Načítání…
Načítání…
Bílé tobolky s černě vytištěným nápisem “OGT 918” na vrchní části a s černě vytištěným nápisem “100” na spodní části tobolky.
Přípravek Zavesca je indikován k perorální léčbě dospělých pacientů s mírnou až střední formou Gaucherovy choroby typu 1. Přípravek Zavesca může být použit pouze k terapii pacientů, pro které není vhodná enzymatická substituční terapie (viz bod 4.4 a 5.1).
Přípravek Zavesca je indikován k léčbě progredujících neurologických projevů u dospělých a dětských pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C (viz body 4.4 a 5.1).
Terapie musí být vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou Gaucherovy choroby respektive Niemannovy-Pickovy choroby typu C.
Dávkování Dávkování u Gaucherovy choroby typu 1 Dospělí Doporučená úvodní dávka pro terapii dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 je 100 mg třikrát denně.
Kvůli průjmům může být u některých pacientů nutné dočasné snížení dávky na 100 mg jednou nebo dvakrát denně.
Pediatrická populace Účinnost přípravku Zavesca u dětí a dospívajících ve věku 0-17 let s Gaucherovou chorobou typu 1 nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování u Niemannovy-Pickovy choroby typu C Dospělí Doporučená dávka pro léčbu dospělých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg třikrát denně.
Pediatrická populace Doporučená dávka pro léčbu mladistvých pacientů (ve věku 12 let a starší) s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C je 200 mg třikrát denně.
Dávkování u pacientů mladších 12 let by se mělo upravit vzhledem k povrchu těla následujícím způsobem:
| Plocha povrchu těla (m2) | Doporučená dávka |
|---|---|
| 1,25 | 200 mg třikrát denně |
| 0,88 1,25 | 200 mg dvakrát denně |
| 0,73 0,88 | 100 mg třikrát denně |
| 0,47 – 0,73 | 100 mg dvakrát denně |
| 0,47 | 100 mg jednou denně |
U některých pacientů je nutné dočasné snížení dávky vzhledem k průjmu. Prospěch léčby přípravkem Zavesca pro pacienta je třeba pravidelně vyhodnocovat (viz bod 4.4). S použitím přípravku Zavesca u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C mladších 4 let jsou pouze omezené zkušenosti Zvláštní populace Starší pacienti Neexistuje žádná zkušenost s použitím přípravku Zavesca u pacientů starších než 70 let. Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje naznačují zvýšenou systémovou expozici miglustatem u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s upravenou clearance kreatininu 50–70 ml/min/1,73 m2, musí být podávání zahájeno dávkou 100 mg dvakrát denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 200 mg dvakrát denně (upravenou vzhledem k tělesnému povrchu v případě pacientů mladších 12 let) u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.
U pacientů s upravenou clearance kreatininu 30–50 ml/min/1,73 m2, musí být podávání zahájeno dávkou jednou 100 mg jednou denně u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 a dávkou 100 mg dvakrát denně (upravenou vzhledem k tělesnému povrchu v případě pacientů mladších 12 let) u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C. Užití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2)se nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyl přípravek Zavesca hodnocen. Způsob podání Zavesca se může užívat s jídlem i bez jídla.
Třes Přibližně 37 % pacientů v klinických studiích s Gaucherovou chorobou typu 1 a 58 % pacientů v klinické studii s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C udávalo třes během léčby. Tyto třesy byly
Gastrointestinální příhody, zejména průjem, byly pozorovány u více než 80 % pacientů, ať už na začátku léčby nebo občas v průběhu léčby (viz bod 4.8). Mechanismem je nejpravděpodobněji inhibice střevních disacharidáz, jako je sacharáza-isomaltáza, v gastrointestinálním traktu, což vede ke snížené absorpci disacharidů z potravy. V klinické praxi bylo pozorováno, že miglustatem navozené gastrointestinální příhody reagují na individualizovanou úpravu diety (například na snížení příjmu sacharózy, laktózy a jiných sacharidů), na užívání přípravku Zavesca mezi jídly a/nebo na protiprůjmové léky jako loperamid. U některých pacientů může být nutné dočasné snížení dávky. Pacienti s chronickým průjmem nebo jinými přetrvávajícími gastrointestinálními příhodami, které nereagují na tyto zásahy, by měli být vyšetřeni podle klinické praxe. Přípravek Zavesca nebyl hodnocen u pacientů s anamnézou významného gastrointestinálního onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev.
U pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených přípravkem Zavesca byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy Crohnovy choroby. Gastrointestinální poruchy jsou častými nežádoucími účinky přípravku Zavesca. Proto je třeba zvážit možnost Crohnovy choroby u pacientů s chronickým průjmem a/nebo bolestí břicha, kteří nereagují na zásahy, nebo v případě klinického zhoršení.
Vliv na spermatogenezi Pacienti mužského pohlaví mají během léčby přípravkem Zavesca a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce. Před pokusem o početí se má léčba přípravkem Zavesca ukončit a po dobu dalších 3 měsíců se má používat spolehlivá metoda antikoncepce (viz body
Kvůli omezeným zkušenostem musí být přípravek Zavesca opatrně používán u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Je úzký vztah mezi renální funkcí a clearance miglustatu, přičemž expozice miglustatu je nápadně zvýšena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). V této době neexistují u těchto pacientů dostatečné klinické zkušenosti, aby mohlo být stanoveno jeho dávkování.
Ačkoliv u dosud neléčených pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 nebylo provedeno žádné přímé srovnání s enzymatickou substituční terapií (Enzyme Replacement Therapy - ERT), neexistuje důkaz o tom, že je Zavesca v účinnosti a bezpečnosti prospěšnější než ERT. ERT je standardem péče pro pacienty, kteří vyžadují terapii Gaucherovy choroby typu 1 (viz bod 5.1). Účinnost a bezpečnost přípravku Zavesca nebyla specificky hodnocena u pacientů se závažnou Gaucherovou chorobou.
Vzhledem k vysoké prevalenci nedostatku vitaminu B12 u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučují pravidelné kontroly hladiny vitamínu B12.
U pacientů léčených přípravkem Zavesca byly hlášeny případy periferní neuropatie s nebo bez souběžných stavů, jako jsou nedostatek vitaminu B12 a monoklonální gamapatie. Periferní neuropatie se zdá být častější u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 ve srovnání s celkovou populací. Všichni pacienti musí neurologické vyšetření podstoupit před zahájením léčby a dále opakovaně
v průběhu léčby.
U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 se doporučuje sledování počtu krevních destiček.
U pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří přešli z ERT na přípravek Zavesca, bylo pozorováno mírné snížení počtu destiček bez spojitosti s krvácením. Niemannova-Pickova choroba typu C
Přínos léčby neurologických projevů pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C přípravkem Zavesca by se měl pravidelně vyhodnocovat, například každých 6 měsíců; pokračování léčby by se mělo přehodnotit po uplynutí alespoň jednoho roku léčby přípravkem Zavesca.
U některých pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených přípravkem Zavesca byla pozorována mírná snížení počtu krevních destiček bez souvislosti s krvácením. Z pacientů zahrnutých do klinické studie mělo 40 až 50 % počty krevních destiček pod spodní mezí normálu výchozích hodnot. U těchto pacientů se doporučuje sledování počtu destiček. Zpomalení růstu u pediatrické populace
U některých pediatrických pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C byl v časné fázi léčby miglustatem hlášen zpomalený růst, kde počáteční snížený přírůstek tělesné hmotnosti může být doprovázen nebo následován sníženým přírůstkem tělesné výšky. V průběhu léčby přípravkem Zavesca by se měl u pediatrických pacientů a dospívajících monitorovat růst; rovnováha mezi prospěchem a rizikem by se měla u jednotlivých pacientů přehodnotit a mělo by se zvážit další pokračování léčby. Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Omezené údaje naznačují, že současné podávání přípravku Zavesca a enzymatické substituce imiglucerázou u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1 může mít za následek snížené působení miglustatu (v malé studii paralelních skupin bylo pozorováno snížení přibližně o 22 % Cmax a o 14 % AUC ). Tato studie také naznačuje, že přípravek Zavesca nemá žádný nebo pouze omezený vliv na farmakokinetiku imiglucerázy.
Dostatečné údaje o podávání miglustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly maternální a embryofetální toxicitu, včetně sníženého embryofetálního přežití (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé. Miglustat prostupuje placentou a nesmí být užíván v těhotenství.
Kojení Není známo, zda je miglustat vylučován do mateřského mléka. Přípravek Zavesca nesmí být užíván během kojení.
Fertilita Studie na potkanech prokázaly, že miglustat má nežádoucí účinky na parametry spermatu (motilita a morfologie), čímž snižuje fertilitu (viz body 4.4 a 5.3). Antikoncepce u můžu a žen Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví mají během léčby přípravkem Zavesca a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivé metody antikoncepce (viz body 4.4 a 5.3).
Zavesca má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jako častý nežádoucí účinek byla hlášena závrať, a pacienti trpící závratí, nesmí řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s přípravkem Zavesca, byly průjem, flatulence, bolesti břicha, úbytek tělesné hmotnosti a třes (viz bod 4.4). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě přípravkem Zavesca v klinických studiích byla periferní neuropatie (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky z klinických studií a ze spontánních hlášení vyskytující se u >1 % pacientů jsou uvedeny v tabulce podle třídy orgánových systémů a četnosti (velmi časté: ≥ 1/10, časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté : 1/1 000 až < 1/100, vzácné: 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné: < 1/10 000).
Poruchy krve a lymfatického systému Časté trombocytopenie
Poruchy metabolizmu a výživy Velmi časté úbytek tělesné hmotnosti, pokles chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté deprese, insomnie, pokles libida
Poruchy nervového systému Velmi časté třes Časté periferní neuropatie, ataxie, amnézie, parestézie, hypoestézie, bolest hlavy,
závrať
Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem, flatulence, bolest břicha, Časté nauzea, zvracení, břišní distenze/diskomfort, zácpa, dyspepsie
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Časté svalové křeče, svalová slabost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté únava, astenie, zimnice a malátnost
Vyšetření Časté abnormální výsledky studií nervového vedení
Popis vybraných nežádoucích účinků Úbytek tělesné hmotnosti byl hlášen u 55 % pacientů. Nejvyšší prevalence byla pozorována mezi
Příznaky Akutní příznaky předávkování nebyly zjištěny. Přípravek Zavesca byl během klinického hodnocení u HIV pozitivních pacientů podáván v dávkách do 3000 mg/den po dobu až šesti měsíců. Pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly granulocytopenii, závratě a parestézie. U podobné skupiny pacientů, kteří dostávali 800 mg/den nebo vyšší dávku, byly pozorovány rovněž leukopenie a neutropenie.
Opatření
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva. ATC kód: A16AX06
Gaucherova choroba typu 1 Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza se inhibuje in vitro miglustatem s IC50 20-37 µM. Navíc bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu. Pilotní studie s přípravkem Zavesca byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli přijmout léčbu ERT. Důvody pro nepřijetí ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s mírnou až
střední Gaucherovou chorobou typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu destiček
v průměru o 8,29 109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě přípravkem Zavesca podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve dvacátém čtvrtém a třicátém šestém měsíci. Po třech letech trvající léčby přípravkem Zavesca bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu destiček dosáhlo 22,2 109/l a průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.
Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT, randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci s přípravkem Zavesca, anebo převedení na přípravek Zavesca. Tato studie byla prováděna po dobu 6-ti měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18-ti měsíčním prodloužením, při kterém všichni pacienti dostávali přípravek Zavesca jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na přípravek Zavesca, nezměněny. U některých pacientů došlo nicméně ke snížení počtu destiček a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje, že monoterapie přípravkem Zavesca nemusí udržet stejnou kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů. V terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících zůstalo potlačení choroby po 18 a 24 měsících monoterapie přípravkem Zavesca beze změny (u 20 resp. 6 pacientů). Po přechodu na monoterapii přípravkem Zavesca nedošlo
Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300 mg přípravku Zavesca podaná ve třech rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u osmnácti pacientů s celkovou denní dávkou 150 mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou účinnost.
Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let. Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty objemu jater (primární proměnná měření účinnosti) se do konce léčby nezměnily. Šest pacientů léčbu miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno. Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mezi začátkem a koncem studie se pozorovaly malé střední hodnoty snížení hemoglobinu [–0,95 g/dl (95% interval spolehlivosti: –1,38,
–0,53)] a počtu destiček [-44,1 × 109/l (95% interval spolehlivosti: –57,6, –30,7)]. Dvacet čtyři měsíců léčby miglustatem dokončil dvacet jeden pacient. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu destiček, přičemž 16 pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů.
Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u pacientů léčených miglustatem 100 mg 3x denně po dobu 2 let (n = 72). Ve společné analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o více než
Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a případně smrtelnou neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky. Neurologické projevy se uvažují jako sekundární po abnormální akumulaci glykosfingolipidů
Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost přípravku Zavesca při Niemannově-Pickově chorobě typu C pocházejí z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie zahrnovala 29 dospělých a nedospělých pacientů v rámci 12 měsíčního kontrolovaného období s následnou prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto
12 pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let. Z těchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno přípravkem Zavesca po dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených přípravkem Zavesca mimo tuto klinickou studii po střední dobu trvání 1,5 roku. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a dospělé pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka přípravku Zavesca u dospělých pacientů byla 200 mg třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle tělesného povrchu.
Celkově tyto údaje ukazují, že léčba přípravkem Zavesca může snižovat progresi klinicky relevantních neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.
Přínos léčby přípravkem Zavesca týkající se neurologických projevů u pacientů s NiemannovouPickovou chorobou typu C by se měl pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování terapie by se mělo přehodnotit po období léčby přípravkem Zavesca trvajícím alespoň 1 rok (viz bod
Farmakokinetické parametry miglustatu byly stanoveny u zdravých osob, na malém počtu pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, u pacientů infikovaných virem HIV a u dospělých, dospívajících a dětí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C nebo s Gaucherovou chorobou typu 3.
Zdá se, že kinetika miglustatu je lineárně závislá na dávce a nezávislá na čase. Miglustat je u zdravých osob rychle absorbován. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost nebyla určena. Souběžné podání potravy snižuje rychlost absorpce (Cmax bylo sníženo o 36 % a tmax prodlouženo o 2 hodiny), ale nemá statisticky významný účinek na rozsah absorpce miglustatu (AUC sníženo o 14 %).
Zdánlivý distribuční objem miglustatu činí 83 l. Miglustat se neváže na plazmatické bílkoviny. Miglustat se eliminuje hlavně renální exkrecí a množství nezměněného léku vyloučeného močí je 70 – 80 % podané dávky. Clearance po perorálním podání (Cl/F) činí 230 ± 39 ml/min. Průměrný biologický poločas je 6–7 hodin.
Po podání jednotlivé dávky 100 mg miglustatu značeného radionuklidem 14C zdravým dobrovolníkům lze nalézt 83 % podaného radionuklidu v moči a 12 % ve stolici. V moči a stolici bylo zjištěno několik metabolitů. Nejčastějším metabolitem v moči byl glukuronid miglustatu , který představoval 5 % podané dávky. Terminální poločas radioaktivity v krevní plazmě byl 150 h, což ukazovalo na přítomnost jednoho či více metabolitů s velmi dlouhým poločasem. Metabolity, které k tomu přispívaly, nebyly identifikovány, avšak mohou se hromadit a dosahovat koncentrací převyšujících koncentrace miglustatu v ustáleném stavu.
Farmakokinetika miglustatu přípravkem Zavesca u dospělých pacientů s Gaucherovou chorobou typu
Farmakokinetické údaje byly obdrženy u pediatrických pacientů s Gaucherovou chorobou typu 3 ve stáří 3 až 15 let a u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C ve stáří 5 až 16 let. Dávkování u dětí 200 mg třikrát denně upravené vzhledem k tělesnému povrchu vedlo k hodnotám Cmax a AUCτ, které byly zhruba dvojnásobkem hodnot dosažených po dávkování 100 mg třikrát denně
Omezené údaje u pacientů s Fabryho chorobou a poruchou funkce ledvin ukázaly, že Cl/F se snižuje se sníženou funkcí ledvin. Ačkoliv počty jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin byly velmi malé, údaje svědčí pro snížení Cl/F přibližně o 40 % u lehké a o 60 % u středně těžké poruchy
funkce ledvin (viz bod 4.2). Údaje pro těžkou poruchu funkce ledvin jsou omezeny na dva pacienty s clearance kreatininu v rozmezí 18 – 29 ml/min a nemohou být extrapolovány na nižší hodnoty. Tyto údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin svědčí pro snížení Cl/F nejméně o 70 %.
Mimo rozmezí údajů, které jsou k dispozici, nebyly zaznamenány žádné významné vztahy nebo trendy mezi farmakokinetickými parametry miglustatu a demografickými proměnnými (věk, BMI, pohlaví nebo rasa).
K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje u pacientů s poruchou funkce jater nebo pacientů pokročilejšího věku (> 70 let).
Nejdůležitější účinky společné pro všechny druhy byly úbytek hmotnosti a průjem, a při vyšších dávkách poškození gastrointestinální sliznice (eroze a ulcerace). Další účinky pozorované u zvířat při vystavení podobným dávkám nebo mírně vyšším dávkám než vystavení dávkám v klinické praxi, byly: změny lymfatických orgánů u všech testovaných druhů, změny transamináz, vakuolizace štítné žlázy a slinivky břišní, katarakta, nefropatie a změny myokardu u potkanů. Tyto nálezy byly považovány za druhotné při oslabení organizmu.
Podávání miglustatu samcům a samicím potkanů Sprague-Dawley žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 30, 60 a 180 mg/kg/den mělo za následek zvýšený výskyt hyperplazie testikulárních intersticiálních buněk (Leydigovy buňky) a adenomů u samců potkanů u všech podávaných dávek. Systemová expozice po nejnižší dávce byla nižší nebo srovnatelná s expozicí pozorovanou u lidí (na základě AUC0-∞) při dávce doporučené pro použití u lidí. Dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL) nebyla zjištěna a účinek nebyl závislý na dávce. U samců nebo samic potkanů nebyl pozorován nárůst výskytu nádorů v souvislosti s lékem v žádném jiném orgánu. Mechanistické studie ukázaly na mechanismus specifický pro krysy, které jsou všeobecně považovány za málo důležité pro člověka.
Podávání miglustatu samcům a samicím myší CD1 žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 210, 420 a 840/500 mg/kg/den (snížení dávky po půl roce) mělo za následek zvýšený výskyt zánětlivých a hyperplastických lézí v tlustém střevě u obou pohlaví. Na základě dávkování v mg/kg/den upraveného podle rozdílů ve vylučování stolicí odpovídaly dávky 8, 16 a 33/19násobku nejvyšší doporučené dávky pro lidi (200 mg třikrát denně). Příležitostně se vyskytly karcinomy tlustého střeva
Miglustat nevykázal žádný potenciál pro mutagenní nebo klastogenní účinky ve standardní řadě testů genotoxicity.
Studie toxicity po opakovaném podávání dávky u potkanů ukázaly degeneraci a atrofii semenotvorných tubulů. Jiné studie odhalily změny parametrů spermií (koncentrace spermií, pohyblivost a struktura) v souladu s pozorovaným snížením plodnosti. Tyto účinky se objevily při hladinách dávek upravených pro povrch těla podobným hladinám u pacientů, avšak vykazovaly reverzibilitu. Miglustat snížil přežití embryí a plodů u potkanů a králíků. Byl hlášen prolongovaný porod, postimplantační ztráty byly zvýšeny a u králíků se objevil zvýšený výskyt cévních anomálií. Tyto účinky mohou zčásti souviset s toxicitou pro matku.
V jednoroční studii byly pozorovány změny laktace u samic potkanů. Mechanizmus tohoto účinku není znám.
Obsah tobolky sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon (K 30), magnesium-stearát. Plášť tobolky želatina, oxid titaničitý (E171). Inkoust na potisk černý oxid železitý (E172), šelak.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 5 let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ACLAR/Al blistr dodávaný jako krabička se čtyřmi blistry, každý blistr obsahuje 21 tobolek, celkem 84 tobolek.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/02/238/001
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 20. listopadu 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 8. prosince 2012
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, viz bod 4.2).
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MA) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Jedna tobolka obsahuje 100 mg miglustatum.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka 84 tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/02/238/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Zavesca
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Janssen-Cilag Int
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Zavesca 100 mg tobolky miglustatum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Zavesca obsahuje účinnou látku miglustat, která patří do skupiny léků, které ovlivňují metabolismus. Používá se k léčení dvou stavů:
Zavesca se používá k léčení Gaucherovy choroby typu 1 mírné až střední závažnosti u
dospělých.
Při Gaucherově chorobě typu 1 se z Vašeho těla neodstraňuje látka, zvaná glukosylceramid. Začíná se ukládat v určitých buňkách imunitního systému organismu. To může mít za následek zvětšení jater a sleziny, krevní změny a onemocnění kostí.
Obvyklý způsob léčby Gaucherovy choroby typu 1 je enzymatická substituční terapie. Přípravek Zavesca se používá pouze tehdy, když léčba enzymatickou substituční terapií není pro pacienta vhodná.
Zavesca se též používá k léčbě progresivních neurologických symptomů při Niemannově-
Pickově chorobě typu C u dospělých a u dětí.
Pokud máte Niemannovu-Pickovu chorobu typu C, narůstají v buňkách Vašeho mozku tuky jako jsou glykosfingolipidy. To může vést k poruchám neurologických funkcí, jako jsou pomalé pohyby očí, rovnováha, polykání, k poruchám paměťi a k záchvatům.
Zavesca způsobuje inhibici enzymu zvaného glukosylceramidsyntáza, který je odpovědný za první krok při syntéze většiny glykosfingolipidů.
Neužívejte přípravek Zavesca
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Zavesca se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
Důvod, proč se tato vyšetření provádějí je, že někteří pacienti měli během léčby přípravkem Zavesca brnění nebo necitlivost v rukou a nohou nebo pokles tělesné hmotnosti. Vyšetření pomohou lékaři rozhodnout, zda jsou tyto projevy důsledkem Vaší choroby či jiných přítomných stavů nebo projevem nežádoucích účinků přípravku Zavesca (pro další podrobnosti viz bod 4).
Jestliže máte průjem, lékař Vás může požádat o změnu stravy za účelem snížení příjmu laktózy a cukrů, jako je sacharóza (třtinový cukr) nebo neužívat přípravek Zavesca spolu s jídlem nebo dočasně snížit dávku. V některých případech může lékař předepsat léky proti průjmu, jako je loperamid. U pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C léčených přípravkem Zavesca byly hlášeny případy Crohnovy choroby (zánětlivé onemocnění postihující střeva). Jestliže průjem nereaguje na tato opatření, nebo jestliže máte jiné břišní potíže, obraťte se na svého lékaře. V takovém případě může lékař rozhodnout o provedení dalších vyšetření, aby zjistil, zda Vaše příznaky nemají jinou příčinu.
Muži musí během léčby přípravkem Zavesca a ještě 3 měsíce po ukončení léčby používat spolehlivou metodu antikoncepční ochrany.
Děti a dospívající Nepodávejte tento lék dětem a dospívajícím (do 18 let) s Gaucherovou chorobou typu 1, protože není známo, zda je tento přípravek účinný.
Další léčivé přípravky a Zavesca Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Sdělte svému lékaři, zda užíváte léky obsahující imiglucerasu, které se někdy užívají současně s přípravkem Zavesca. Mohou snižovat množství přípravku Zavesca ve Vašem těle.
Pokud jste těhotná nebo plánujete těhotenství, nesmíte užívat přípravek Zavesca. Váš lékař vám může poskytnout více informací. Během užívání přípravku Zavesca musíte používat účinnou antikoncepční metodu. Během užívání přípravku Zavesca nesmíte kojit.
Muži by měli během léčby přípravkem Zavesca a po dobu 3 měsíců po skončení léčby používat spolehlivý způsob antikoncepční ochrany.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Zavesca může způsobit závratě. Pokud máte závratě, nesmíte řídit vozidlo ani obsluhovat žádné stroje.
Zavesca obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Při Gaucherově chorobě typu 1: Pro dospělé je obvyklá dávka jedna tobolka (100 mg) třikrát denně (ráno, v poledne a večer). To znamená, že maximální denní dávka jsou tři tobolky (300 mg).
Při Niemannově-Pickově chorobě typu C: Pro dospělé a dospívající (starší než 12 let) je obvyklá dávka dvě tobolky (200 mg) třikrát denně (ráno, odpoledne a večer). To znamená denní maximální dávku šesti tobolek (600 mg).
U dětí mladších než 12 let Váš lékař upraví dávku pro léčbu Niemannovy-Pickovy choroby typu C. Máte-li některý problém se svými ledvinami, můžete dostávat nižší zahajovací dávku. Váš lékař může snížit Vaši dávku, například na jednu tobolku (100 mg) jednou nebo dvakrát denně, pokud trpíte při užívání přípravku Zavesca průjmem (viz bod 4). Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho potrvá Vaše léčba. Vyjmutí tobolky:
Přípravek Zavesca se může užívat nezávisle na jídle. Tobolka se musí polknout celá a zapít sklenicí vody.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Zavesca, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) více tobolek, než Vám řekl Váš lékař, poraďte se ihned se svým lékařem. Přípravek Zavesca byl v klinických studiích podáván v dávkách až 3 000 mg: to způsobilo pokles počtu bílých krvinek a ostatní nežádoucí účinky podobné těm, které jsou popsány v bodě 4.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Zavesca Další tobolku si vezměte v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zavesca Neukončujte užívání přípravku Zavesca bez pokynu svého lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky:
Někteří pacienti měli mravenčení nebo pocity necitlivosti rukou a nohou (pozorováno často). To by mohly být známky periferní neuropatie způsobené přípravkem Zavesca nebo následkem přítomných stavů. Pro vyhodnocení těchto stavů provede Váš lékař některé zkoušky před zahájením léčby a během léčby (viz bod 2).
Pokud se u Vás vyskytnou takové účinky, oznamte to, prosím, co nejdříve svému lékaři. Pokud se u vás vyskytne mírný třes, obvykle třes rukou, oznamte to svému lékaři co nejdříve. Třes často zmizí i bez nutnosti přerušení léčby. Někdy může Váš lékař k zastavení třesu požadovat snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Zavesca. Velmi časté: (mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Nejčastější nežádoucími účinky jsou průjem, flatulence (větry), bolest břicha (žaludku), ztráta tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu.
Neobávejte se, pokud zaznamenáte na počátku léčby přípravkem Zavesca úbytek tělesné hmotnosti. Ztráty tělesné hmotnosti obvykle ustanou při pokračování v léčbě.
Časté: (mohou postihnout až 1 osobu z 10) Časté nežádoucí účinky léčby zahrnují bolest hlavy, závratě, parestezii (mravenčení nebo necitlivost), abnormální koordinaci, hypestézii (sníženou citlivost na dotek), dyspepsii (pálení žáhy), nauzeu (pocit na zvracení), zácpu a zvracení, zduření či obtíže týkající se břicha (žaludku) a trombocytopenii (snížené hladiny krevních destiček). Neurologické příznaky a trombocytopenie by mohly být důsledkem základního onemocnění.
Další možné nežádoucí účinky jsou svalové křeče nebo slabost, únava, zimnice a malátnost, deprese, problémy se spánkem, zapomnětlivost a snížené libido.
Většina pacientů zaznamená jeden nebo více těchto nežádoucích účinků obvykle na počátku léčby nebo občas během léčby. Většina případů má mírný průběh a celkem rychle odezní. Pokud kterýkoliv z těchto účinků způsobí problémy, poraďte se se svým lékařem. Může Vám snížit dávku přípravku Zavesca nebo doporučit jinou léčbu k potlačení nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Zavesca obsahuje Léčivou látkou je miglustatum 100 mg. Pomocnými látkami jsou: sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon (K 30), magnesium-stearát.
želatina, oxid titaničitý (E171).
černý oxid železitý (E172), šelak.
Přípravek Zavesca jsou bílé 100 mg tobolky s černě vytištěným nápisem „OGT 918“ na vrchní části a s černě vytištěným nápisem „100“ na spodní části tobolky. Krabička obsahuje čtyři blistry, každý blistr obsahuje 21 tobolek, to je celkem 84 tobolek.
Držitel rozhodnutí o registraci: Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Výrobce: Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]
Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227
Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]
France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]
Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]
Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600
România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 [email protected]
Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]
United Kingdom (Northern Ireland) Janssen Sciences Ireland UC Tel: +44 1 494 567 444 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.