumabu identifikovány u 4,8 % (12 z 249) pacientů léčených adalimumabem.

Protože imunogenní analýzy jsou specifické pro příslušný přípravek, není možné kvantitativní srovnání proti jiným přípravkům.

Pediatrická populace Juvenilní idiopatická artritida (JIA) Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích (pJIA I a pJIA II) u dětí s aktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly různými typy výskytu JIA (nejčastěji revmatoidní faktor negativní nebo pozitivní polyartritida a rozšířená oligoartritida).

• pJIA I

• Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin u 171 děti (ve věku 4 až 17 let) s polyartikulární JIA. V otevřené úvodní fázi (OL LI, open-label lead in phase) studie byli pacienti rozděleni do dvou skupin, na pacienty léčené MTX (methotrexátem) a pacienty neléčené MTX. Pacienti ve skupině neléčené MTX jím dosud nebyli léčeni nebo byl vysazen minimálně dva týdny před podáním hodnoceného přípravku. Pacienti, kteří zůstali na stabilních dávkách NSAID a prednisonu (≤ 0,2 mg/kg/den nebo při maximu

• 10 mg/den). V OL LI fázi dostávali všichni pacienti dávku 24 mg/m² až do maxima 40 mg adalimumabu každé dva týdny po dobu 16 týdnů. Distribuce pacientů podle věku a dále dle toho, zda dostávali minimální, střední nebo maximální dávku v průběhu OL LI fáze studie je znázorněna v tabulce 17.

Tabulka 17 Rozložení pacientů podle věku a dávky adalimumabu, podávané v průběhu OL LI fáze

Pacienti, kteří vykazovali v týdnu 16 odpověď v pediatrickém ACR 30, byli vhodní k randomizaci do dvojitě zaslepené fáze, kdy dostávali buď adalimumab v dávce 24 mg/m² až do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu dalších 32 týdnů nebo do vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla: zhoršení o ≥ 30 % v porovnání s výchozím stavem u ≥ 3 ze 6 hlavních kritérii pediatrického ACR, přítomnost ≥ 2 kloubů s aktivní chorobou a zlepšení o > 30 % u max. 1 ze 6 kritérií. Po 32 týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění byli pacienti vhodní k zařazení do otevřené prodloužené fáze.

Tabulka 18 Odpovědi v Ped ACR 30 ve studii s JIA

a Odpovědi v Ped. ACR 30/50/70 v týdnu 48 významně vyšší než u pacientů léčených placebem bp = 0,015 cp = 0,031

Mezi těmi, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 16 (n=144), přetrvávala odpověď v pediatrickém ACR 30/50/70/90 po dobu až šesti let v otevřené prodloužené (OLE, open-label extension) fázi u těch pacientů, kteří dostávali adalimumab v průběhu celé studie. Krom toho všech 19 pacientů, z nichž

• 11 bylo při zahájení studie ve věku 4 až 12 let a 8 ve věku 13 až 17 let, bylo léčeno 6 let nebo déle.

Celkově byly odpovědi při léčbě kombinací adalimumab + MTX obecně lepší a bylo méně pacientů s protilátkami, než při monoterapii adalimumabem. Uvážíme-li tyto výsledky, doporučuje se, aby byl přípravek Yuflyma používán v kombinaci s MTX a v monoterapii jen u těch pacientů, u nichž není užívání MTX vhodné (viz bod 4.2).

• pJIA II

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii u 32 dětí (ve věku 2 až < 4 roky nebo starší, ale s tělesnou hmotnosti < 15 kg) s aktivní, středně těžkou až

• těžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) až do maximální dávky 20 mg každý druhý týden subkutánní injekci po dobu 24 týdnů. V průběhu studie užívala většina pacientů současně methotrexát a u menšího množství případů bylo hlášeno
• užívání kortikosteroidů nebo NSA.

Z pozorovaných údajů vyplývá, že v týdnu 12 bylo dosaženo odpovědi PedACR 30 u 93,5 % pacientů a v týdnu 24 bylo této odpovědi dosaženo u 90,0 % pacientů. Poměr pacientů s odpovědí PedACR 50/70/90 v týdnu 12 byl 90,3 %/61,3 %/38,7 % a poměr pacientů s touto odpovědi v týdnu 24 byl 83,3 %/73,3 %/36,7 %. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi PedACR 30 v týdnu 24 (n=27 ze 30 pacientů), tato odpověď přetrvávala v OLE fázi až 60 týdnů, pokud byl adalimumab podáván po celou dobu studie. Celkově bylo 20 pacientů léčeno po dobu 60 týdnů nebo déle.

Entezopatická artritida

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u 46 pediatrických pacientů (ve věku 6 až 17 let) se středně těžkou entezopatickou artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď 24 mg/m² tělesného povrchu (BSA) adalimumabu do maximální dávky 40 mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu 12 týdnů. Po dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období (OL), během kterého pacienti dostávali 24 mg/m² BSA adalimumabu do maximální dávky 40 mg každý druhý týden subkutánně až po dobu do maximálně 192 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna v počtu aktivních kloubů s artritidou (otok nezpůsoben deformitou nebo klouby s úbytkem pohyblivosti plus bolest nebo citlivost) od počátku do týdne 12, které bylo dosaženo průměrným procentuálním snížením – 62,6 % (střední procentuální změna -88,9 %) u pacientů ve skupině s adalimumabem ve srovnání s -11,6 % (střední procentuální změna -50,0 %) u pacientů ve skupině s placebem. Zlepšení v počtu aktivních kloubů s artritidou bylo během OL období do týdne 156 udrženo u 26 z 31 (84 %) pacientů ve skupině s adalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky významné, u většiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako počet míst s entezitidou, počet citlivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), pediatrická ACR 50 odpověď a pediatrická

ACR 70 odpověď. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů

Účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 114 pediatrických pacientů ve věku od 4 let s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou (definovanou jako PGA ≥ 4 či > 20 % BSA nebo > 10 % BSA s velmi silnými lézemi nebo PASI ≥ 20 či ≥ 10 s klinicky relevantním postižením obličeje, genitálii nebo rukou/chodidel), kteří neadekvátně reagovali na lokální terapii a helioterapii nebo fototerapii.

Pacienti dostávali adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 40 mg), 0,4 mg/kg každé 2 týdny (do maximální dávky 20 mg) nebo methotrexát 0,1 – 0,4 mg/kg týdně (do maximální dávky 25 mg). V týdnu 16 dosáhlo pozitivní odpovědi týkající se účinnosti (např. PASI 75) více pacientů randomizovaných do skupiny používající adalimumab v dávce 0,8 mg/kg než pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny používající 0,4 mg/kg každé 2 týdny nebo methotrexát.

Tabulka 19 Výsledky účinnosti v týdnu 16 u ložiskové psoriázy a pediatrických pacientů

Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu do 36 týdnů a monitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ (tj. zhoršení PGA skóre nejméně o

• 2 stupně). Pacientům byl poté znovu nasazen adalimumab 0,8 mg/kg každé 2 týdny po dobu dalších

• 16 týdnů a odpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako v předchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI 75 u 78,9 % (15 z 19 pacientů) a úroveň „čistý/minimální“ v PGA u 52,6 % (10 z 19 pacientů).

V otevřené fázi studie byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších 52 týdnů s žádnými novými bezpečnostními nálezy.

Crohnova choroba u pediatrických pacientů

Adalimumab byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti úvodní a udržovací léčby s dávkováním v závislosti na tělesné hmotnosti (< 40 kg nebo ≥ 40 kg) u 192 pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí 6 až

• 17 let (včetně) se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (Crohn‘s Disease, CD), definovanou pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby (PCDAI) se skóre > 30. U pacientů musela selhat konvenční léčba Crohnovy choroby (včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů). Dále u nich muselo dojít ke ztrátě odpovědi na léčbu, nebo netolerovaly infliximab.

Všichni pacienti absolvovali otevřenou indukční léčbu v dávkách podle výchozí tělesné hmotnosti: 160 mg v týdnu 0 a 80 mg v týdnu 2 u pacientů ≥ 40 kg, lehčí pacienti pak 80 mg a 40 mg.

• V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 v závislosti na tělesné hmotnosti v daném čase a byla jim v režimu udržovací léčby podávána buď snížená, nebo standardní dávka, jak je patrno z tabulky 20.

Tabulka 20 Udržovací režim

Výsledky hodnocení účinnosti

Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení klinické remise v týdnu 26, definované jako skóre PCDAI ≤10.

Rozsah klinické remise a klinické odpovědi (definované jako snížení skóre PCDAI o minimálně 15 bodů v porovnání s výchozím stavem) je prezentován v tabulce 21. Frekvence vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentována v tabulce 22.

• Tabulka 21 Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou PCDAI klinická remise a odpověď

• Tabulka 22 Studie u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů a remise píštělí

• 1 p hodnota pro standardní dávku v porovnání se sníženou dávkou.
• 2 Léčba imunosupresivy může být dle úsudku zkoušejícího vysazena nejdříve v týdnu 26, pokud pacient splňuje kritéria klinické odpovědi.
• 3 Všechny píštěle, které při zahájení léčby secernovaly, jsou uzavřené na dvou návštěvách po sobě

Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení (zlepšení) Body Mass Indexu a rychlosti růstu v týdnu

• 26 a 52 v porovnání s výchozím stavem.

Statisticky a klinicky významné zlepšení v parametrech kvality života (včetně IMPACT III) v porovnání s výchozím stavem bylo také pozorováno v obou terapeutických skupinách.

Sto pacientů (n=100) ze studie s Crohnovou chorobou u pediatrických pacientů bylo zařazeno do otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po 5 letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická remise u 74 % (37 z 50) pacientů setrvávajících ve studii a u 92 % (46 z 50) pacientů přetrvávala klinická odpověď podle PCDAI.

Uveitida u pediatrických pacientů

Bezpečnost a účinnost adalimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii u 90 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní, ale neinfekční přední uveitidou související s JIA, kteří byli refrakterní na nejméně 12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali buď placebo nebo 20 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost < 30 kg) nebo 40 mg adalimumabu (pokud měli tělesnou hmotnost ≥ 30 kg) každý druhý týden v kombinaci se svou úvodní dávkou methotrexátu.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba do selhání léčby“. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení s rozvojem trvalých očních komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené použití souběžné léčby a přerušení léčby po delší časové období.

Klinická odpověď

Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby v porovnání s placebem (viz obrázek 2, P < 0,0001 z logrank testu). Medián doby do selhání léčby byl 24,1 týdnů u pacientů s placebem, zatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout u pacientů léčených adalimumabem, protože léčba selhala u méně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko selhání léčby o 75 % v porovnání s placebem, jak ukazuje poměr rizik (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii u pediatrických pacientů s uveitidou

PRAVDĚPODOBOST SELHÁNÍ LÉČBY

A Р

ČAS (TÝDNY)

Léčba – – – – Placebo _______ Adalimumab

Poznámka: P = placebo (počet s rizikem); A = adalimumab (počet s rizikem).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce v organismu

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pacientům s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) ve věku 4 až 17 let byly průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu v séru v ustáleném stavu (hladiny měřené od 20. do 48. týdne) 5,6 +-

• 5,6 µg/ml (102 % CV) při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 10,9 +-

• 5,2 µg/ml (47,7 % CV) při současném podávání methotrexátu.

U pacientů s polyartikulární JIA ve věku 2 až < 4 roky nebo starší s tělesnou hmotností < 15 kg, léčených adalimumabem v dávce 24 mg/m², byly průměrné nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu 6,0 +- 6,1 µg/ml (101 % CV) u těch pacientů, kteří používali adalimumab bez methotrexátu a 7,9 +- 5,6 µg/ml (71,2 % CV) u těch, kteří současně užívali methotrexát.

Po podání dávky 24 mg/m² (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý Týden pacientům s entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let byly průměrné nejnižší sérové koncentrace (hladiny naměřené v týdnu 24) adalimumabu v ustáleném stavu 8,8 +- 6,6 µg/ml při podávání adalimumabu bez současného podávání methotrexátu a 11,8 +- 4,3 µg/ml při současném podávání methotrexátu.

Po podání dávky 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) subkutánně každý druhý týden pediatrickým pacientům s chronickou ložiskovou psoriázou byla průměrná nejnižší +- SD koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu přibližně 7,4 +- 5,8 µg/ml (79 % CV).

U pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou v otevřené fázi studie byly úvodní dávky adalimumabu v týdnech 0 a 2 buď 160/80 mg, nebo 80/40 mg, v závislosti na tělesné hmotnosti, přičemž hranicí byla hmotnost 40 kg. V týdnu 4 byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 a dostávali v pokračovací léčbě buď standardní dávku (40/20 mg každé 2 týdny), nebo sníženou dávku (20/10 mg každé 2 týdny) v závislosti na tělesné hmotnosti. Průměrné nejnižší (+-SD) sérové koncentrace adalimumabu, kterých dosáhli pacienti v týdnu 4, byly 15,7 +- 6,6 µg/ml u pacientů ≥ 40 kg (160/80 mg) a 10,6 +- 6,1 µg/ml u pacientů < 40 kg (80/40 mg).

U pacientů, kteří setrvávali na léčbě tak, jak byli randomizováni, byly průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu v týdnu 52 9,5 +- 5,6 µg/ml u skupiny, která používala standardní dávku, a 3,5 +2,2 µg/ml u skupiny, která používala sníženou dávku. Průměrné nejnižší koncentrace adalimumabu se udržely u těch pacientů, u nichž se s podáváním adalimumabu každé 2 týdny pokračovalo 52 týdnů. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena z podávání každé 2 týdny na jednou týdně, byly průměrné (+SD) sérové koncentrace adalimumabu v týdnu 52 15,3 +- 11,4 µg/ml (40/20 mg, jednou týdně) a

• 6,7 +- 3,5 µg/ml (20/10 mg, jednou týdně).

Expozice adalimumabu u pediatrických pacientů s uveitidou byla predikována pomocí populačního farmakokinetického modelování a simulace na základě farmakokinetiky se zkříženou indikací u dalších pediatrických pacientů (psoriáza u dětí, juvenilní idiopatická artritida, Crohnova nemoc u dětí a entezopatická artritida). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití úvodní dávky u dětí ve věku < 6 let. Předpokládané expozice ukazují, že bez methotrexátu může úvodní dávka vést k počátečnímu zvýšení systémové expozice.

Vztah expozice-odpověď u pediatrické populace Na základě dat z klinické studie u pacientů s JIA (pJIA a ERA) byl stanoven vztah expozice-odpověď mezi plazmatickými koncentracemi a PedACR 50 odpovědí. Zjevná plazmatická koncentrace adalimumabu, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti PedACR 50 odpovědi (EC50), byla

• 3 µg/ml (95% CI: 1 – 6 µg/ml).

Vztah expozice-odpověď mezi koncentrací adalimumabu a účinností u pediatrických pacientů se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou byl stanoven pro PASI 75 a PGA jasný nebo minimální, v uvedeném pořadí. PASI 75 a PGA jasný nebo minimální se zvyšoval se zvyšujícími se koncentracemi adalimumabu s podobnou zjevnou EC50 přibližně 4,5 µg/ml (95% CI 0,4 – 47,6 a 1,9 – 10,5, v uvedeném pořadí).

Dospělí Po jednorázovém subkutánním podání dávky 40 mg byla absorpce a distribuce adalimumabu pomalá a vrcholové sérové koncentrace byly dosaženy zhruba za 5 dní po jeho podání. Průměrná biologická dostupnost adalimumabu se odhaduje na 64 %, a to na základě výsledků ze tří studií s podáním jednorázové dávky 40 mg subkutánně %. Po jednorázových intravenózních dávkách v rozmezí 0,25 – 10 mg/kg byly koncentrace léku úměrné podané dávce. Po dávkách 0,5 mg/kg (cca 40 mg) se clearance pohybovala mezi 11 – 15 ml/hod, distribuční objem (Vss) se pohyboval mezi 5 – 6 l a průměrný terminální poločas byl přibližně 2 týdny. Koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině u

• několika pacientů s revmatoidní artritidou představovala 31 – 96 % sérové koncentrace léku.

Po subkutánním podání adalimumabu v dávce 40 mg jednou za dva týdny u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou (RA) byly průměrné ustálené minimální koncentrace přibližně 5 µg/ml (bez současného podávání methotrexátu) a 8 až 9 µg/ml (se současně podávaným methotrexátem), v uvedeném pořadí. Nejnižší sérové koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu stoupaly u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) přibližně proporcionálně s dávkou při subkutánním podávání 20, 40 a 80 mg každý druhý týden i každý týden.

U dospělých pacientů s psoriázou byla průměrná nejnižší koncentrace adalimumabu v ustáleném stavu

• 5 µg/ml při léčbě adalimumabem 40 mg každý druhý týden v monoterapii.

Při použití úvodní dávky 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 40 mg v týdnu 2, bylo u pacientů s Crohnovou chorobou během indukční fáze léčby dosaženo nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 5,5 µg/ml. Při úvodní dávce 160 mg adalimumabu v týdnu 0, následované dávkou 80 mg adalimumabu v týdnu 2, došlo v průběhu indukční fáze léčby k dosažení nejnižších sérových koncentrací adalimumabu přibližně 12 µg/ml. U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dostávali udržovací dávku adalimumabu 40 mg každý druhý týden, byly pozorovány průměrné nejnižší ustálené hladiny přibližně 7 µg/ml.

• U dospělých pacientů s uveitidou, jimž byla podána úvodní dávka 80 mg adalimumabu v týdnu 0, následovaná dávkou 40 mg každý druhý týden počínaje týdnem 1, byly zjištěny střední hladiny v ustáleném stavu přibližně 8 až 10 µg/ml.

Populační farmakokinetické a farmakokineticko/farmakodynamické modelování a simulace předpověděly srovnatelné expozice a účinnost adalimumabu u pacientů léčených dávkou 80 mg jednou za dva týdny při srovnáni s dávkou 40 mg jednou týdně (včetně dospělých pacientů s RA, HS, UC, CD nebo psoriázou, dospívajících pacientů s HS a pediatrických pacientů ≥ 40 kg s CD a UC).

Eliminace Populační farmakokinetické analýzy s údaji od více než 1 300 pacientů s RA zjistily trend směrem k vyšší zdánlivé clearance adalimumabu s rostoucí tělesnou váhou. Po úpravě váhových rozdílů, pohlaví a věku byl zřejmý minimální efekt na clearance adalimumabu. Koncentrace volného adalimumabu v séru (nevázaného na protilátky proti adalimumabu, AAA) byly nižší u pacientů s detekovanými protilátkami proti adalimumabu. Porucha funkce jater nebo ledvin Použití adalimumabu nebylo studováno u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studii toxicity po jednorázovém podání, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii u opic makaka jávského (Macaca fascicularis), kterým byly podávány dávky adalimumabu 0, 30 a 100 mg/kg (9 – 17 opic ve skupině) sledující embryofetální toxicitu a perinatální vývoj, nebyl zjištěn žádný faktor naznačující poškození plodů vlivem adalimumabu. Ani studie karcinogenity, ani standardní hodnocení toxického vlivu na fertilitu a studie postnatální toxicity s adalimumabem nebyly prováděny, protože neexistuje vhodný model pro protilátky s omezenou zkříženou reaktivitou na TNF hlodavců a na rozvoj neutralizačních protilátek u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Glycin Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jednotlivé předplněné injekční stříkačky přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 31 dní. Předplněné injekční stříkačky musí být chráněny před světlem a znehodnoceny, pokud nejsou v průběhu těchto 31 dní použity.

6.5 Druh obalu a obsah baleníYuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (ze skla třídy I) s pístem (brombutylová pryž), jehlou a jejím krytem (termoplastický elastomer).

Balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka (0,2 ml sterilního roztoku) se dvěma tampóny napuštěnými alkoholem.
• 2 předplněné injekční stříkačky (0,2 ml sterilního roztoku), se 2 tampóny napuštěnými alkoholem.

Na trhu nemusí být všechny varianty a velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLAYuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

EU/1/20/1513/017 EU/1/20/1513/018

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky CELLTRION INC. 20 Academy-ro 51 beon-gil Yeonsu-gu 22014 Incheon Korejská republika Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles 06410, Biot Francie

Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13 89231 Neu-Ulm Německo

Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Německo

KYMOS S.L. Ronda Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès Barcelona Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Yuflyma na trh v každém členském státě se musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) dohodnout o obsahu a formě vzdělávacího programu, v němž budou uvedeny komunikační prostředky, způsob distribuce a další aspekty programu, s příslušným národním orgánem. Vzdělávací program se sestává z informační karty pacienta.

Informační karta pacienta obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musí pacient znát před léčbou přípravkem Yuflyma a v jejím průběhu. Cílem informační karty je upozornit na riziko závažných infekcí, tuberkulózy, malignit, demyelinizačních poruch (včetně roztroušené sklerózy, syndromu Guillainova-Barrého a zánětu očního nervu) a onemocnění BCG po očkování živou BCG vakcínou u kojenců, kteří byli přípravku Yuflyma vystaveni in utero.

MAH zajistí, aby v každém členském státě, kde je Yuflyma uváděna na trh, obdrželi všichni zdravotničtí pracovníci, u kterých se předpokládá, že budou adalimumab předepisovat a všichni pacienti, u kterých se předpokládá, že budou adalimumab používat nebo k němu budou mít přístup, tyto edukační materiály:

Informační kartu pacienta (pro dospělé i dětské pacienty) obsahující tyto důležité informace:

• Sdělení, že léčba přípravkem Yuflyma může zvýšit riziko infekcí, včetně tuberkulózy, riziko rakoviny a problémů s nervovým systémem;
• Příznaky těchto rizikových potíží a pokyny kdy kontaktovat lékaře;
• Sdělení, že je důležité vyhýbat se očkování živými vakcínami a informace o léčbě pro zdravotnické pracovníky pro případ těhotenství u léčené pacientky;
• Pokyny k zaznamenání názvu a čísla šarže léčivého přípravku k zajištění jeho sledovatelnosti;
• Kontaktní údaje lékaře, který adalimumab předepsal.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce adalimumab

Jedna předplněná 0,4ml injekční stříkačka obsahuje 40 mg adalimumabu.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Injekční roztok

• 1 předplněná injekční stříkačka
• 2 tampóny napuštěné alkoholem

2 předplněné injekční stříkačky 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 4 předplněné injekční stříkačky

• 4 tampóny napuštěné alkoholem

• 6 předplněných injekčních stříkaček

• 6 tampónů napuštěných alkoholem

• 1 předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 2 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 4 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly

• 4 tampóny napuštěné alkoholem

• 6 předplněných injekčních stříkaček s chráničem jehly

• 6 tampónů napuštěných alkoholem

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné injekční stříkačky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Informace o alternativním uchovávání naleznete v příbalové informaci.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/20/1513/001 1 předplněná injekční stříkačka

• EU/1/20/1513/002 2 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/20/1513/003 4 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/20/1513/004 6 předplněných injekčních stříkaček

• EU/1/20/1513/005 1 předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly

• EU/1/20/1513/006 2 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly

• EU/1/20/1513/007 4 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly

• EU/1/20/1513/008 6 předplněných injekčních stříkaček s chráničem jehly

Lot

Yuflyma 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yuflyma 40 mg injekce adalimumab s.c.

EXP

Lot

40 mg/0,4 ml

Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru adalimumab

Jedno předplněné 0,4ml pero obsahuje 40 mg adalimumabum.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Injekční roztok 1 předplněné pero 2 tampóny napuštěné alkoholem

2 předplněná pera 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 4 předplněná pera

• 4 tampóny napuštěné alkoholem

• 6 předplněných per 6 tampónů napuštěných alkoholem

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Pro další možnosti uchovávání viz příbalová informace. Předplněné pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněná pera uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/20/1513/009 1 předplněné pero

• EU/1/20/1513/010 2 předplněná pera

• EU/1/20/1513/011 4 předplněná pera

• EU/1/20/1513/012 6 předplněných per

Lot

Yuflyma 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yuflyma 40 mg injekce adalimumab Subkutánní podání

EXP

Lot

40 mg/0,4 ml

Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce adalimumab

Jedna předplněná 0,8ml injekční stříkačka obsahuje 80 mg adalimumabu.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 1 předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly

• 2 tampóny napuštěné alkoholem

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Informace o alternativním uchovávání naleznete v příbalové informaci.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/20/1513/013 1 předplněná injekční stříkačka

• EU/1/20/1513/014 1 předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly

Lot

Yuflyma 80 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yuflyma 80 mg injekce adalimumab s.c.

EXP

Lot

80 mg/0,8 ml

Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněném peru adalimumab

Jedno předplněné 0,8ml pero obsahuje 80 mg adalimumabu.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Injekční roztok

• 1 předplněné pero

• 2 tampóny napuštěné alkoholem

• 3 předplněná pera

• 4 tampóny napuštěné alkoholem

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Pro další možnosti uchovávání viz příbalová informace. Předplněné pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněná pera uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/20/1513/015 1 předplněné pero

• EU/1/20/1513/016 3 předplněná pera

Lot

Yuflyma 80 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yuflyma 80 mg injekce adalimumab Subkutánní podání

EXP

Lot

80 mg/0,8 ml

Yuflyma 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce adalimumab

Jedna předplněná 0,2 ml injekční stříkačka obsahuje 20 mg adalimumabu.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka 2 tampóny napuštěné alkoholem

2 předplněné injekční stříkačky 2 tampóny napuštěné alkoholem

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. Pro pediatrické použití

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Informace o alternativním uchovávání naleznete v příbalové informaci.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/20/1513/017 2 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/20/1513/018 1 předplněná injekční stříkačka

Lot

Yuflyma 20 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Yuflyma 20 mg injekce adalimumab s.c.

EXP

Lot

20 mg/0,2 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce adalimumab

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař Vám rovněž vydá karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, se kterými se musíte seznámit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a během léčby přípravkem Yuflyma. Kartu s sebou noste po dobu léčby a čtyři měsíce po poslední injekci přípravku Yuflyma.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat
3. Jak se přípravek Yuflyma používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yuflyma uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Návod k použití

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá

Přípravek Yuflyma obsahuje léčivou látku adalimumab, která působí na imunitní (obranný) systém těla.

Přípravek Yuflyma je určen k léčbě následně uvedených zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
• Entezopatická artritida
• Ankylozující spondylitida
• Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy
• Psoriatická artritida
• Ložisková psoriáza
• Hidradenitis suppurativa
• Crohnova choroba
• Ulcerózní kolitida
• Neinfekční uveitida

Léčivou látkou v přípravku Yuflyma je adalimumab, lidská monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které se váží na konkrétní strukturu (cíl) v těle.

Cílem pro adalimumab je konkrétní bílkovina, tzv. tumor nekrotizující faktor (TNFα), která se podílí na imunitní obraně těla a jejíž množství stoupá při zánětlivých onemocněních uvedených výše. Yuflyma se váže na TNFα a tak tlumí zánět u těchto onemocnění.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů.

Přípravek Yuflyma se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy u dospělých. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Přípravek Yuflyma lze také použít k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozí léčby methotrexátem.

Yuflyma může zpomalit poškozování kloubů způsobené zánětlivým onemocněním a může usnadnit volnější pohyb.

Lékař rozhodne, zda bude přípravek Yuflyma používán s methotrexátem nebo samotný. Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Yuflyma se používá k léčbě polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Lékař rozhodne, zda bude přípravek Yuflyma používán s methotrexátem nebo samotný. Entezopatická artritida Entezopatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů a míst, kde se šlachy napojují na kosti. Přípravek Yuflyma se používá k léčbě entezopatické artritidy u pacientů od 6 let. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy jsou zánětlivá onemocnění páteře.

Yuflyma se používá k léčbě těžké ankylozující spondylitidy a axiální spondyloartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy u dospělých. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, které obvykle doprovází lupénku. Yuflyma se používá k léčbě psoriatické artritidy u dospělých. Yuflyma může zpomalit poškozování kloubů způsobené onemocněním a usnadnit jejich pohyb. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Ložisková psoriáza

Ložisková psoriáza je kožní onemocnění, které se projevuje ohraničenými, zarudlými, vyvýšenými ložisky, krytými stříbřitě lesklými šupinami. Ložisková psoriáza může postihovat také nehty, může způsobit jejich ztluštění, drolení a odlučování od nehtového lůžka, což může být bolestivé.

Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých a
• těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 do 17 let, u kterých lokální léčba a fototerapie neúčinkovaly dobře nebo je u nich tato léčba nevhodná.

Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (někdy nazývaná acne inversa) je chronické a často bolestivé zánětlivé kožní onemocnění. Může se projevovat vznikem uzlíků citlivých na dotek a abscesů (vředů), z nichž může vytékat hnis. Nemoc nejčastěji postihuje určité oblasti pokožky, např. pod prsy, podpaží, vnitřní části stehen, třísla a hýždě. Na postižených místech může také dojít ke zjizvení.

Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospělých a
• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospívajících ve věku 12 až 17 let.

Yuflyma může snížit počet uzlíků a abscesů způsobených onemocněním a bolest, kterou nemoc často způsobuje. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění trávicího traktu. Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dospělých a
• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dětí a dospívajících od 6 do 17 let.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění tlustého střeva. Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dospělých a
• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících od 6 do 17 let.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Neinfekční uveitida Neinfekční uveitida je zánětlivé onemocnění postihující některé části oka. Yuflyma se používá k léčbě

• dospělých s neinfekční uveitidou a zánětem postihujícím zadní část oka,
• dětí od 2 let s chronickou neinfekční uveitidou se zánětem postihujícím přední část oka.

Tento zánět může vést ke zhoršení zraku nebo výskytu plovoucích zákalů v oku (černé tečky nebo chomáčkovité čáry pohybující se v zorném poli). Přípravek Yuflyma tento zánět tlumí.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat

Nepoužívejte přípravek Yuflyma:

• Jestliže jste alergický(á) na adalimumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Jestliže máte těžkou infekci včetně aktivní tuberkulózy (viz bod „Upozornění a opatření“). Je důležité, abyste lékaře informoval(a), pokud se u Vás vyskytují příznaky infekce, například horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby.
• Jestliže trpíte středně těžkým nebo těžkým srdečním selháním. Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud se u Vás vyskytly nebo v současné době vyskytují vážné problémy se srdcem (viz „Upozornění a opatření“).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Yuflyma se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Alergické reakce

• Jestliže se vyskytnou alergické reakce s příznaky, jako je pocit tíhy na hrudi, dýchavičnost, závratě, otoky nebo vyrážka, nepodávejte další injekci přípravku Yuflyma a kontaktujte ihned svého lékaře, protože tyto reakce mohou být ve vzácných případech život ohrožující.

Infekce

• Jestliže máte nějakou infekci, včetně dlouhodobé infekce nebo infekce postihující jednu část těla (například bércový vřed), obraťte se před zahájením léčby přípravkem Yuflyma na svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), kontaktujte svého lékaře.

• Při léčbě přípravkem Yuflyma můžete být náchylnější k infekcím. Riziko může stoupat, pokud máte poškozenou funkci plic. Tyto infekce mohou být závažné; může jít o:

• tuberkulózu,

• infekce způsobené viry, plísněmi, parazity nebo bakteriemi,

• závažné infekce v krvi (sepse).

Tyto infekce mohou být ve vzácných případech život ohrožující. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou příznaky, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby. Lékař může doporučit přerušení léčby přípravkem Yuflyma.

• Informujte svého lékaře, pokud pobýváte v oblastech velmi častého výskytu plísňových infekcí (například histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza), nebo pokud do takových oblastí cestujete.
• Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytovaly opakované infekce nebo jiné stavy, které zvyšují jejich riziko.
• Pokud jste starší 65 let, riziko infekcí při používání přípravku Yuflyma bude vyšší. Během této léčby proto musíte vy i lékař věnovat zvýšenou pozornost známkám infekce. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou známky infekce, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby.

Tuberkulóza

• Je velmi důležité informovat lékaře, pokud jste prodělal (a) tuberkulózu nebo jste byla(a) v těsném kontaktu s někým, kdo ji měl. Jestliže máte aktivní tuberkulózu, přípravek Yuflyma nepoužívejte.

• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly hlášeny případy tuberkulózy; před zahájením léčby přípravkem Yuflyma vás lékař vyšetří, zda se příznaky tohoto onemocnění nevyskytly. To znamená, že podrobně zhodnotí dříve prodělaná onemocnění, provede potřebná kontrolní vyšetření (například rentgen hrudníku a tuberkulinový test). Provedení těchto testů a jejich výsledky mají být zaznamenány do informační karty pacienta.
• K rozvoji tuberkulózy může v průběhu léčby dojít i přes preventivní léčbu.
• Pokud se objeví příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, úbytek na váze, apatie, mírná horečka), nebo se během léčby i po léčbě objeví jiná infekce, sdělte to ihned lékaři.

Hepatitida B

• Jestliže jste přenašečem viru hepatitidy typu B, máte aktivní formu této nemoci nebo jste jí ohrožen(a), řekněte to svému lékaři.

• Lékař by měl provést test na infekci HBV. Přípravek Yuflyma může způsobovat reaktivaci (obnovení) hepatitidy B u lidí, kteří jsou přenašeči tohoto viru.
• V některých ojedinělých případech, zvláště pokud berete jiné léky k potlačení funkce imunitního systému, může dojít k aktivaci viru HBV a ohrožení vašeho života.

Operace nebo stomatologický zákrok

• Pokud se chystáte na operaci nebo zákrok u zubaře, informujte lékaře o léčbě přípravkem

Yuflyma. Lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Yuflyma. Demyelinizační onemocnění

• Jestliže máte demyelinizační onemocnění (nemoc postihující ochranný obal nervů, např. roztroušená skleróza), lékař určí, zda můžete přípravek Yuflyma dostávat. Pokud se objeví příznaky jako změny vidění, slabost rukou nebo nohou či znecitlivění nebo brnění v některé části těla, musíte o tom lékaře neprodleně informovat.

Očkování

• Během léčby přípravkem Yuflyma nesmíte dostat některé očkovací látky, které by mohly vyvolat vznik infekce.

• Než dostanete jakoukoli vakcínu, poraďte se se svým lékařem.
• Doporučuje se, aby dětští pacienti absolvovali, pokud možno všechna naplánovaná očkování odpovídající jejich věku před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.
• Pokud jste přípravek Yuflyma dostávala během těhotenství, může být dítě náchylnější k infekcím po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce v průběhu těhotenství. Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství, aby mohli rozhodnout, kdy dítě očkovat.

Selhání srdce

• Pokud máte mírné srdeční selhání a používáte přípravek Yuflyma, lékař musí pečlivě stav srdce sledovat. Je důležité, abyste sdělil(a) svému lékaři, že se u Vás vyskytly nebo se v současné době vyskytují závažné problémy se srdcem. Pokud se u Vás nově vyskytnou nebo se zhorší známky srdečního selhání (např. dýchavičnost nebo otoky dolních končetin), musíte ihned kontaktovat lékaře. Lékař rozhodne, zda přípravek Yuflyma máte používat.

Horečka, modřiny, krvácení nebo bledost

• U některých pacientů nemusí tělo vytvářet dostatek krvinek, které bojují s infekcemi nebo pomáhají zastavit krvácení. Váš lékař se může rozhodnout ukončit léčbu. Jestliže máte horečku,

která neodeznívá, modřiny, snadno krvácíte nebo jste velmi bledý/bledá, ihned se spojte s lékařem.

Rakovina

• U dětských i dospělých pacientů léčených přípravkem Yuflyma nebo jinými blokátory TNF byly popsány velmi vzácné případy výskytu určitých typů rakoviny.

• Lidé se závažnější formou revmatoidní artritidy, jejichž onemocnění trvá delší dobu, mívají vyšší průměrné riziko vzniku lymfomu (rakovina postihující mízní systém) a leukémie (rakovina postihující krev a kostní dřeň).

• Jestliže používáte přípravek Yuflyma, může vzrůst riziko onemocnění lymfomem, leukémií nebo jiným druhem rakoviny. Ve vzácných případech byl u pacientů používajících přípravek Yuflyma pozorován neobvyklý a těžký typ lymfomu. Někteří z těchto pacientů byli také léčeni azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem.

• Oznamte lékaři, pokud současně s přípravkem Yuflyma užíváte azathioprin nebo 6merkaptopurin.

• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly pozorovány případy kožní rakoviny nemelanomového typu.

• Pokud se během léčby nebo po ní objeví nové kožní léze nebo pokud stávající kožní léze změní vzhled, sdělte to lékaři.

• U pacientů se specifickým typem plicního onemocnění zvaným chronická obstrukční choroba plicní (CHOPN), kteří byli léčeni jiným TNF blokátorem, byly hlášeny i případy jiných druhů rakoviny, nežli jsou lymfomy. Jestliže máte CHOPN nebo hodně kouříte, poraďte se s lékařem, zda je pro vás léčba inhibitorem TNF vhodná.

Autoimunitní onemocnění

• Vzácně může vést léčba přípravkem Yuflyma k příznakům podobným jako u tzv. lupus erythematodes. Pokud se objeví příznaky, jako je trvalá nevysvětlitelná vyrážka, horečka, bolest kloubů nebo únava, kontaktujte svého lékaře.

Děti a dospívající

• Očkování: pokud je to možné, děti mají před podáním přípravku Yuflyma absolvovat veškerá potřebná očkování.

Další léčivé přípravky a Yuflyma

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Yuflyma nesmíte z důvodu zvýšeného rizika závažné infekce používat s léky, které obsahují tyto léčivé látky:

• anakinra
• abatacept. Přípravek Yuflyma lze používat společně s:
• metotrexátem,
• některými chorobu modifikujícími antirevmatiky (například sulfasalazin, hydroxychlorochin, leflunomid a injekční přípravky s obsahem solí zlata),
• kortikosteroidy nebo léky proti bolesti, včetně nesteroidních antirevmatik (NSA). Máte-li nějaké dotazy, zeptejte se prosím svého lékaře.

Těhotenství a kojení

• Zvažte použití vhodné antikoncepce k zabránění otěhotnění a pokračujte v jejím používání po dobu nejméně 5 měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
• Přípravek Yuflyma se používá během těhotenství pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.
• Na základě studie prováděné u těhotných žen nebylo zjištěno zvýšené riziko vrozených vad, pokud matka během těhotenství užívala přípravek Yuflyma, ve srovnání s matkami se stejným onemocněním, které přípravek Yuflyma neužívaly.
• Přípravek Yuflyma lze používat během kojení.
• Jestliže používáte přípravek Yuflyma během těhotenství, dítě může být náchylnější k infekcím.
• Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství před jakýmkoli očkováním dítěte. Více informací týkajících se očkování najdete v části „Upozornění a opatření“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Yuflyma může mít malý vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit točení hlavy a poruchy vidění.

Yuflyma obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,4 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Yuflyma používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučené dávky přípravku Yuflyma u každého schváleného použití jsou uvedeny v následující tabulce. Lékař Vám může předepsat jinou sílu přípravku Yuflyma, pokud potřebujete jinou dávku.

Způsob a cesta podání Přípravek Yuflyma se podává injekčně pod kůži. Podrobné pokyny k injikování přípravku Yuflyma jsou uvedeny v bodě 7 „Návod k použití“. Jestliže jste použil(a) více přípravku Yuflyma, než jste měl(a)

Pokud jste nechtěně aplikoval(a) přípravek Yuflyma častěji, než bylo předepsáno, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka. Vždy si s sebou vezměte vnější obal léku, a to i když je prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Yuflyma

Pokud si zapomenete podat injekci přípravku Yuflyma, aplikujte ihned, jak si vzpomenete. Poté použijte další dávku podle plánu, jako kdybyste dávku nevynechal(a).

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Yuflyma

Rozhodnutí o tom, zda používání přípravku Yuflyma přerušit, musíte konzultovat se svým lékařem. Pokud přestanete přípravek Yuflyma používat, příznaky onemocnění se mohou vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírná nebo střední závažnosti. Některé však mohou být závažné a vyžadují léčbu. Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i do 4 měsíců po poslední dávce přípravku Yuflyma.

Ihned oznamte svému lékaři, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků

• silná vyrážka, kopřivka nebo jiné známky alergické reakce
• otok obličeje, rukou, nohou
• obtíže s dechem či polykáním
• zadýchávání se při tělesné činnosti nebo při poloze vleže nebo otoky nohou Oznamte svému lékaři co nejdříve, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků
• známky infekce, jako jsou horečka, pocit nemoci, zranění, problémy se zuby, pálení při močení
• pocit slabosti nebo únavy
• kašel
• brnění
• snížená citlivost
• dvojité vidění
• slabost horních nebo dolních končetin
• otok (boule) nebo otevřená rána, která se nehojí
• známky a příznaky podezřelé z krevních poruch, jako je přetrvávající horečka, tvorba modřin, krvácení, bledost

Příznaky popsané výše mohou být známkami dále uvedeného přehledu nežádoucích účinků, zjištěných při používání přípravku Yuflyma:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• reakce v místě injekčního vpichu (včetně bolesti, otoku, zarudnutí nebo svědění)

• infekce dýchacích cest (včetně nachlazení, rýmy, infekce vedlejších nosních dutin, zápalu plic)

• bolest hlavy

• bolest břicha

• pocit na zvracení a zvracení

• vyrážka

• bolest kostí a svalů Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob)

• závažné infekce (včetně otravy krve a chřipky)

• střevní infekce (včetně zánětu žaludku a střev)

• kožní infekce (včetně celulitidy a pásového oparu)

• ušní infekce

• infekce v ústech (včetně zubních infekcí a oparu na rtu)

• infekce pohlavních orgánů

• zánět močových cest

• plísňové infekce

• záněty kloubů

• nezhoubné nádory

• rakovina kůže

• alergické reakce (včetně sezónní alergie)

• dehydratace

• změny nálad (včetně deprese)

• úzkost

• obtížné usínání

• poruchy pocitového vnímání, jako jsou brnění, svědění nebo znecitlivění

• migréna

• útlak nervových kořenů (včetně bolesti v bedrech a bolesti dolních končetin)

• poruchy zraku

• oční záněty

• záněty očního víčka a otoky oka

• vertigo (závrať nebo točení hlavy)

• pocity rychlého bušení srdce

• vysoký krevní tlak

• návaly horka

• krevní podlitiny (nahromadění krve mimo cévy)

• kašel

• astma

• dýchavičnost

• krvácení ze zažívacího ústrojí

• zažívací obtíže (poruchy trávení, nadýmání, pálení žáhy)

• refluxní choroba jícnu

• sicca syndrom (včetně suchých očí a suchosti v ústech)

• svědění

• svědivá vyrážka

• tvorba modřin

• záněty kůže (jako je ekzém)

• lámavost nehtů na prstech rukou a nohou

• zvýšené pocení

• vypadávání vlasů

• nový vznik nebo zhoršení psoriázy (lupénky)

• svalové křeče

• krev v moči

• onemocnění ledvin

• bolest na hrudi

• edém (otok)

• horečka

• snížení počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby modřin

• poruchy hojení Méně časté (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob)

• oportunní infekce (které zahrnují tuberkulózu a jiné infekce, které se objevují, když je snížena odolnost vůči onemocněním)

• infekce postihující nervový systém (včetně virového zánětu mozkových blan)

• záněty oka

• bakteriální infekce

• divertikulitida (zánětlivé onemocnění spojené s infekcí tlustého střeva)

• rakovina

• rakovina postihující mízní systém

• melanom (nádor z pigmentových buněk)

• poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (nejčastěji se projevující jako sarkoidóza)

• vaskulitida (zánět krevních cév)

• třes

• neuropatie (postižení nervů)

• cévní mozková příhoda

• ztráta sluchu, ušní šelest

• pocit nepravidelného bušení srdce, jako je vynechání tepu

• srdeční obtíže, které mohou způsobovat zkrácení dechu nebo otékání kotníků

• srdeční příhoda (infarkt)

• výduť ve stěně velkých tepen, zánět žilních městků, blokáda krevních cév

• plicní onemocnění způsobující zkrácení dechu (včetně zánětu)

• plicní embolie (uzávěr plicní tepny)

• pleurální výpotek (neobvyklé nahromadění tekutiny v prostoru pohrudnice)

• zánět slinivky břišní, způsobující silnou bolest břicha a zad

• potíže s polykáním

• edém obličeje (otok obličeje)

• zánět žlučníku, žlučníkové kameny

• ztučnění jater

• noční pocení

• zjizvení

• neobvyklé poškození svalů

• systémový lupus erythematodes (zahrnující zánět kůže, srdce, plic, kloubů a jiných orgánových systémů)

• přerušovaný spánek

• impotence

• záněty Vzácné (mohou postihnout nejvýše 1 z 1000 osob)

• leukemie (rakovina postihující krev a kostní dřeň)

• závažné alergické reakce doprovázené šokem

• roztroušená skleróza

• nervové poruchy (jako záněty očního nervu a Guillainův-Barrého syndrom, který může způsobit svalovou slabost, abnormální pocity, brnění v pažích a horní části těla)

• zástava srdečních stahů

• plicní fibróza (zjizvení plic)

• perforace (protržení) střeva

• hepatitida (zánět jater)

• reaktivace hepatitidy B

• autoimunní hepatitida (zánět jater způsobený imunitním systémem vlastního těla)

• kožní vaskulitida (zánět krevních cév v kůži)

• Stevensův-Johnsonův syndrom (časné příznaky zahrnují únavu, horečku, bolest hlavy a vyrážku)

• edém obličeje (otok obličeje) spojený s alergickými reakcemi

• erythema multiforme (zánětlivá kožní vyrážka)

• syndrom podobný lupusu

• angioedém (lokalizovaný otok kůže)

• lichenoidní kožní reakce (svědivá načervenalá až purpurově zbarvená vyrážka) Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• hepatosplenický T-buněčný lymfom (vzácný druh rakoviny krve, který je obvykle smrtelný)

• karcinom z Merkelových buněk (typ rakoviny kůže)

• Kaposiho sarkom, vzácný typ nádoru, který se objevuje při infekci lidským herpes virem 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji projevuje jako fialová místa na kůži.

• selhání jater

• zhoršení onemocnění nazývané dermatomyozitida (pozorovatelné jako kožní vyrážka doprovázená svalovou slabostí)

• zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý)

Některé nežádoucí účinky pozorované u přípravku Yuflyma mohou probíhat bez příznaků a mohou být objeveny pouze s pomocí krevních testů. Tyto zahrnují:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• nízký počet bílých krvinek

• nízký počet červených krvinek

• zvýšení hladiny tuků v krvi

• zvýšené jaterní enzymy

• Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob)

• vysoký počet bílých krvinek

• nízký počet krevních destiček

• zvýšení kyseliny močové v krvi

• neobvyklé hladiny sodíku v krvi

• nízké hladiny vápníku v krvi

• nízké hladiny fosforu v krvi

• vysoké hladiny krevního cukru

• vysoké hladiny laktátdehydrogenázy v krvi

• přítomnost autoprotilátek v krvi

• nízká hladina draslíku v krvi Méně časté (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob)

• zvýšená hladina bilirubinu (jaterní test z krve) Vzácné (mohou postihnout nejvýše 1 z 1000 osob)

• nízké počty bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Yuflyma uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku/krabičce za slovem EXP.

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Předplněnou injekční stříkačku s krytem jehly uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jiné možnosti uchovávání:

Pokud je to potřeba (například pokud cestujete), je možno uchovávat předplněnou injekční stříkačku s krytem jehly a přípravkem Yuflyma při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu maximálně 31 dní. Chraňte před světlem. Jakmile je stříkačka vyjmuta z chladničky a ponechána při pokojové teplotě, je

nutno ji použít do 31 dní nebo zlikvidovat, a to i když je vrácena zpět do chladničky.

Poznamenejte si datum, kdy jste stříkačku poprvé vyjmul(a) z chladničky, a také datum, kdy je třeba ji znehodnotit.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Yuflyma obsahuje

Léčivou látkou je adalimumab. Pomocnými látkami jsou kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80 a voda pro injekci.

Jak přípravek Yuflyma předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s chráničem jehly je dodáván jako sterilní roztok 40 mg adalimumabu, rozpuštěného v 0,4 ml roztoku.

Yuflyma předplněná injekční stříkačka je skleněná injekční stříkačka, která obsahuje roztok adalimumabu. Balení s jednou stříkačkou obsahuje dva tampony napuštěné alkoholem (jeden je náhradní). U balení se 2, 4 a 6 předplněnými stříkačkami je ke každé předplněné stříkačce dodáván jeden tampón napuštěný alkoholem.

Yuflyma předplněná injekční stříkačka je skleněná stříkačka s chráničem jehly, která obsahuje roztok adalimumabu. Balení s jednou stříkačkou s krytem jehly obsahuje dva tampony napuštěné alkoholem (jeden je náhradní). U balení se 2, 4 a 6 předplněnými stříkačkami je ke každé předplněné stříkačce dodáván jeden tampón napuštěný alkoholem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Yuflyma je k dispozici jako předplněná injekční stříkačka a/nebo předplněné pero. Držitel rozhodnutí o registraci

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapešť Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Výrobce

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles 06410, Biot Francie

Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13 89231 Neu-Ulm Německo

Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Německo

KYMOS S.L. Ronda Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès Barcelona Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teл.: +36 1 231 0493

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Danmark Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tlf: +36 1 231 0493

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel.: +49 (0)30 346494150 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

Malta Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300

Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 2525

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111

France Celltrion Healthcare France SAS Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. Sími: +36 1 231 0493

Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Tel: +39 02 47927040

Norge Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tlf: +36 1 231 0493

Österreich

Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860

Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

Portugal CELLTRION PORTUGAL, UNIPESSOAL LDA Tel: +351 21 936 8542

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22

Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741

Sverige Celltrion Sweden AB [email protected]

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tālr.: +36 1 231 0493

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): https://example.com

7. Návod k použití

• V následujících pokynech je vysvětleno, jak si máte podat podkožní injekci přípravku Yuflyma za použití předplněné stříkačky. Nejprve si pečlivě přečtěte všechny pokyny a pak podle nich postupujte krok za krokem.
• Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník Vás poučí, jak si přípravek aplikovat.
• Nepokoušejte se aplikovat si injekci, dokud si nejste jist(a), že jste pochopil(a) jak injekci připravit a podat.
• Po řádném procvičení si můžete injekci podat sám (sama) nebo to může provádět i jiná osoba, např. člen rodiny nebo přítel či přítelkyně.
• Každou předplněnou injekční stříkačku použijte jen na jednu injekci.

Yuflyma předplněná injekční stříkačka

Píst Opěrka prstů

Tělo

Léčivo

Jehla

Kryt jehly

Před použitím

Po použití

Obrázek A Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud:

• jeví známky prasklin nebo poškození,
• uplynula doba použitelnosti.
• upadla na tvrdý povrch.

Kryt jehly odstraňte až bezprostředně před podáním injekce. Uchovávejte přípravek Yuflyma mimo dohled a dosah dětí.

|Obrázek K<br><br>11. Vytáhněte stříkačku z místa aplikace a místo ošetřete.<br><br>a. Po vyprázdnění předplněné stříkačky ji vytáhněte z kůže pod stejným úhlem, pod nímž jste ji zavedl(a).<br>b. Ošetřete místo vpichu jemným stisknutím (ne třením), přiložte na něj vatový tampon nebo gázu a v případě potřeby také náplast. Může dojít k menšímu krvácení.<br><br><br>• Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně.<br>• Jehly se nedotýkejte a nenasazujte na ni kryt.<br>• Místo vpichu nemasírujte.<br><br><br>| | |---| | |---| |Obrázek L<br><br>12. Stříkačku zlikvidujte<br><br>• Kryt už zpět na jehlu nenasazujte.<br><br>a. Použitou předplněnou injekční stříkačku vyhoďte do odpadní nádoby na ostré předměty podle pokynů lékaře, sestry nebo lékárníka.<br>b. Tampón s alkoholem a obal můžete vyhodit do domácího odpadu.<br><br><br>• Přeplněnou injekční stříkačku a odpadní nádobu na ostré předměty vždy uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.<br><br><br>| | |---| |

Předplněná injekční stříkačka přípravku Yuflyma s chráničem jehly

Píst

Opěrka prstů

Průhledové okénko

Léčivo

Jehla

Chránič jehly Jehla

Kryt jehly

Před použitím

Po použití

Obrázek A Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud:

• jeví známky prasklin nebo poškození,

• uplynula doba použitelnosti.

• upadla na tvrdý povrch.

Kryt jehly odstraňte až bezprostředně před podáním injekce. Uchovávejte přípravek Yuflyma mimo dohled a dosah dětí.

Příbalová informace: Informace pro pacienta Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru adalimumab

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař Vám rovněž vydá karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, se kterými se musíte seznámit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a během léčby přípravkem Yuflyma. Kartu s sebou noste po dobu léčby a čtyři měsíce po poslední injekci přípravku Yuflyma.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat
3. Jak se přípravek Yuflyma používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yuflyma uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Návod k použití

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá

Přípravek Yuflyma obsahuje léčivou látku adalimumab, která působí na imunitní (obranný) systém těla.

Přípravek Yuflyma je určen k léčbě následně uvedených zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
• Entezopatická artritida
• Ankylozující spondylitida
• Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy
• Psoriatická artritida • Ložisková psoriáza • Hidradenitis suppurativa
• Crohnova choroba • Ulcerózní kolitida • Neinfekční uveitida

Léčivou látkou v přípravku Yuflyma je adalimumab, lidská monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které se váží na konkrétní strukturu (cíl) v těle.

Cílem pro adalimumab je konkrétní bílkovina, tzv. tumor nekrotizující faktor (TNFα), která se podílí na imunitní obraně těla a jejíž množství stoupá při zánětlivých onemocněních uvedených výše. Yuflyma se váže na TNFα a tak tlumí zánět u těchto onemocnění.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů.

Přípravek Yuflyma se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy u dospělých. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Přípravek Yuflyma lze také použít k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozí léčby methotrexátem.

Yuflyma může zpomalit poškozování kloubů způsobené zánětlivým onemocněním a může usnadnit volnější pohyb.

Lékař rozhodne, zda bude přípravek Yuflyma používán s methotrexátem nebo samotný. Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Yuflyma se používá k léčbě polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Lékař rozhodne, zda bude přípravek Yuflyma používán s methotrexátem nebo samotný. Entezopatická artritida Entezopatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů a míst, kde se šlachy napojují na kosti. Přípravek Yuflyma se používá k léčbě entezopatické artritidy u pacientů od 6 let. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy jsou zánětlivá onemocnění páteře.

Yuflyma se používá k léčbě těžké ankylozující spondylitidy a axiální spondyloartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy u dospělých. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, které obvykle doprovází lupénku. Yuflyma se používá k léčbě psoriatické artritidy u dospělých. Yuflyma může zpomalit poškozování kloubů způsobené onemocněním a usnadnit jejich pohyb. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Ložisková psoriáza

Ložisková psoriáza je kožní onemocnění, které se projevuje ohraničenými, zarudlými, vyvýšenými ložisky, krytými stříbřitě lesklými šupinami. Ložisková psoriáza může postihovat také nehty, může způsobit jejich ztluštění, drolení a odlučování od nehtového lůžka, což může být bolestivé.

Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých a
• těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 do 17 let, u kterých lokální léčba

a fototerapie neúčinkovaly dobře nebo je u nich tato léčba nevhodná. Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (nebo také acne inversa) je chronické a často bolestivé zánětlivé onemocnění pokožky. Může se projevovat vznikem uzlíků citlivých na dotek a abscesů (vředů), z nichž může vytékat hnis. Nemoc nejčastěji postihuje určité oblasti pokožky, např. pod prsy, podpaží, vnitřní části stehen, třísla a hýždě. Na postižených místech může také dojít ke zjizvení.

Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospělých a
• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospívajících ve věku 12 až 17 let. Yuflyma může snížit počet uzlíků a abscesů způsobených onemocněním a bolest, kterou nemoc často způsobuje. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění trávicího traktu. Yuflyma se používá k léčbě
• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dospělých a
• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dětí a dospívajících od 6 do 17 let. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění tlustého střeva. Yuflyma se používá k léčbě
• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dospělých a
• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících od 6 do 17 let. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Neinfekční uveitida Neinfekční uveitida je zánětlivé onemocnění postihující některé části oka. Yuflyma se používá k léčbě
• dospělých s neinfekční uveitidou a zánětem postihujícím zadní část oka,
• dětí od 2 let s chronickou neinfekční uveitidou se zánětem postihujícím přední část oka. Tento zánět může vést ke zhoršení zraku nebo výskytu plovoucích zákalů v oku (černé tečky nebo chomáčkovité čáry pohybující se v zorném poli). Přípravek Yuflyma tento zánět tlumí. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat

Nepoužívejte přípravek Yuflyma:

• Jestliže jste alergický(á) na adalimumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Jestliže máte těžkou infekci včetně aktivní tuberkulózy (viz bod „Upozornění a opatření“). Je důležité lékaře informovat, pokud se objeví známky infekce, např. horečka, rány, pocit únavy nebo problémy se zuby.
• Jestliže trpíte středně těžkým nebo těžkým srdečním selháním. Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud se u Vás vyskytly nebo v současné době vyskytují vážné problémy se srdcem (viz „Upozornění a opatření“).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Yuflyma se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Alergické reakce

• Jestliže se vyskytnou alergické reakce s příznaky, jako je pocit tíhy na hrudi, dýchavičnost, závratě, otoky nebo vyrážka, nepodávejte další injekci přípravku Yuflyma a kontaktujte ihned svého lékaře, protože tyto reakce mohou být ve vzácných případech život ohrožující.

Infekce

• Jestliže máte nějakou infekci, včetně dlouhodobé infekce nebo infekce postihující jednu část těla (například bércový vřed), obraťte se před zahájením léčby přípravkem Yuflyma na svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), kontaktujte svého lékaře.
• Při léčbě přípravkem Yuflyma můžete být náchylnější k infekcím. Riziko může stoupat, pokud máte poškozenou funkci plic. Tyto infekce mohou být závažné; může jít o:
• tuberkulózu,
• infekce způsobené viry, plísněmi, parazity nebo bakteriemi,
• závažné infekce v krvi (sepse). Tyto infekce mohou být ve vzácných případech život ohrožující. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou příznaky, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby. Lékař může doporučit přerušení léčby přípravkem Yuflyma.
• Informujte svého lékaře, pokud pobýváte v oblastech velmi častého výskytu plísňových infekcí (například histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza), nebo pokud do takových oblastí cestujete.
• Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytovaly opakované infekce nebo jiné stavy, které zvyšují jejich riziko.
• Pokud jste starší 65 let, riziko infekcí při používání přípravku Yuflyma bude vyšší. Během této léčby proto musíte vy i lékař věnovat zvýšenou pozornost známkám infekce. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou známky infekce, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby.

Tuberkulóza

• Je velmi důležité informovat lékaře, pokud jste prodělal (a) tuberkulózu nebo jste byla(a) v těsném kontaktu s někým, kdo ji měl. Jestliže máte aktivní tuberkulózu, přípravek Yuflyma nepoužívejte.

• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly hlášeny případy tuberkulózy; před zahájením léčby přípravkem Yuflyma vás lékař vyšetří, zda se příznaky tohoto onemocnění nevyskytly. To znamená, že podrobně zhodnotí dříve prodělaná onemocnění, provede potřebná kontrolní vyšetření (například rentgen hrudníku a tuberkulinový test). Provedení těchto testů a jejich výsledky mají být zaznamenány do informační karty pacienta.
• K rozvoji tuberkulózy může v průběhu léčby dojít i přes preventivní léčbu.
• Pokud se objeví příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, úbytek na váze, apatie, mírná horečka), nebo se během léčby i po léčbě objeví jiná infekce, sdělte to ihned lékaři.

Hepatitida B

• Jestliže jste přenašečem viru hepatitidy typu B (HBV), máte aktivní formu této nemoci nebo jste jí ohrožen(a), řekněte to svému lékaři.

• Lékař by měl provést test na infekci HBV. Přípravek Yuflyma může způsobovat reaktivaci (obnovení) hepatitidy B u lidí, kteří jsou přenašeči tohoto viru.
• V některých ojedinělých případech, zvláště pokud berete jiné léky k potlačení funkce imunitního systému, může dojít k aktivaci viru HBV a ohrožení vašeho života.

Operace nebo stomatologický zákrok

• Pokud se chystáte na operaci nebo zákrok u zubaře, informujte lékaře o léčbě přípravkem

Yuflyma. Lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Yuflyma. Demyelinizační onemocnění

• Jestliže máte demyelinizační onemocnění (nemoc postihující ochranný obal nervů, např. roztroušená skleróza), lékař určí, zda můžete přípravek Yuflyma dostávat. Pokud se objeví příznaky jako změny vidění, slabost rukou nebo nohou či znecitlivění nebo brnění v některé části těla, musíte o tom lékaře neprodleně informovat.

Očkování

• Během léčby přípravkem Yuflyma nesmíte dostat některé očkovací látky, které by mohly vyvolat vznik infekce.

• Než dostanete jakoukoli vakcínu, poraďte se se svým lékařem.
• Doporučuje se, aby dětští pacienti absolvovali, pokud možno všechna naplánovaná očkování odpovídající jejich věku před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.
• Pokud jste přípravek Yuflyma dostávala během těhotenství, může být dítě náchylnější k infekcím po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce v průběhu těhotenství. Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství, aby mohli rozhodnout, kdy dítě očkovat.

Selhání srdce

• Pokud máte mírné srdeční selhání a používáte přípravek Yuflyma, lékař musí pečlivě stav srdce sledovat. Je důležité, abyste sdělill(a) svému lékaři, že se u Vás vyskytly nebo se v současné době vyskytují závažné problémy se srdcem. Pokud se u Vás nově vyskytnou nebo se zhorší známky srdečního selhání (např. dýchavičnost nebo otoky dolních končetin), musíte ihned kontaktovat lékaře. Lékař rozhodne, zda přípravek Yuflyma máte používat.

Horečka, modřiny, krvácení nebo bledost

• U některých pacientů nemusí tělo vytvářet dostatek krvinek, které bojují s infekcemi nebo pomáhají zastavit krvácení. Váš lékař se může rozhodnout ukončit léčbu. Jestliže máte horečku, která neodeznívá, modřiny nebo snadno krvácíte, případně jste velmi bledý(á), ihned se spojte s lékařem.

Rakovina

• U dětských i dospělých pacientů léčených přípravkem Yuflyma nebo jinými blokátory TNF byly popsány velmi vzácné případy výskytu určitých typů rakoviny.

Lidé se závažnější formou revmatoidní artritidy, jejichž onemocnění trvá delší dobu, mívají vyšší průměrné riziko vzniku lymfomu (rakovina postihující mízní systém) a leukémie (rakovina postihující krev a kostní dřeň).

• Jestliže používáte přípravek Yuflyma, může vzrůst riziko onemocnění lymfomem, leukémií nebo jiným druhem rakoviny. Ve vzácných případech byl u pacientů používajících přípravek Yuflyma pozorován neobvyklý a těžký typ lymfomu. Někteří z těchto pacientů byli také léčeni azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem.
• Oznamte lékaři, pokud současně s přípravkem Yuflyma užíváte azathioprin nebo 6merkaptopurin.
• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly pozorovány případy kožní rakoviny nemelanomového typu.
• Pokud se během léčby nebo po ní objeví nové kožní léze nebo pokud stávající kožní léze změní vzhled, sdělte to lékaři.
• U pacientů se specifickým typem plicního onemocnění zvaným chronická obstrukční choroba plicní (CHOPN), kteří byli léčeni jiným TNF blokátorem, byly hlášeny i případy jiných druhů rakoviny, nežli jsou lymfomy. Jestliže máte CHOPN nebo hodně kouříte, poraďte se s lékařem, zda je pro vás léčba inhibitorem TNF vhodná.

Autoimunitní onemocnění

• Vzácně může vést léčba přípravkem Yuflyma k příznakům podobným jako u tzv. lupus erythematodes. Pokud se objeví příznaky, jako je trvalá nevysvětlitelná vyrážka, horečka, bolest kloubů nebo únava, kontaktujte svého lékaře.

Děti a dospívající

• Očkování: pokud je to možné, děti mají před podáním přípravku Yuflyma absolvovat veškerá potřebná očkování.

Další léčivé přípravky a Yuflyma

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Yuflyma nesmíte z důvodu zvýšeného rizika závažné infekce používat s léky, které obsahují tyto léčivé látky:

• anakinra
• abatacept. Přípravek Yuflyma lze používat společně s:
• metotrexátem,
• některými chorobu modifikujícími antirevmatiky (například sulfasalazin, hydroxychlorochin, leflunomid a injekční přípravky s obsahem solí zlata),
• kortikosteroidy nebo léky proti bolesti, včetně nesteroidních antirevmatik (NSA).

Máte-li nějaké dotazy, zeptejte se prosím svého lékaře. Těhotenství a kojení

• Zvažte použití vhodné antikoncepce k zabránění otěhotnění a pokračujte v jejím používání po dobu nejméně 5 měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
• Přípravek Yuflyma se používá během těhotenství pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.
• Na základě studie prováděné u těhotných žen nebylo zjištěno zvýšené riziko vrozených vad, pokud matka během těhotenství užívala přípravek Yuflyma, ve srovnání s matkami se stejným onemocněním, které přípravek Yuflyma neužívaly.
• Přípravek Yuflyma lze používat během kojení.
• Jestliže používáte přípravek Yuflyma během těhotenství, dítě může být náchylnější k infekcím.
• Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství před jakýmkoli očkováním dítěte. Více informací týkajících se očkování najdete v části „Upozornění a opatření“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Yuflyma může mít malý vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit točení hlavy a poruchy vidění.

Yuflyma obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,4 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Yuflyma používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučené dávky přípravku Yuflyma u každého schváleného použití jsou uvedeny v následující tabulce. Lékař Vám může předepsat jinou sílu přípravku Yuflyma, pokud potřebujete jinou dávku.

Způsob a cesta podání Přípravek Yuflyma se podává injekčně pod kůži. Podrobné pokyny k injikování přípravku Yuflyma jsou uvedeny v bodě 7 „Návod k použití“.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Yuflyma, než jste měl(a)

Pokud jste nechtěně aplikoval(a) přípravek Yuflyma častěji, než bylo předepsáno, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka. Vždy si s sebou vezměte vnější obal léku, a to i když je prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Yuflyma

Pokud si zapomenete podat injekci přípravku Yuflyma, aplikujte ihned, jak si vzpomenete. Poté použijte další dávku podle plánu, jako kdybyste dávku nevynechal(a).

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Yuflyma

Rozhodnutí o tom, zda používání přípravku Yuflyma přerušit, musíte konzultovat se svým lékařem. Pokud přestanete přípravek Yuflyma používat, příznaky onemocnění se mohou vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírná nebo střední závažnosti. Některé však mohou být závažné a vyžadují léčbu. Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i do 4 měsíců po poslední dávce přípravku Yuflyma.

Ihned oznamte svému lékaři, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků

• silná vyrážka, kopřivka nebo jiné známky alergické reakce
• otok obličeje, rukou, nohou
• obtíže s dechem či polykáním
• zadýchávání se při tělesné činnosti nebo při poloze vleže, nebo otoky nohou Oznamte svému lékaři co nejdříve, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků
• známky infekce, jako jsou horečka, pocit nemoci, zranění, problémy se zuby, pálení při močení
• pocit slabosti nebo únavy
• kašel
• brnění
• snížená citlivost
• dvojité vidění
• slabost horních nebo dolních končetin
• otok (boule) nebo otevřená rána, která se nehojí
• známky a příznaky podezřelé z krevních poruch, jako je přetrvávající horečka, tvorba modřin, krvácení, bledost

Příznaky popsané výše mohou být známkami dále uvedeného přehledu nežádoucích účinků, zjištěných při používání přípravku Yuflyma:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• reakce v místě injekčního vpichu (včetně bolesti, otoku, zarudnutí nebo svědění)

• infekce dýchacích cest (včetně nachlazení, rýmy, infekce vedlejších nosních dutin, zápalu plic)

• bolest hlavy

• bolest břicha

• pocit na zvracení a zvracení

• vyrážka

• bolest kostí a svalů Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob)

• závažné infekce (včetně otravy krve a chřipky)

• střevní infekce (včetně zánětu žaludku a střev)

• kožní infekce (včetně celulitidy a pásového oparu)

• ušní infekce

• infekce v ústech (včetně zubních infekcí a oparu na rtu)

• infekce pohlavních orgánů

• zánět močových cest

• plísňové infekce

• záněty kloubů

• nezhoubné nádory

• rakovina kůže

• alergické reakce (včetně sezónní alergie)

• dehydratace

• změny nálad (včetně deprese)

• úzkost

• obtížné usínání

• poruchy pocitového vnímání, jako jsou brnění, svědění nebo znecitlivění

• migréna

• útlak nervových kořenů (včetně bolesti v bedrech a bolesti dolních končetin)

• poruchy zraku

• oční záněty

• záněty očního víčka a otoky oka

• vertigo (závrať nebo točení hlavy)

• pocity rychlého bušení srdce

• vysoký krevní tlak

• návaly horka

• krevní podlitiny (nahromadění krve mimo cévy)

• kašel

• astma

• dýchavičnost

• krvácení ze zažívacího ústrojí

• zažívací obtíže (poruchy trávení, nadýmání, pálení žáhy)

• refluxní choroba jícnu

• sicca syndrom (včetně suchých očí a suchosti v ústech)

• svědění

• svědivá vyrážka

• tvorba modřin

• záněty kůže (jako je ekzém)

• lámavost nehtů na prstech rukou a nohou

• zvýšené pocení

• vypadávání vlasů

• nový vznik nebo zhoršení psoriázy (lupénky)

• svalové křeče

• krev v moči

• onemocnění ledvin

• bolest na hrudi

• edém (otok)

• horečka

• snížení počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby modřin

• poruchy hojení

Méně časté (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob)

• oportunní infekce (které zahrnují tuberkulózu a jiné infekce, které se objevují, když je snížena odolnost vůči onemocněním)

• infekce postihující nervový systém (včetně virového zánětu mozkových blan)

• záněty oka

• bakteriální infekce

• divertikulitida (zánětlivé onemocnění spojené s infekcí tlustého střeva)

• rakovina

• rakovina postihující mízní systém

• melanom (nádor z pigmentových buněk)

• poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (nejčastěji se projevující jako sarkoidóza)

• vaskulitida (zánět krevních cév)

• třes

• neuropatie (postižení nervů)

• cévní mozková příhoda

• ztráta sluchu, ušní šelest

• pocit nepravidelného bušení srdce, jako je vynechání tepu

• srdeční obtíže, které mohou způsobovat zkrácení dechu nebo otékání kotníků

• srdeční příhoda (infarkt)

• výduť ve stěně velkých tepen, zánět žilních městků, blokáda krevních cév

• plicní onemocnění způsobující zkrácení dechu (včetně zánětu)

• plicní embolie (uzávěr plicní tepny)

• pleurální výpotek (neobvyklé nahromadění tekutiny v prostoru pohrudnice)

• zánět slinivky břišní, způsobující silnou bolesti břicha a zad

• potíže s polykáním

• edém obličeje (otok obličeje)

• zánět žlučníku, žlučníkové kameny

• ztučnění jater

• noční pocení

• zjizvení

• neobvyklé poškození svalů

• systémový lupus erythematodes (zahrnující zánět kůže, srdce, plic, kloubů a jiných orgánových systémů)

• přerušovaný spánek

• impotence

• záněty Vzácné (mohou postihnout nejvýše 1 z 1000 osob)

• leukemie (rakovina postihující krev a kostní dřeň)

• závažné alergické reakce doprovázené šokem

• roztroušená skleróza

• nervové poruchy (jako záněty očního nervu a Guillainův-Barrého syndrom, který může způsobit svalovou slabost, abnormální pocity, brnění v pažích a horní části těla)

• zástava srdečních stahů

• plicní fibróza (zjizvení plic)

• perforace (protržení) střeva

• hepatitida (zánět jater)

• reaktivace hepatitidy B

• autoimunní hepatitida (zánět jater způsobený imunitním systémem vlastního těla)

• kožní vaskulitida (zánět krevních cév v kůži)

• Stevensův-Johnsonův syndrom (časné příznaky zahrnují únavu, horečku, bolest hlavy a vyrážku)

• edém obličeje (otok obličeje) spojený s alergickými reakcemi

• erythema multiforme (zánětlivá kožní vyrážka)

• syndrom podobný lupusu

• angioedém (lokalizovaný otok kůže)

• lichenoidní kožní reakce (svědivá načervenalá až purpurově zbarvená vyrážka) Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• hepatosplenický T-buněčný lymfom (vzácný druh rakoviny krve, který je obvykle smrtelný)

• karcinom z Merkelových buněk (typ rakoviny kůže)

• Kaposiho sarkom, vzácný typ nádoru, který se objevuje při infekci lidským herpes virem 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji projevuje jako fialová místa na kůži.

• selhání jater

• zhoršení onemocnění nazývané dermatomyozitida (pozorovatelné jako kožní vyrážka doprovázená svalovou slabostí)

• zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý)

Některé nežádoucí účinky pozorované u přípravku Yuflyma mohou probíhat bez příznaků a mohou být objeveny pouze s pomocí krevních testů. Tyto zahrnují:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• nízký počet bílých krvinek
• nízký počet červených krvinek
• zvýšení hladiny tuků v krvi
• zvýšené jaterní enzymy Časté (mohou postihnout nejvýše 1 z 10 osob)
• vysoký počet bílých krvinek
• nízký počet krevních destiček
• zvýšení kyseliny močové v krvi
• neobvyklé hladiny sodíku v krvi
• nízké hladiny vápníku v krvi
• nízké hladiny fosforu v krvi
• vysoké hladiny krevního cukru
• vysoké hladiny laktátdehydrogenázy v krvi
• přítomnost autoprotilátek v krvi
• nízká hladina draslíku v krvi Méně časté (mohou postihnout nejvýše 1 ze 100 osob)
• zvýšená hladina bilirubinu (jaterní test z krve) Vzácné (mohou postihnout nejvýše 1 z 1000 osob) nízké počty bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Yuflyma uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku/krabičce za slovem EXP. Uchovávejte v chladničce (2°C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Předplněné pero uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jiné možnosti uchovávání: Pokud je to potřeba (například pokud cestujete), je možno uchovávat předplněná pera s přípravkem Yuflyma při pokojové teplotě (až do 25 °C) po dobu maximálně 31 dní. Chraňte před světlem. Jakmile je pero vyjmuto z chladničky a ponecháno při pokojové teplotě, je nutno jej použít do 31 dní nebo je zlikvidovat, a to i když je vráceno zpět do chladničky. Poznamenejte si datum prvního vyjmutí pera z chladničky a datum, kdy je třeba je znehodnotit. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Yuflyma obsahuje

Léčivou látkou je adalimumab. Pomocnými látkami jsou kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, glycin, polysorbát 80 a voda pro injekci.

Jak přípravek Yuflyma předplněné pero vypadá a co obsahuje toto balení

Yuflyma 40 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako sterilní roztok 40 mg adalimumabu, rozpuštěného v 0,4 ml roztoku.

Předplněné pero Yuflyma je jednorázový injekční systém s jehlou a automatizovanou funkcí. Na každé straně pera je okénko, kterým lze kontrolovat roztok přípravku Yuflyma uvnitř.

Předplněné pero Yuflyma je k dispozici v baleních obsahujících 1, 2, 4 či 6 předplněných per. Balení s jedním perem obsahuje dva tampony napuštěné alkoholem (jeden je náhradní). U balení se 2, 4 a

• 6 pery je ke každému přeplněnému peru jeden tampón napuštěný alkoholem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Yuflyma je k dispozici jako předplněná injekční stříkačka a předplněné pero. Držitel rozhodnutí o registraci

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapešť Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Výrobce

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles 06410, Biot Francie

Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13 89231 Neu-Ulm Německo

Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Německo

KYMOS S.L. Ronda Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès Barcelona Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teл.: +36 1 231 0493

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS Tlf: +45 35352989 [email protected]

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

Malta Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel.: +49 (0)30 346494150 [email protected]

Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 2525

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300

Norge Celltrion Healthcare Norway AS [email protected]

Österreich

Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111

Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493

France Celltrion Healthcare France SAS Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777

Portugal CELLTRION PORTUGAL, UNIPESSOAL LDA Tel: +351 21 936 8542

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. Sími: +36 1 231 0493

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22

Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Tel: +39 02 47927040

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741

Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755

Sverige Celltrion Sweden AB [email protected]

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tālr.: +36 1 231 0493

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): https://example.com

7. Návod k použití

• V následujících pokynech je vysvětleno, jak si máte podat podkožní injekci přípravku Yuflyma za použití předplněného pera. Nejprve si pokyny pečlivě pročtěte, a pak podle nich krok za krokem postupujte.
• Váš lékař, zdravotní sestra nebo lékárník Vás poučí, jak si sám (sama) podat injekci.
• Nepokoušejte se aplikovat si injekci, dokud si nejste jist(a), že jste pochopil(a) jak injekci připravit a podat.
• Po řádném procvičení si můžete injekci podat sám (sama) nebo to může provádět i jiná osoba, např. člen rodiny nebo přítel či přítelkyně.
• Každé předplněné pero použijte jen na jednu injekci.

Yuflyma předplněné pero

Chránič Kryt jehly

Píst Okénko

Léčivo

Tělo

Po použití

Před použitím

Obrázek A

Předplněné pero nepoužívejte, pokud:

• jeví známky prasklin nebo poškození,
• uplynula doba použitelnosti.
• upadlo na tvrdý povrch.

Nesnímejte kryt pera, dokud nejste připraveni k aplikaci. Přípravek Yuflyma uchovávejte mimo dosah dětí.

|Obrázek K<br>Obrázek L<br><br><br>11. Zvedněte pero z místa aplikace a místo ošetřete.<br><br>a. Pohledem na pero zkontrolujte, že modrý píst s šedivým koncem zcela zaplnil okénko.<br>b. Zvedněte pero z pokožky.<br><br>• Po zvednutí předplněného pera z místa aplikace injekce se jehla automaticky zakryje. Nenasazujte už na pero kryt.<br>• Pokud okénko není celé modré nebo pero stále aplikuje přípravek, podaná dávka nebyla úplná. Okamžitě kontaktujte ošetřujícího lékaře.<br><br><br>c. Ošetřete místo vpichu jemným stisknutím (ne třením), aplikujte na něj vatový tampon nebo gázu a v případě potřeby také náplast. Může dojít k menšímu krvácení.<br><br><br>• Pero nepoužívejte znovu.<br>• Místo vpichu nemasírujte.<br><br><br>| | |---|

Příbalová informace: Informace pro pacienta Yuflyma 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce adalimumab

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař Vám rovněž vydá karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, se kterými se musíte seznámit před zahájením léčby přípravkem Yuflyma a během léčby přípravkem Yuflyma. Kartu s sebou noste po dobu léčby a čtyři měsíce po poslední injekci přípravku Yuflyma.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat
3. Jak se přípravek Yuflyma používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yuflyma uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Návod k použití

1. Co je přípravek Yuflyma a k čemu se používá

Přípravek Yuflyma obsahuje léčivou látku adalimumab, která působí na imunitní (obranný) systém těla.

Přípravek Yuflyma je určen k léčbě následně uvedených zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Ložisková psoriáza
• Hidradenitis suppurativa
• Crohnova choroba
• Ulcerózní kolitida
• Neinfekční uveitida

Léčivou látkou v přípravku Yuflyma je adalimumab, lidská monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky jsou bílkoviny, které se váží na konkrétní strukturu (cíl) v těle.

Cílem pro adalimumab je konkrétní bílkovina, tzv. tumor nekrotizující faktor (TNFα), která se podílí na imunitní obraně těla a jejíž množství stoupá při zánětlivých onemocněních uvedených výše. Yuflyma se váže na TNFα a tak tlumí zánět u těchto onemocnění.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů.

Přípravek Yuflyma se používá k léčbě středně těžké až těžké revmatoidní artritidy u dospělých. Zpočátku můžete užívat jiné chorobu modifikující léky, jako je methotrexát. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Přípravek Yuflyma lze také použít k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozí léčby methotrexátem.

Yuflyma může zpomalit poškozování kloubů způsobené zánětlivým onemocněním a může usnadnit volnější pohyb.

Lékař rozhodne, zda bude přípravek Yuflyma používán s methotrexátem nebo samotný. Ložisková psoriáza

Ložisková psoriáza je kožní onemocnění, které se projevuje ohraničenými, zarudlými, vyvýšenými ložisky, krytými stříbřitě lesklými šupinami. Ložisková psoriáza může postihovat také nehty, může způsobit jejich ztluštění, drolení a odlučování od nehtového lůžka, což může být bolestivé.

Yuflyma se používá k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých. Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (někdy nazývaná acne inversa) je chronické a často bolestivé zánětlivé kožní onemocnění. Může se projevovat vznikem uzlíků citlivých na dotek a abscesů (vředů), z nichž může vytékat hnis. Nemoc nejčastěji postihuje určité oblasti pokožky, např. pod prsy, podpaží, vnitřní části stehen, třísla a hýždě. Na postižených místech může také dojít ke zjizvení.

Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospělých a
• středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa u dospívajících ve věku 12 až 17 let.

Yuflyma může snížit počet uzlíků a abscesů způsobených onemocněním a bolest, kterou nemoc často způsobuje. Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma. Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění trávicího traktu. Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dospělých a
• středně těžké až těžké Crohnovy choroby u dětí a dospívajících od 6 do 17 let.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění tlustého střeva. Yuflyma se používá k léčbě

• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dospělých a
• středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících od 6 do 17 let.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

Neinfekční uveitida Neinfekční uveitida je zánětlivé onemocnění postihující některé části oka. Yuflyma se používá k léčbě

• dospělých s neinfekční uveitidou a zánětem postihujícím zadní část oka,
• dětí od 2 let s chronickou neinfekční uveitidou se zánětem postihujícím přední část oka.

Tento zánět může vést ke zhoršení zraku nebo výskytu plovoucích zákalů v oku (černé tečky nebo chomáčkovité čáry pohybující se v zorném poli). Přípravek Yuflyma tento zánět tlumí.

Zpočátku můžete dostat jiné léky. Pokud na tyto léky nebudete dobře reagovat, dostanete přípravek Yuflyma.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Yuflyma používat

Nepoužívejte přípravek Yuflyma:

• Jestliže jste alergický(á) na adalimumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Jestliže máte těžkou infekci včetně aktivní tuberkulózy (viz bod „Upozornění a opatření“). Je důležité, abyste lékaře informoval(a), pokud se u Vás vyskytují příznaky infekce, například horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby.
• Jestliže trpíte středně těžkým nebo těžkým srdečním selháním. Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře, pokud se u Vás vyskytly nebo v současné době vyskytují vážné problémy se srdcem (viz „Upozornění a opatření“).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Yuflyma se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Alergické reakce

• Jestliže se vyskytnou alergické reakce s příznaky, jako je pocit tíhy na hrudi, dýchavičnost, závratě, otoky nebo vyrážka, nepodávejte další injekci přípravku Yuflyma a kontaktujte ihned svého lékaře, protože tyto reakce mohou být ve vzácných případech život ohrožující.

Infekce

• Jestliže máte nějakou infekci, včetně dlouhodobé infekce nebo infekce postihující jednu část těla (například bércový vřed), obraťte se před zahájením léčby přípravkem Yuflyma na svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), kontaktujte svého lékaře.

• Při léčbě přípravkem Yuflyma můžete být náchylnější k infekcím. Riziko může stoupat, pokud máte poškozenou funkci plic. Tyto infekce mohou být závažné; může jít o:

• tuberkulózu,

• infekce způsobené viry, plísněmi, parazity nebo bakteriemi,

• závažné infekce v krvi (sepse).

Tyto infekce mohou být ve vzácných případech život ohrožující. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou příznaky, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby. Lékař může doporučit přerušení léčby přípravkem Yuflyma.

• Informujte svého lékaře, pokud pobýváte v oblastech velmi častého výskytu plísňových infekcí (například histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza), nebo pokud do takových oblastí cestujete.

• Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytovaly opakované infekce nebo jiné stavy, které zvyšují jejich riziko.

• Pokud jste starší 65 let, riziko infekcí při používání přípravku Yuflyma bude vyšší. Během této léčby proto musíte vy i lékař věnovat zvýšenou pozornost známkám infekce. Je důležité informovat lékaře, pokud se vyskytnou známky infekce, jako je horečka, zranění, pocit únavy nebo problémy se zuby.

Tuberkulóza

• Je velmi důležité informovat lékaře, pokud jste prodělal (a) tuberkulózu nebo jste byla(a) v těsném kontaktu s někým, kdo ji měl. Jestliže máte aktivní tuberkulózu, přípravek Yuflyma nepoužívejte.

• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly hlášeny případy tuberkulózy; před zahájením léčby přípravkem Yuflyma vás lékař vyšetří, zda se příznaky tohoto onemocnění nevyskytly. To znamená, že podrobně zhodnotí dříve prodělaná onemocnění, provede potřebná kontrolní vyšetření (například rentgen hrudníku a tuberkulinový test). Provedení těchto testů a jejich výsledky mají být zaznamenány do informační karty pacienta.
• K rozvoji tuberkulózy může v průběhu léčby dojít i přes preventivní léčbu.
• Pokud se objeví příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, úbytek na váze, apatie, mírná horečka), nebo se během léčby i po léčbě objeví jiná infekce, sdělte to ihned lékaři.

Hepatitida B

• Jestliže jste přenašečem viru hepatitidy typu B, máte aktivní formu této nemoci nebo jste jí ohrožen(a), řekněte to svému lékaři.

• Lékař by měl provést test na infekci HBV. Přípravek Yuflyma může způsobovat reaktivaci (obnovení) hepatitidy B u lidí, kteří jsou přenašeči tohoto viru.
• V některých ojedinělých případech, zvláště pokud berete jiné léky k potlačení funkce imunitního systému, může dojít k aktivaci viru HBV a ohrožení vašeho života.

Operace nebo stomatologický zákrok

• Pokud se chystáte na operaci nebo zákrok u zubaře, informujte lékaře o léčbě přípravkem

Yuflyma. Lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Yuflyma. Demyelinizační onemocnění

• Jestliže máte demyelinizační onemocnění (nemoc postihující ochranný obal nervů, např. roztroušená skleróza), lékař určí, zda můžete přípravek Yuflyma dostávat. Pokud se objeví příznaky jako změny vidění, slabost rukou nebo nohou či znecitlivění nebo brnění v některé části těla, musíte o tom lékaře neprodleně informovat.

Očkování

• Během léčby přípravkem Yuflyma nesmíte dostat některé očkovací látky, které by mohly vyvolat vznik infekce.

• Než dostanete jakoukoli vakcínu, poraďte se se svým lékařem.
• Doporučuje se, aby dětští pacienti absolvovali, pokud možno všechna naplánovaná očkování odpovídající jejich věku před zahájením léčby přípravkem Yuflyma.
• Pokud jste přípravek Yuflyma dostávala během těhotenství, může být dítě náchylnější k infekcím po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce v průběhu těhotenství. Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství, aby mohli rozhodnout, kdy dítě očkovat.

Selhání srdce

• Pokud máte mírné srdeční selhání a používáte přípravek Yuflyma, lékař musí pečlivě stav srdce sledovat. Je důležité, abyste sdělill(a) svému lékaři, že se u Vás vyskytly nebo se v současné době vyskytují závažné problémy se srdcem. Pokud se u Vás nově vyskytnou nebo se zhorší známky srdečního selhání (např. dýchavičnost nebo otoky dolních končetin), musíte ihned kontaktovat lékaře. Lékař rozhodne, zda přípravek Yuflyma máte používat.

Horečka, modřiny, krvácení nebo bledost

• U některých pacientů nemusí tělo vytvářet dostatek krvinek, které bojují s infekcemi nebo pomáhají zastavit krvácení. Váš lékař se může rozhodnout ukončit léčbu. Jestliže máte horečku, která neodeznívá, modřiny, snadno krvácíte nebo jste velmi bledý/bledá, ihned se spojte s lékařem.

Rakovina

• U dětských i dospělých pacientů léčených přípravkem Yuflyma nebo jinými blokátory TNF byly popsány velmi vzácné případy výskytu určitých typů rakoviny.

• Lidé se závažnější formou revmatoidní artritidy, jejichž onemocnění trvá delší dobu, mívají vyšší průměrné riziko vzniku lymfomu (rakovina postihující mízní systém) a leukémie (rakovina postihující krev a kostní dřeň).

• Jestliže používáte přípravek Yuflyma, může vzrůst riziko onemocnění lymfomem, leukémií nebo jiným druhem rakoviny. Ve vzácných případech byl u pacientů používajících přípravek Yuflyma pozorován neobvyklý a těžký typ lymfomu. Někteří z těchto pacientů byli také léčeni azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem.

• Oznamte lékaři, pokud současně s přípravkem Yuflyma užíváte azathioprin nebo 6merkaptopurin.

• U pacientů léčených přípravkem Yuflyma byly pozorovány případy kožní rakoviny nemelanomového typu.

• Pokud se během léčby nebo po ní objeví nové kožní léze nebo pokud stávající kožní léze změní vzhled, sdělte to lékaři.

• U pacientů se specifickým typem plicního onemocnění zvaným chronická obstrukční choroba plicní (CHOPN), kteří byli léčeni jiným TNF blokátorem, byly hlášeny i případy jiných druhů rakoviny, nežli jsou lymfomy. Jestliže máte CHOPN nebo hodně kouříte, poraďte se s lékařem, zda je pro vás léčba inhibitorem TNF vhodná.

Autoimunitní onemocnění

• Vzácně může vést léčba přípravkem Yuflyma k příznakům podobným jako u tzv. lupus erythematodes. Pokud se objeví příznaky, jako je trvalá nevysvětlitelná vyrážka, horečka, bolest kloubů nebo únava, kontaktujte svého lékaře.

Děti a dospívající

• Očkování: pokud je to možné, děti mají před podáním přípravku Yuflyma absolvovat veškerá potřebná očkování.

Další léčivé přípravky a Yuflyma

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Yuflyma nesmíte z důvodu zvýšeného rizika závažné infekce používat s léky, které obsahují tyto léčivé látky:

• anakinra
• abatacept. Přípravek Yuflyma lze používat společně s:
• metotrexátem,
• některými chorobu modifikujícími antirevmatiky (například sulfasalazin, hydroxychlorochin, leflunomid a injekční přípravky s obsahem solí zlata),
• kortikosteroidy nebo léky proti bolesti, včetně nesteroidních antirevmatik (NSA). Máte-li nějaké dotazy, zeptejte se prosím svého lékaře. Těhotenství a kojení
• Zvažte použití vhodné antikoncepce k zabránění otěhotnění a pokračujte v jejím používání po dobu nejméně 5 měsíců po posledním podání přípravku Yuflyma.
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
• Přípravek Yuflyma se používá během těhotenství pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné.
• Na základě studie prováděné u těhotných žen nebylo zjištěno zvýšené riziko vrozených vad, pokud matka během těhotenství užívala přípravek Yuflyma, ve srovnání s matkami se stejným onemocněním, které přípravek Yuflyma neužívaly.
• Přípravek Yuflyma lze používat během kojení.
• Jestliže používáte přípravek Yuflyma během těhotenství, dítě může být náchylnější k infekcím.
• Informujte lékaře dítěte a další zdravotnické pracovníky o používání přípravku Yuflyma v těhotenství před jakýmkoli očkováním dítěte. Více informací týkajících se očkování najdete v části „Upozornění a opatření“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Yuflyma může mít malý vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po použití přípravku Yuflyma se může objevit točení hlavy a poruchy vidění.

Yuflyma obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 0,8 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Yuflyma používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučené dávky přípravku Yuflyma u každého schváleného použití jsou uvedeny v následující tabulce. Lékař Vám může předepsat jinou sílu přípravku Yuflyma, pokud potřebujete jinou dávku.

Způsob a cesta podání Přípravek Yuflyma se podává injekčně pod kůži. Podrobné pokyny k injikování přípravku Yuflyma jsou uvedeny v bodě 7 „Návod k použití“. Jestliže jste použil(a) více přípravku Yuflyma, než jste měl(a)

Pokud jste nechtěně aplikoval(a) přípravek Yuflyma častěji, než bylo předepsáno, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka. Vždy si s sebou vezměte vnější obal léku, a to i když je prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Yuflyma

Pokud si zapomenete podat injekci přípravku Yuflyma, aplikujte ihned, jak si vzpomenete. Poté použijte další dávku podle plánu, jako kdybyste dávku nevynechal(a).

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Yuflyma

Rozhodnutí o tom, zda používání přípravku Yuflyma přerušit, musíte konzultovat se svým lékařem. Pokud přestanete přípravek Yuflyma používat, příznaky onemocnění se mohou vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírná nebo střední závažnosti. Některé však mohou být závažné a vyžadují léčbu. Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i do 4 měsíců po poslední dávce přípravku Yuflyma.

Ihned oznamte svému lékaři, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků

• silná vyrážka, kopřivka nebo jiné známky alergické reakce
• otok obličeje, rukou, nohou
• obtíže s dechem či polykáním
• zadýchávání se při tělesné činnosti nebo při poloze vleže nebo otoky nohou Oznamte svému lékaři co nejdříve, pokud si všimnete jakýchkoli z následujících účinků
• známky infekce, jako jsou horečka, pocit nemoci, zranění, problémy se zuby, pálení při močení
• pocit slabosti nebo únavy
• kašel
• brnění
• snížená citlivost
• dvojité vidění
• slabost horních nebo dolních končetin
• otok (boule) nebo otevřená rána, která se nehojí
• známky a příznaky podezřelé z krevních poruch, jako je přetrvávající horečka, tvorba modřin, krvácení, bledost