Načítání…
Načítání…
Potahovaná tableta karamelové barvy, potahovaná, podlouhlého bikonvexního tvaru o rozměrech přibližně 11 mm x 5 mm, na jedné straně vyraženo označení „GX CG5“.
4.1 Terapeutické indikace Zeffix je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s:
kompenzovaným jaterním onemocněním s prokázanými známkami virové replikace, přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky dokumentovaným aktivním zánětem jater a/nebo jaterní fibrózou. Podávání lamivudinu by mělo být zahájeno pouze v případě, kdy není možné nebo přípustné podávat jiné alternativní antivirotikum, u kterého je menší pravděpodobnost vzniku rezistence (viz bod 5.1).
dekompenzovaným jaterním onemocněním v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B. Dávkování
Dospělí Doporučené dávkování přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně. U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru. Trvání léčby Optimální délka léčby není známa.
U HBeAg-pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB) bez cirhózy má léčba trvat alespoň 6-12 měsíců po prokázání sérokonverze HBeAg (ztráty HBeAg a HBV DNA s průkazem HBeAb), aby se omezilo riziko virologického relapsu, nebo do sérokonverze HBsAg, nebo až do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Hladiny sérových ALT a HBV DNA mají být po ukončení léčby pravidelně sledovány pro možnost pozdního virologického relapsu.
U HBeAg-negativních pacientů s CHB (infikovaných pre-core mutantou) bez cirhózy má být léčba podávána alespoň, než dojde k HBs sérokonverzi nebo je prokazatelná ztráta účinnosti. Při prodloužené léčbě se doporučuje pravidelné opakované vyšetření potvrzující, že pokračování ve vybrané léčbě zůstává pro pacienta vhodné.
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebo cirhózou a u příjemců jaterních transplantátů se zastavení léčby nedoporučuje (viz bod 5.1).
Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením na známky recidivující hepatitidy (viz bod 4.4).
Klinická rezistence U pacientů s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou hepatitidou B může vznik mutace viru HBV s označením YMDD (tyrozin-methionin-aspartát-aspartát) způsobit snížení terapeutické odpovědi na lamivudin, což se projeví jako zvýšení hladiny HBV DNA a enzymu ALT oproti hodnotám před započetím léčby lamivudinem. Aby se snížilo riziko vzniku rezistence u pacientů léčených monoterapií lamivudinem, má se zvážit přechod na jiný přípravek nebo přidání dalšího přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem podle léčebných pokynů, pokud při monoterapii lamivudinem zůstávají hladiny HBV DNA v séru detekovatelné po 24. týdnu léčby (viz bod 5.1).
Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin se v důsledku snížené renální clearance zvyšují koncentrace lamivudinu v séru (AUC). Proto má být u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min sníženo dávkování. Jsou-li potřebné dávky menší než 100 mg, má se aplikovat Zeffix perorální roztok (viz tabulka 1 níže).
| Clearance kreatininu ml/min | První dávka přípravku Zeffix perorální roztok* | Udržovací dávka jednou denně |
|---|---|---|
| 30 až < 50 | 20 ml (100 mg) | 10 ml (50 mg) |
| 15 až < 30 | 20 ml (100 mg) | 5 ml (25 mg) |
| 5 až < 15 | 7 ml (35 mg) | 3 ml (15 mg) |
| < 5 | 7 ml (35 mg) | 2 ml (10 mg) |
Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu (méně než 4 hodiny nebo rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdně) ukazují, že po iniciální redukci dávky lamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování nutné.
Porucha funkce jater Údaje o pacientech s poruchou funkce jater, včetně pacientů s terminální hepatopatií čekajících na transplantaci, ukazují, že porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Podle těchto údajů se pacientům s poruchou funkce jater, není-li provázena poruchou funkce ledvin, nemusí dávkování upravovat.
Současná infekce HIV Při léčbě pacientů, kteří jsou zároveň infikováni HIV a současně léčeni kombinovaným antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo je u nich tato léčba plánována, je nutno použít
dávku lamivudinu předepsanou k léčbě infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).
Starší pacienti
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Zeffix u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.
Způsob podání Perorální podání. Přípravek Zeffix lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.
Exacerbace v průběhu léčby Spontánní exacerbace jsou u chronické hepatitidy B relativně časté a jsou charakterizované přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po započetí antivirové léčby může u některých pacientů dojít k přechodnému zvýšení hladin ALT v séru v souvislosti s tím, jak klesají v séru hladiny HBV DNA. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní dekompenzace.
Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na lamivudin (YMDD-mutace viru HBV). U některých pacientů vede vznik YMDD mutace viru HBV k exacerbaci hepatitidy primárně prokázané zvýšením hodnot ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA (viz bod 4.2). U pacientů, kteří mají YMDD mutaci HBV, se má zvážit na základě terapeutických doporučení přechod na jiný léčivý přípravek nebo přidání dalšího léčivého přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 5.1).
Exacerbace po ukončení léčby
U pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B, byla zaznamenána akutní exacerbace hepatitidy, která se obvykle prokazuje zvýšenou hladinou ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA.
V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla incidence elevací ALT po léčbě (více než 3násobně ve srovnání s výchozími hodnotami) vyšší
u pacientů léčených lamivudinem (21 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (8 %). Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu, bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby (viz tabulka 3 v bodu 5.1). U pacientů léčených lamivudinem se většina elevací ALT po léčbě objevila mezi 8. a 12. týdnem po ukončení léčby. Většina případů odezněla spontánně, ale bylo pozorováno i několik fatálních případů. V případě, že se zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak laboratorním vyšetřováním funkce jater (ALT a hladiny bilirubinu), a to nejméně po dobu čtyř měsíců a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno.
Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní virovou replikací. V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální
dekompenzaci. Tito pacienti mají být během léčby pravidelně kontrolováni se zaměřením na klinické, virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. Pravidelně je nutné kontrolovat (minimálně) tyto laboratorní parametry: sérové ALT, bilirubin, albumin, dusík močoviny v krvi (BUN), kreatinin a tyto virologické parametry: antigeny HBV, protilátky proti HBV a pokud možno koncentrace HBV DNA
Není dostatek údajů o tom, zda je u pacientů, u kterých se vyvinou známky rekurentní hepatitidy, prospěšné znovu zahájit terapii lamivudinem.
Mitochondriální dysfunkce Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie), metabolické poruchy (zvýšená hladina lipázy). Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). Neurologické poruchy mohou být přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci.
Pediatričtí pacienti Lamivudin byl podáván dětem (2 roky a starším) a dospívajícím s kompenzovanou chronickou hepatitidou B. Avšak vzhledem k omezeným údajům se podávání lamivudinu těmto pacientům v současnosti nedoporučuje (viz bod 5.1).
Hepatitida delta nebo hepatitida C Účinnost lamivudinu u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy delta nebo virem hepatitidy C nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.
Imunosupresivní léčba Údaje o použití lamivudinu u HBeAg negativních pacientů (pre-core mutanty) a u pacientů souběžně léčených imunosupresivními režimy, včetně protinádorové chemoterapie, jsou omezené. Tito pacienti mají lamivudin užívat s opatrností.
Monitorování
V průběhu léčby přípravkem Zeffix mají být pacienti pravidelně monitorováni. Sérové hladiny ALT a HBV DNA se mají monitorovat ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg. Současná infekce HIV
U pacientů současně infikovaných HIV, kteří jsou v současnosti léčeni kombinovaným antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo u nichž se plánuje zahájení takové léčby, má být použita dávka lamivudinu předepsaná pro terapii infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).
Pro pacienty, kteří se nakazí HIV, nebo jsou současně infikovaní HBV a HIV, není obvyklá dávka 100 mg lamivudinu používaná pro léčbu HBV vhodná. Pokud je pacientům s nerozpoznanou nebo neléčenou infekcí HIV předepsána dávka lamivudinu doporučená k léčbě infekce HBV, je pravděpodobné, že dojde k rychlému rozvoji HIV rezistence a omezení léčebných možností z důvodu subterapeutické dávky a nevhodného použití monoterapie k léčbě infekce HIV. Před zahájením léčby infekce HBV lamivudinem a pravidelně v jejím průběhu mají být všem pacientům nabídnuty konzultace a testy na HIV.
Přenos hepatitidy B O přenosu viru hepatitidy B na plod těhotných žen léčených lamivudinem jsou dostupné omezené údaje. Je třeba se řídit standardními doporučenými postupy pro imunizaci proti viru hepatitidy B
Pacienty je nutné upozornit na to, že nebylo prokázáno, že by terapie lamivudinem snižovala riziko přenosu viru hepatitidy B na jiné osoby, a proto je i nadále nutné dodržovat příslušná preventivní opatření.
Interakce s jinými léčivými přípravky Zeffix se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin, nebo přípravky obsahujícími emtricitabin (viz bod 4.5).
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky Přípravek Zeffix obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vzhledem k omezenému rozsahu metabolizace, k omezené míře vazby na plazmatické proteiny a k téměř úplné renální eliminaci intaktního léčiva je pravděpodobnost metabolických interakcí malá. Lamivudin je eliminován převážně aktivní renální sekrecí organických kationtů. Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými souběžně aplikovanými léčivy, zejména těmi, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty; takovým léčivem je např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem.
Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné (28%) zvýšení Cmax zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu (AUC) se významně nezměnila. Zidovudin neměl vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2).
Při souběžné aplikaci lamivudinu s alfa-interferonem se nevyskytly farmakokinetické interakce.
Emtricitabin Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např. emtricitabin. Zeffix také nemá být užíván s žádným jiným léčivým přípravkem, který obsahuje lamivudin (viz bod 4.4).
Kladribin Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku snížení účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).
Sorbitol Současné podání roztoku sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) s jednorázovou dávkou 300 mg lamivudinu (denní dávka pro dospělé infikované HIV) ve formě perorálního roztoku vedlo u dospělých k na dávce závislým snížením expozice lamivudinu (AUC) o 14 %, 32 %, resp. 36 %, a Cmax lamivudinu o 28 %, 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku Zeffix s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo monosacharidové alkoholy (např. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Je třeba zvážit častější monitorování virové nálože HBV, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.
Studie s lamivudinem na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3). U lidí byl pozorován přestup lamivudinu placentou.
Více než 1 000 dostupných výstupů z registru užívání antiretrovirotik v těhotenství (Antiretroviral Pregnancy Registry) během prvního trimestru a více než 1 000 výstupů z užívání během druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na plod/novorozence. U méně než 1 % těchto žen byla léčena infekce HBV, u většiny byla léčena infekce HIV vyššími dávkami a další současnou léčbou. Zeffix lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky potřebné.
Na základě výsledků pozorování u více než 200 párů matek s dítětem léčených pro infekci virem HIV bylo zjištěno, že sérové koncentrace lamivudinu u dětí kojených matkami, které se léčily pro infekci virem HIV, jsou velmi nízké (méně než 4 % koncentrací naměřených v mateřském séru) a postupně se snižují až na neměřitelné hodnoty v době, kdy kojené děti dosahují 24 týdnů věku. Celkové množství lamivudinu, které se vstřebá u kojených dětí, je velmi nízké, a proto je pravděpodobné, že toto množství lamivudinu má suboptimální antivirové účinky. Infekce hepatitidou B u matky není kontraindikací pro kojení, pokud je u novorozence při porodu adekvátně provedena prevence nákazy infekční hepatitidou B. Nejsou důkazy o tom, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce vedla ke vzniku nežádoucích reakcí u kojených dětí. Proto je možné uvažovat o kojení dětí matkami, které jsou pro hepatitidu B léčeny lamivudinem, a vzít přitom v úvahu, jaké jsou výhody kojení pro dítě a jaké výhody přináší podávání lamivudinu kojící matce. V případě, že dojde k přenosu viru HBV z matky na dítě i přes adekvátní profylaxi, mělo by se zvážit přerušení kojení, aby se u dítěte snížilo riziko vzniku mutací viru HBV, které by vedly k rezistenci viru vůči lamivudinu.
Fertilita Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3). Mitochondriální dysfunkce
In vitro i in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různý stupeň mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).
Pacienty je nutno upozornit, že během léčby lamivudinem byly hlášeny malátnost a únava. Při posouzení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu.
Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek (s výjimkou zvýšené ALT a CPK, viz níže) byl podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. Z nežádoucích účinků byly nejčastěji hlášeny: malátnost a únava, infekce respiračního traktu, faryngeální a tonzilární diskomfort, bolest hlavy, abdominální diskomfort a bolest, nevolnost, zvracení a průjem.
Nežádoucí účinky v tabulce Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvenční kategorie jsou přiřazeny jen těm nežádoucím reakcím, u kterých je alespoň možné uvažovat o příčinné souvislosti s lamivudinem. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou založeny převážně na poznatcích z klinických studií zahrnujících celkem 1 171 pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří dostávali lamivudin v dávce 100 mg.
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
|---|---|
| Není známo | Trombocytopenie |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Velmi vzácné | Laktátová acidóza |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Vzácné | Angioedém |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Velmi časté | Zvýšení ALT (viz bod 4.4) |
| Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí (viz bod 4.4). | Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí (viz bod 4.4). |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Časté | Vyrážka, svědění |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Časté | Zvýšení CPK |
| Časté | Svalové poruchy, včetně myalgie a křečí* |
| Není známo | Rhabdomyolýza |
Pediatrická populace Na základě omezených údajů od dětí ve věku 2 až 17 let nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály oproti dospělým.
Další zvláštní populace
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné jiné specifické známky nebo příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.
Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže to nebylo studováno.
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF05.
Mechanismus účinku Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B. Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát (TP), který je vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu v hepatocytech je in vitro 17 až 19 hodin. Lamivudin-trifosfát působí jako substrát HBV-virové polymerázy. Inkorporací lamivudin-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní další tvorba virové DNA. Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen slabým inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý vliv na obsah DNA v savčích buňkách.
Klinická účinnost a bezpečnost Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci HBV DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší, než byl detekční limit analýzy (Abbott Genostics hybridizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizovala hodnoty ALT (40 až 72 % pacientů), navodila sérokonverzi HBeAg (ztrátu HBeAg a HBeAb s průkazem HBV DNA [s konvenční analýzou] u 16 až 18 % pacientů), zlepšila histologický nález (38 až 52 % pacientů mělo 2 body poklesu Knodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]) a zpomalila progresi fibrózy (u 3 až 17 % pacientů) a progresi jaterní cirhózy. Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg sérokonverze v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích, vedla k dalšímu zlepšení přemosťující fibrózy. Z pacientů s YMDD mutací viru HBV vykázalo 41/82 (50 %) pacientů zlepšení jaterního zánětu a 40/56 (71 %) pacientů bez YMDD mutace viru HBV vykázalo zlepšení. Zlepšení přemosťující fibrózy bylo pozorováno u 19/30 (63 %) pacientů bez YMDD mutace a u 22/44 (50 %) pacientů s mutací YMDD. Pět procent (3/56) pacientů bez YMDD mutace a 13 % (11/82) pacientů s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. Progrese cirhózy byla pozorována u 4/68 (6 %) pacientů s YMDD mutací, zatímco progrese cirhózy nebyla pozorována u pacientů bez mutace.
| Předmět % | Předmět % | |
|---|---|---|
| YMDD-mutace HBV | YMDD1 | Non-YMDD1 |
| HBeAg sérokonverze<br><br>- Všichni pacienti<br>- Pacienti se základní ALT 1x ULN2<br>- Pacienti se základní ALT > 2x ULN neměřitelná HBV DNA<br>- Základní3<br>- Týden 2604 negativní pozitivní < základní pozitivní > základní<br><br>normalizované hodnoty ALT<br><br>- Základní normální nad normální<br>- Týden 260 normální nad normální < základní<br> | 38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15)<br><br>5 (2/40)<br><br>8 (2/25) 92 (23/25 0<br><br>28 (11/40) 73 (29/40)<br><br>46 (13/28) 21 (6/28) | 72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11)<br><br>6 (1/18)<br><br>0 100 (4/4) 0<br><br>33 (6/18) 67 (12/18)<br><br>50 (2/4) 0 |
| nad normální > základní | 32 (9/28) | 50 (2/4) |
|---|
Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 (46 %) mělo zlepšenou nekroinflamační aktivitu a 9/39 (23 %) vykázalo zhoršení. U pacientů bez mutace mělo 20/27 (74 %) zlepšenou nekroinflamační aktivitu a 2/27 (7 %) měli tuto aktivitu zhoršenou.
V průběhu HBeAg sérokonverze jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení lamivudinu obecně neměnné. Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. V dlouhodobých sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem, došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. Proto by v průběhu HBeAg sérokonverze pacienti měli být pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda je udržována sérologická a klinická odpověď. U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV klinické kontroly.
U pacientů sledovaných 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo pozorováno zvýšení ALT častěji u jedinců léčených lamivudinem proti jedincům léčeným placebem. Srovnání vzestupu ALT po léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Poměr pacientů,
u kterých došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký a podobný jako u pacientů, kteří obdrželi lamivudin nebo placebo.
| Patologické výsledky | Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/ pacienti pouze sledovaní* | Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/ pacienti pouze sledovaní* |
|---|---|---|
| Patologické výsledky | Lamivudin | Placebo |
| ALT ≥ 2x základní hodnota | 37/137 (27 %) | 22/116 (19 %) |
| ALT ≥ 3x základní hodnota† | 29/137 (21 %) | 9/116 (8 %) |
| ALT ≥ 2x základní hodnota a absolutní ALT > 500 IU/l | 21/137 (15 %) | 8/116 (7 %) |
| ALT ≥ 2x základní hodnota; a bilirubin > 2x ULN ≥ základní hodnota | 1/137 (0,7 %) | 1/116 (0,9 %) |
Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako
Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je u některých pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA a elevací ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí příznaků a symptomů hepatitidy a/nebo zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není udržovací monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovatelnou HBV DNA v séru po
V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA bylo 159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období mediánu téměř 30 měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době
6 měsíců (ve 24. týdnu) léčby lamivudinem byla 60% pravděpodobnost vzniku mutace YMDD viru HBV v porovnání s 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem nižší než 200 kopií v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou
1 000 kopií v 1 ml (klinické studie NUCB3009 a NUCB3018). Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater
U pacientů s dekompenzovanou hepatopatií nebyly provedeny placebem kontrolované studie. Údaje z nekontrolovaných studií u této populace pacientů, jimž byl lamivudin podáván před transplantací jater, v jejím průběhu a po ní, prokázaly inhibiční účinek na hladiny HBV DNA v séru a normalizaci hodnot aminotransferázy. Pokračovala-li léčba lamivudinem po transplantacích, došlo ke snížení reinfekce HBV, k zvýšené ztrátě HBsAg pozitivity, a jednoleté přežití bylo v rozmezí 76 až 100 %.
Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po 52 týdnech léčby vyšší (36 % až 64 %) u pacientů po transplantaci jater než u imunokompetentních pacientů s CHB (14 % až 32 %).
40 pacientů (HBeAg negativních nebo HBeAg pozitivních) s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou denně k terapii lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu molekul HBV DNA (medián 4,6 log10kopií HBV DNA v 1 ml). Po jednom roce léčby bylo rovněž pozorováno zlepšení funkce jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby během druhého roku léčby stejný do 104. týdne terapie (pokračovací studie NUC20917). U většiny pacientů se zlepšily ukazatele jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody podávané farmakoterapie.
Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou snížila léčba lamivudinem (průměr trvání 32 měsíců) významně celkový rozsah progrese onemocnění (34/436, 7,8 % pro lamivudin versus 38/215, 17,7 % pro placebo, p=0,001), což bylo prokázáno významnou redukcí v poměru pacientů se zvýšeným Child-Pugh skóre (15/436, 3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p=0,023) nebo ve vývoji hepatocelulárního karcinomu (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p=0,047). Rychlost celkové progrese onemocnění
v lamivudinové skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA
(23/209, 11 %) ve srovnání s těmi bez detekovatelné YMDD mutace HBV (11/221, 5 %). Avšak progrese onemocnění u jednotlivců s YMDD v lamivudinové skupině byla nižší než progrese onemocnění ve skupině s placebem (23/209, 11 % versus 38/214, 18 %). Potvrzená HBeAg sérokonverze se vyskytla u 47 % (118/252) jednotlivců léčených lamivudinem a 93 % (320/345) jednotlivců léčených lamivudinem se stalo HBV DNA negativními (VERSANT [verze 1], bDNA zkouška LLOD < 0,7 MEq/ml) v průběhu studie.
Zkušenosti u dětí a dospívajících Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně (až do maximální denní dávky 100 mg). Dětem starším než 12 let byla podávána dávka 100 mg jednou denně. Tuto dávku je třeba v budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg (HBeAg a ztráta HBV DNA spolu s detekcí HBeAb) mezi placebem a lamivudinem nebyl v této populaci statisticky významný [po jednom roce 13 % (12/95) pro placebo oproti 22 % (42/191) pro lamivudin; p=0,057]. Výskyt YMDD mutace HBV byl stejný jako u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do 45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.
Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a normální hodnota jeho biologické dostupnosti po perorálním podání je u dospělých mezi 80 a 85 %. Průměrná doba (Tmax) dosažení maximálních sérových koncentrací (Cmax) po perorálním podání je kolem jedné hodiny. Po terapeutických dávkách, tj. 100 mg jednou denně, bývají hodnoty Cmax v rozmezí 1,1 až 1,5 g/ml; nejnižší hladiny na konci dávkovacího intervalu byly 0,015 až 0,020 g/ml.
Užití lamivudinu spolu s jídlem mělo za následek delší Tmax a nižší Cmax(snížení až o 47 %). Celková míra absorpce lamivudinu (hodnocená podle AUC) však nebyla ovlivněna, takže lamivudin lze užívat jak s jídlem, tak nalačno.
Distribuce Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání je 1,3 l/kg. Lamivudin se
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrný poměr koncentrace lamivudinu v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12.
Biotransformace Lamivudin je z organismu odstraňován převážně renální exkrecí v intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu malá vzhledem k malému rozsahu (5 až 10 %) jeho hepatální biotransformace a k malé míře jeho vazby na plazmatické proteiny. Eliminace Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,3 l/hod/kg. Pozorovaný eliminační poločas činí 18 až 19 hodin. Převážná část lamivudinu se vylučuje v intaktní formě močí cestou glomerulární filtrace a aktivní sekrece (transportním systémem pro organické kationty). Renální clearance je zodpovědná za eliminaci přibližně 70 % lamivudinu.
Zvláštní skupiny pacientů Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu. Omezené údaje získané u pacientů podstupujících transplantaci jater prokazují, že porucha funkce jater, pokud není provázena poruchou funkce ledvin, nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Farmakokinetický profil lamivudinu u starších pacientů nasvědčuje tomu, že normální stárnutí s průvodním poklesem renálních funkcí nemá klinicky významný vliv na expozici lamivudinu, kromě pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min (viz bod 4.2).
Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak - podobně jako mnohé jiné nukleosidové analogy - vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího lymfomu. In vivo nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách způsobujících plazmatické koncentrace přibližně 60krát až 70krát vyšší, než jsou předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin pro pacienty neměl představovat genotoxické riziko.
Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani ovlivnění samčí nebo samičí fertility. Při podání březím králičím samicím v expozičních hladinách srovnatelných s hladinami dosaženými u lidí způsobuje lamivudin časnou embryonální letalitu, u potkanů ani při velmi vysoké systémové expozici však tyto účinky nemá.
6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol 400 Polysorbát 80 Žlutý oxid železitý (syntetický) Červený oxid železitý (syntetický)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
Datum první registrace: 29. července 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
4.1 Terapeutické indikace Zeffix je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s:
kompenzovaným jaterním onemocněním s prokázanými známkami virové replikace, přetrvávajícími zvýšenými hodnotami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky dokumentovaným aktivním zánětem jater a/nebo jaterní fibrózou. Podávání lamivudinu by mělo být zahájeno pouze v případě, kdy není možné nebo přípustné podávat jiné alternativní antivirotikum, u kterého je menší pravděpodobnost vzniku rezistence (viz bod 5.1).
dekompenzovaným jaterním onemocněním v kombinaci s jiným léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání Terapii přípravkem Zeffix má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B. Dávkování
Dospělí Doporučené dávkování přípravku Zeffix je 100 mg jednou denně. U pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním má být lamivudin vždy podáván v kombinaci s dalším léčivým přípravkem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem, aby se snížilo riziko rezistence a dosáhlo rychlého potlačení replikace viru.
Trvání léčby Optimální délka léčby není známa.
Pacienti, u nichž byla aplikace lamivudinu zastavena, mají být pravidelně kontrolováni se zaměřením na známky recidivující hepatitidy (viz bod 4.4).
Klinická rezistence U pacientů s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou hepatitidou B může vznik mutace viru HBV s označením YMDD (tyrozin-methionin-aspartát-aspartát) způsobit snížení terapeutické odpovědi na lamivudin, což se projeví jako zvýšení hladiny HBV DNA a enzymu ALT oproti hodnotám před započetím léčby lamivudinem. Aby se snížilo riziko vzniku rezistence u pacientů léčených monoterapií lamivudinem, má se zvážit přechod na jiný přípravek nebo přidání dalšího přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem podle léčebných pokynů, pokud při monoterapii lamivudinem zůstávají hladiny HBV DNA v séru detekovatelné po 24. týdnu léčby (viz bod 5.1).
Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin
| Clearance kreatininu ml/min | První dávka přípravku Zeffix perorální roztok | Udržovací dávka jednou denně |
|---|---|---|
| 30 až < 50 | 20 ml (100 mg) | 10 ml (50 mg) |
| 15 až < 30 | 20 ml (100 mg) | 5 ml (25 mg) |
| 5 až < 15 | 7 ml (35 mg) | 3 ml (15 mg) |
| < 5 | 7 ml (35 mg) | 2 ml (10 mg) |
Dostupné údaje o pacientech podstupujících intermitentní hemodialýzu (méně než 4 hodiny nebo rovnající se 4 hodinám dialýzy dvakrát až třikrát týdně) ukazují, že po iniciální redukci dávky lamivudinu podle clearance kreatininu po dobu probíhající dialýzy již nejsou další úpravy dávkování nutné.
Porucha funkce jater Údaje o pacientech s poruchou funkce jater, včetně pacientů s terminální hepatopatií čekajících na transplantaci, ukazují, že porucha funkce jater nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Podle těchto údajů se pacientům s poruchou funkce jater, není-li provázena poruchou funkce ledvin, nemusí dávkování upravovat.
Současná infekce HIV Při léčbě pacientů, kteří jsou zároveň infikováni HIV a současně léčeni kombinovaným antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo je u nich tato léčba plánována, je nutno použít dávku lamivudinu předepsanou k léčbě infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).
Starší pacienti
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Zeffix u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.
Způsob podání Perorální podání. Přípravek Zeffix lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Exacerbace hepatitidy
Exacerbace v průběhu léčby Spontánní exacerbace jsou u chronické hepatitidy B relativně časté a jsou charakterizované přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po započetí antivirové léčby může u některých pacientů dojít k přechodnému zvýšení hladin ALT v séru v souvislosti s tím, jak klesají v séru hladiny HBV DNA. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním tato zvýšení hladin ALT v séru nebyla obvykle doprovázena zvýšením koncentrací sérového bilirubinu ani příznaky jaterní dekompenzace.
Při prodloužené terapii byly identifikovány virové subpopulace HBV se sníženou citlivostí na lamivudin (YMDD-mutace viru HBV). U některých pacientů vede vznik YMDD mutace viru HBV k exacerbaci hepatitidy primárně prokázané zvýšením hodnot ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA (viz bod 4.2). U pacientů, kteří mají YMDD mutaci HBV, se má zvážit na základě terapeutických doporučení přechod na jiný léčivý přípravek nebo přidání dalšího léčivého přípravku, který nevykazuje zkříženou rezistenci s lamivudinem (viz bod 5.1).
Exacerbace po ukončení léčby
U pacientů, kteří ukončili léčbu hepatitidy B, byla zaznamenána akutní exacerbace hepatitidy, která se obvykle prokazuje zvýšenou hladinou ALT v séru a znovu objevením se HBV DNA.
V kontrolovaných klinických studiích fáze III s následným sledováním pacientů bez aktivní léčby byla incidence elevací ALT po léčbě (více než 3násobně ve srovnání s výchozími hodnotami) vyšší
u pacientů léčených lamivudinem (21 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (8 %). Procento pacientů, u kterých došlo po ukončení léčby k elevacím ALT spolu s elevacemi bilirubinu, bylo však nižší a podobné v obou ramenech léčby (viz tabulka 3 v bodu 5.1). U pacientů léčených lamivudinem se většina elevací ALT po léčbě objevila mezi 8. a 12. týdnem po ukončení léčby.
Většina případů odezněla spontánně, ale bylo pozorováno i několik fatálních případů. V případě, že se zastaví aplikace přípravku Zeffix, mají být pacienti pravidelně kontrolováni - jak klinicky, tak laboratorním vyšetřováním funkce jater (ALT a hladiny bilirubinu), a to nejméně po dobu čtyř měsíců a dále podle toho, jak je to klinicky indikováno.
Exacerbace u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou Příjemci transplantátů a pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou jsou více ohroženi aktivní virovou replikací. V důsledku minimální hepatální funkce u těchto pacientů může reaktivace hepatitidy po vysazení lamivudinu nebo snížením účinnosti v průběhu terapie přivodit těžkou i fatální dekompenzaci. Tito pacienti mají být během léčby pravidelně kontrolováni se zaměřením na klinické, virologické a sérologické parametry související s hepatitidou B, na hepatální a renální funkci a na antivirovou terapeutickou odezvu, a to minimálně každý měsíc, a je-li léčba z jakéhokoli důvodu zastavena, pak ještě nejméně 6 měsíců po léčbě. Pravidelně je nutné kontrolovat (minimálně) tyto laboratorní parametry: sérové ALT, bilirubin, albumin, dusík močoviny v krvi (BUN), kreatinin a tyto virologické parametry: antigeny HBV, protilátky proti HBV a pokud možno koncentrace HBV DNA
Není dostatek údajů o tom, zda je u pacientů, u kterých se vyvinou známky rekurentní hepatitidy, prospěšné znovu zahájit terapii lamivudinem.
Mitochondriální dysfunkce Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie), metabolické poruchy (zvýšená hladina lipázy). Byly hlášeny některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). Neurologické poruchy mohou být přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci.
Pediatričtí pacienti Lamivudin byl podáván dětem (2 roky a starším) a dospívajícím s kompenzovanou chronickou hepatitidou B. Avšak vzhledem k omezeným údajům se podávání lamivudinu těmto pacientům v současnosti nedoporučuje (viz bod 5.1).
Hepatitida delta nebo hepatitida C Účinnost lamivudinu u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy delta nebo virem hepatitidy C nebyla stanovena a doporučuje se opatrnost.
Imunosupresivní léčba Údaje o použití lamivudinu u HBeAg negativních pacientů (pre-core mutanty) a u pacientů souběžně léčených imunosupresivními režimy, včetně protinádorové chemoterapie, jsou omezené. Tito pacienti mají lamivudin užívat s opatrností.
Monitorování
V průběhu léčby přípravkem Zeffix mají být pacienti pravidelně monitorováni. Sérové hladiny ALT a HBV DNA se mají monitorovat ve 3měsíčních intervalech a u HBeAg pozitivních pacientů se mají stanovovat každých 6 měsíců hodnoty HBeAg. Současná infekce HIV
U pacientů současně infikovaných HIV, kteří jsou v současnosti léčeni kombinovaným antiretrovirovým režimem zahrnujícím lamivudin, nebo u nichž se plánuje zahájení takové léčby, má
být použita dávka lamivudinu předepsaná pro terapii infekce HIV (obvykle 150 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky).
Pro pacienty, kteří se nakazí HIV, nebo jsou současně infikovaní HBV a HIV, není obvyklá dávka 100 mg lamivudinu používaná pro léčbu HBV vhodná. Pokud je pacientům s nerozpoznanou nebo neléčenou infekcí HIV předepsána dávka lamivudinu doporučená k léčbě infekce HBV, je pravděpodobné, že dojde k rychlému rozvoji HIV rezistence a omezení léčebných možností z důvodu subterapeutické dávky a nevhodného použití monoterapie k léčbě infekce HIV. Před zahájením léčby infekce HBV lamivudinem a pravidelně v jejím průběhu mají být všem pacientům nabídnuty konzultace a testy na HIV.
Přenos hepatitidy B O přenosu viru hepatitidy B na plod těhotných žen léčených lamivudinem jsou dostupné omezené údaje. Je třeba se řídit standardními doporučenými postupy pro imunizaci proti viru hepatitidy B
Pacienty je nutné upozornit na to, že nebylo prokázáno, že by terapie lamivudinem snižovala riziko přenosu viru hepatitidy B na jiné osoby, a proto je i nadále nutné dodržovat příslušná preventivní opatření.
Interakce s jinými léčivými přípravky Zeffix se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími lamivudin, nebo přípravky obsahujícími emtricitabin (viz bod 4.5).
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky Sacharosa
Pacienti se vzácnými vrozenými onemocněními, jako jsou intolerance fruktózy, glukózo-galaktózová malabsorpce a insuficience sacharázy-izomaltázy, by tento přípravek neměli užívat.
Diabetici musí být upozorněni na to, že každá dávka perorálního roztoku (100 mg = 20 ml) obsahuje
Propylparaben a methylparaben Perorální roztok obsahuje propylparaben a methylparaben. Tyto látky mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně opožděnou).
Sodík
Perorální roztok obsahuje 58.8 mg (2,6 mmol) sodíku v jedné dávce (100 mg = 20 ml), což odpovídá 2,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Vzhledem k omezenému rozsahu metabolizace, k omezené míře vazby na plazmatické proteiny a k téměř úplné renální eliminaci intaktního léčiva je pravděpodobnost metabolických interakcí malá. Lamivudin je eliminován převážně aktivní renální sekrecí organických kationtů. Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými souběžně aplikovanými léčivy, zejména těmi, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty;
takovým léčivem je např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem.
Při souběžné aplikaci lamivudinu se zidovudinem bylo pozorováno mírné (28%) zvýšení Cmax zidovudinu, ale celková expozice tomuto léčivu (AUC) se významně nezměnila. Zidovudin neměl vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2).
Při souběžné aplikaci lamivudinu s alfa-interferonem se nevyskytly farmakokinetické interakce.
Emtricitabin Vzhledem k podobnosti se Zeffix nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je např. emtricitabin. Zeffix také nemá být užíván s žádným jiným léčivým přípravkem, který obsahuje lamivudin (viz bod 4.4).
Kladribin Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku snížení účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4).
Sorbitol Současné podání roztoku sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) s jednorázovou dávkou 300 mg lamivudinu (denní dávka pro dospělé infikované HIV) ve formě perorálního roztoku vedlo u dospělých k na dávce závislým snížením expozice lamivudinu (AUC) o 14 %, 32 %, resp. 36 %, a Cmax lamivudinu o 28 %, 52 %, resp. 55 %. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat chronického současného podávání přípravku Zeffix s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo monosacharidové alkoholy (např. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Je třeba zvážit častější monitorování virové nálože HBV, nelze-li se současnému chronickému podávání vyhnout.
Studie s lamivudinem na zvířatech ukázaly na vzestup raných embryonálních úmrtí u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3). U lidí byl pozorován přestup lamivudinu placentou.
Více než 1 000 dostupných výstupů z registru užívání antiretrovirotik v těhotenství (Antiretroviral Pregnancy Registry) během prvního trimestru a více než 1 000 výstupů z užívání během druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují žádný malformační účinek a účinek na plod/novorozence. U méně než 1 % těchto žen byla léčena infekce HBV, u většiny byla léčena infekce HIV vyššími dávkami a další současnou léčbou. Zeffix lze užívat během těhotenství, je-li to klinicky potřebné.
Kojení Na základě výsledků pozorování u více než 200 párů matek s dítětem léčených pro infekci virem HIV bylo zjištěno, že sérové koncentrace lamivudinu u dětí kojených matkami, které se léčily pro infekci virem HIV, jsou velmi nízké (méně než 4 % koncentrací naměřených v mateřském séru) a postupně se snižují až na neměřitelné hodnoty v době, kdy kojené děti dosahují 24 týdnů věku. Celkové množství lamivudinu, které se vstřebá u kojených dětí, je velmi nízké, a proto je pravděpodobné, že toto množství lamivudinu má suboptimální antivirové účinky. Infekce hepatitidou B u matky není kontraindikací pro kojení, pokud je u novorozence při porodu adekvátně provedena prevence nákazy infekční hepatitidou B. Nejsou důkazy o tom, že by nízká koncentrace lamivudinu v mateřském mléce vedla ke vzniku nežádoucích reakcí u kojených dětí. Proto je možné uvažovat o kojení dětí matkami, které jsou pro hepatitidu B léčeny lamivudinem, a vzít přitom v úvahu, jaké jsou výhody kojení pro dítě a jaké výhody přináší podávání lamivudinu kojící matce. V případě, že dojde k přenosu viru HBV z matky na dítě i přes adekvátní profylaxi, mělo by se zvážit přerušení kojení, aby se u dítěte snížilo riziko vzniku mutací viru HBV, které by vedly k rezistenci viru vůči lamivudinu. Fertilita Reprodukční studie u zvířat neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3). Mitochondriální dysfunkce
In vitro i in vivo bylo prokázáno, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různý stupeň mitochondriálního poškození. Existují hlášení mitochondriální dysfunkce u kojenců vystavených in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).
Pacienty je nutno upozornit, že během léčby lamivudinem byly hlášeny malátnost a únava. Při posouzení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků lamivudinu.
Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních odchylek (s výjimkou zvýšené ALT a CPK, viz níže) byl podobný u pacientů léčených placebem a lamivudinem. Z nežádoucích účinků byly nejčastěji hlášeny: malátnost a únava, infekce respiračního traktu, faryngeální a tonzilární diskomfort, bolest hlavy, abdominální diskomfort a bolest, nevolnost, zvracení a průjem.
Nežádoucí účinky v tabulce Nežádoucí reakce jsou uvedeny níže podle orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvenční kategorie jsou přiřazeny jen těm nežádoucím reakcím, u kterých je alespoň možné uvažovat o příčinné souvislosti s lamivudinem. Frekvence výskytu je definována jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Kategorie frekvencí přiřazené nežádoucím účinkům jsou založeny převážně na poznatcích z klinických studií zahrnujících celkem 1 171 pacientů s chronickou hepatitidou B, kteří dostávali lamivudin v dávce 100 mg.
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
|---|---|
| Není známo | Trombocytopenie |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Velmi vzácné | Laktátová acidóza |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
|---|---|
| Vzácné | Angioedém |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Velmi časté | Zvýšení ALT (viz bod 4.4) |
| Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí (viz bod 4.4). | Exacerbace hepatitidy primárně prokázané zvýšením sérové hladiny ALT byly hlášené při léčbě a po vysazení lamivudinu. Většina případů spontánně odezněla, avšak velmi vzácně došlo k úmrtí (viz bod 4.4). |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Časté | Vyrážka, svědění |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Časté | Zvýšení CPK |
| Časté | Svalové poruchy, včetně myalgie a křečí* |
| Není známo | Rhabdomyolýza |
Pediatrická populace Na základě omezených údajů od dětí ve věku 2 až 17 let nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály oproti dospělým. Další zvláštní populace
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Po akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny specifické objektivní ani subjektivní příznaky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.
Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže to nebylo studováno.
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF05.
Mechanismus účinku Lamivudin je antivirotikum, které se ve všech testovaných buněčných liniích a u experimentálně infikovaných zvířat projevilo jako vysoce účinné proti viru hepatitidy B.
Lamivudin je infikovanými i neinfikovanými buňkami metabolizován na lamivudin-trifosfát (TP), který je vlastní účinnou formou výchozí látky. Intracelulární poločas lamivudin-trifosfátu
Inkorporací lamivudin-trifosfátu do řetězce virové DNA s následným ukončením řetězce se znemožní další tvorba virové DNA.
Lamivudin-trifosfát neinterferuje s normálním buněčným metabolismem deoxynukleotidů a je jen slabým inhibitorem savčích DNA-polymeráz alfa a beta. Kromě toho má lamivudin-trifosfát jen malý vliv na obsah DNA v savčích buňkách.
Zkušenosti u pacientů s HBeAg pozitivní CHB a kompenzovaným onemocněním jater Jednoroční terapie lamivudinem v placebem kontrolovaných studiích významně potlačila replikaci HBV DNA [34 až 57 % pacientů mělo hodnoty nižší, než byl detekční limit analýzy (Abbott Genostics hybridizační testovací roztok, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizovala hodnoty ALT (40 až 72 % pacientů), navodila sérokonverzi HBeAg (ztrátu HBeAg a HBeAb s průkazem HBV DNA [s konvenční analýzou] u 16 až 18 % pacientů), zlepšila histologický nález (38 až 52 % pacientů mělo 2 body poklesu Knodellova skóre – index histologické aktivity [HAI]) a zpomalila progresi fibrózy (u 3 až 17 % pacientů) a progresi jaterní cirhózy. Trvalá léčba lamivudinem po dobu dalších 2 let u pacientů, kterým selhalo dosažení HBeAg sérokonverze v úvodních jednoročních kontrolovaných studiích, vedla k dalšímu zlepšení přemosťující fibrózy. Z pacientů s YMDD mutací viru HBV vykázalo 41/82 (50 %) pacientů zlepšení jaterního zánětu a 40/56 (71 %) pacientů bez YMDD mutace viru HBV vykázalo zlepšení. Zlepšení přemosťující fibrózy bylo pozorováno u 19/30 (63 %) pacientů bez YMDD mutace a u 22/44 (50 %) pacientů s mutací YMDD. Pět procent (3/56) pacientů bez YMDD mutace a 13 % (11/82) pacientů s YMDD mutací vykázalo zhoršení zánětu jater ve srovnání se stavem před zahájením léčby. Progrese cirhózy byla pozorována u 4/68 (6 %) pacientů s YMDD mutací, zatímco progrese cirhózy nebyla pozorována u pacientů bez mutace.
| Předmět % | Předmět % | |
|---|---|---|
| YMDD-mutace HBV | YMDD1 | Non-YMDD1 |
| HBeAg sérokonverze<br><br>- Všichni pacienti<br>- Pacienti se základní ALT 1x ULN2<br>- Pacienti se základní ALT > 2x ULN neměřitelná HBV DNA<br> | 38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15) | 72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11) |
| - Základní3<br>- Týden 2604 negativní pozitivní < základní pozitivní > základní<br><br>normalizované hodnoty ALT<br><br>- Základní normální nad normální<br>- Týden 260 normální nad normální < základní nad normální > základní<br> | 5 (2/40)<br><br>8 (2/25) 92 (23/25 0<br><br>28 (11/40) 73 (29/40)<br><br>46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28) | 6 (1/18)<br><br>0 100 (4/4) 0<br><br>33 (6/18) 67 (12/18)<br><br>50 (2/4) 0 50 (2/4) |
|---|
1 Pacienti označení jako pacienti s YMDD mutací byli v ≥ 5 % případů nositeli YMDD mutace viru HBV v kterémkoliv ročním časovém bodu v průběhu pětiletého období. Pacienti zařazení jako bez YMDD mutace byli v > 95 % případů nositeli divoké formy viru HBV ve všech ročních časových bodech v průběhu pětileté studie. 2 Horní hranice normálu. 3 Roztok Abbott Genostics k hybridizačnímu testu (LLOD < 1,6 pg/ml). 4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml).
Srovnávací data podle YMDD charakteru byla rovněž dostupná pro histologické hodnocení, ale pouze do tří let. U pacientů s YMDD mutací HBV 18/39 (46 %) mělo zlepšenou nekroinflamační aktivitu a 9/39 (23 %) vykázalo zhoršení. U pacientů bez mutace mělo 20/27 (74 %) zlepšenou nekroinflamační aktivitu a 2/27 (7 %) měli tuto aktivitu zhoršenou.
V průběhu HBeAg sérokonverze jsou sérologická odpověď a remise klinických příznaků po vysazení lamivudinu obecně neměnné. Avšak mohou se vyskytovat recidivy sérokonverze. V dlouhodobých sledovacích studiích u pacientů, u kterých již došlo k sérokonverzi a ukončení léčby lamivudinem, došlo později k virologickému relapsu u 39 % ze všech sledovaných. Proto by v průběhu HBeAg sérokonverze pacienti měli být pravidelně sledováni, aby se zjistilo, zda je udržována sérologická a klinická odpověď. U pacientů, kteří nemají stálou sérologickou odpověď, by se mělo zvážit znovu podání léčby buď lamivudinem nebo alternativním antivirovým agens k opětovnému nabytí HBV klinické kontroly.
U pacientů sledovaných 16 týdnů po ukončení léčby v jednom roce bylo pozorováno zvýšení ALT častěji u jedinců léčených lamivudinem proti jedincům léčeným placebem. Srovnání vzestupu ALT po léčbě mezi týdny 52 a 68 u pacientů, kteří ukončili léčbu lamivudinem v 52. týdnu, a u pacientů léčených po celou dobu placebem ve stejných studiích, je uvedeno v tabulce 3. Poměr pacientů,
u kterých došlo po léčbě k elevaci ALT ve spojitosti se zvýšením hladin bilirubinu, byl nízký a podobný jako u pacientů, kteří obdrželi lamivudin nebo placebo.
| Patologické výsledky<br><br> | Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/ pacienti pouze sledovaní* | Pacienti se zvýšenou hladinou ALT/ pacienti pouze sledovaní* |
|---|---|---|
| Patologické výsledky<br><br> | Lamivudin | Placebo |
| ALT ≥ 2x základní hodnota | 37/137 (27 %) | 22/116 (19 %) |
| ALT ≥ 3x základní hodnota† | 29/137 (21 %) | 9/116 (8 %) |
| ALT ≥ 2x základní hodnota a absolutní ALT > 500 IU/l | 21/137 (15 %) | 8/116 (7 %) |
| ALT ≥ 2x základní hodnota; a bilirubin > 2x ULN ≥ základní hodnota | 1/137 (0,7 %) | 1/116 (0,9 %) |
Zkušenosti u pacientů s HBeAg negativní CHB Úvodní data ukazují, že účinnost lamivudinu je u pacientů s HBeAg negativní CHB stejná jako
Frekvence vzniku YMDD mutace HBV a její vliv na odpověď na léčbu Monoterapie lamivudinem vede k selekci YMDD mutace HBV přibližně u 24 % pacientů v průběhu jednoho roku léčby se zvýšením na 69 % po 5 letech léčby. Vývoj YMDD mutace HBV je u některých pacientů spojován se snížením léčebné odpovědi dokládané zvýšením hladin HBV DNA a elevací ALT proti předchozím hodnotám při léčbě, progresí příznaků a symptomů hepatitidy a/nebo zhoršením jaterních nekroinflamačních nálezů. Vzhledem k riziku YMDD mutace HBV není udržovací monoterapie lamivudinem vhodná u pacientů s detekovatelnou HBV DNA v séru po
V retrospektivní studii určené ke zjištění faktorů zodpovědných za nárůst hladiny HBV DNA bylo 159 HBeAg-pozitivních pacientů asijského původu léčeno lamivudinem a sledováno v období mediánu téměř 30 měsíců. U pacientů s hodnotami HBV DNA vyššími než 200 kopií v 1 ml po době
6 měsíců (ve 24. týdnu) léčby lamivudinem byla 60% pravděpodobnost vzniku mutace YMDD viru HBV v porovnání s 8 % pacientů, u kterých byly hodnoty HBV DNA ve 24. týdnu léčby lamivudinem nižší než 200 kopií v 1 ml. Riziko vzniku mutace YMDD bylo 63 % oproti 13 % s mezní hodnotou
1 000 kopií v 1 ml (klinické studie NUCB3009 a NUCB3018).
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater
Jak se vzhledem k současné imunosupresi očekávalo, byl výskyt YMDD mutace viru HBV po 52 týdnech léčby vyšší (36 % až 64 %) u pacientů po transplantaci jater než u imunokompetentních pacientů s CHB (14 % až 32 %).
40 pacientů (HBeAg negativních nebo HBeAg pozitivních) s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo rekurentní HBV infekcí po jaterní transplantaci a mutací YMDD bylo zařazeno do otevřeného ramene studie s názvem NUC20904. Přidání adefovir-dipivoxilu v dávce 10 mg jednou denně k terapii lamivudinem v dávce 100 mg po dobu 52 týdnů mělo za následek snížení počtu molekul HBV DNA (medián 4,6 log10kopií HBV DNA v 1 ml). Po jednom roce léčby bylo rovněž pozorováno zlepšení funkce jater. Tento stupeň suprese viru zůstával při podávání kombinované léčby během druhého roku léčby stejný do 104. týdne terapie (pokračovací studie NUC20917). U většiny pacientů se zlepšily ukazatele jaterních funkcí a v klinickém obraze byly nadále patrné výhody podávané farmakoterapie.
Zkušenosti u pacientů s CHB s pokročilou fibrózou nebo cirhózou
V placebem kontrolované studii u 651 pacientů s klinicky kompenzovanou chronickou hepatitidou B a histologicky ověřenou fibrózou nebo cirhózou snížila léčba lamivudinem (průměr trvání 32 měsíců) významně celkový rozsah progrese onemocnění (34/436, 7,8 % pro lamivudin versus 38/215, 17,7 % pro placebo, p=0,001), což bylo prokázáno významnou redukcí v poměru pacientů se zvýšeným Child-Pugh skóre (15/436, 3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p=0,023) nebo ve vývoji hepatocelulárního karcinomu (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p=0,047). Rychlost celkové progrese onemocnění
v lamivudinové skupině byla vyšší pro jednotlivce s detekovatelnou YMDD mutací HBV DNA (23/209, 11 %) ve srovnání s těmi bez detekovatelné YMDD mutace HBV (11/221, 5 %). Avšak progrese onemocnění u jednotlivců s YMDD v lamivudinové skupině byla nižší než progrese onemocnění ve skupině s placebem (23/209, 11 % versus 38/214, 18 %). Potvrzená HBeAg sérokonverze se vyskytla u 47 % (118/252) jednotlivců léčených lamivudinem a 93 % (320/345) jednotlivců léčených lamivudinem se stalo HBV DNA negativními (VERSANT [verze 1], bDNA zkouška LLOD < 0,7 MEq/ml) v průběhu studie.
Zkušenosti u dětí a dospívajících Lamivudin byl podáván dětem a dospívajícím s kompenzovanou CHB v placebem kontrolované klinické studii u 286 pacientů ve věku od 2 do 17 let. Tato populace sestávala hlavně z dětí s velmi lehkou formou hepatitidy B. Dětem od 2 do 11 let byla podávána dávka 3 mg/kg jedenkrát denně (až do maximální denní dávky 100 mg). Dětem starším než 12 let byla podávána dávka 100 mg jednou denně. Tuto dávku je třeba v budoucnu potvrdit. Rozdíl v sérokonverzi HBeAg (HBeAg a ztráta HBV DNA spolu s detekcí HBeAb) mezi placebem a lamivudinem nebyl v této populaci statisticky významný [po jednom roce 13 % (12/95) pro placebo oproti 22 % (42/191) pro lamivudin; p=0,057]. Výskyt YMDD mutace HBV byl stejný jako u dospělých, v rozsahu od 19 % v 52. týdnu léčby až do 45 % u pacientů léčených kontinuálně 24 měsíců.
Lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a normální hodnota jeho biologické dostupnosti po perorálním podání je u dospělých mezi 80 a 85 %. Průměrná doba (Tmax) dosažení maximálních sérových koncentrací (Cmax) po perorálním podání je kolem jedné hodiny. Po terapeutických dávkách, tj. 100 mg jednou denně, bývají hodnoty Cmax v rozmezí 1,1 až 1,5 g/ml; nejnižší hladiny na konci dávkovacího intervalu byly 0,015 až 0,020 g/ml.
Užití lamivudinu spolu s jídlem mělo za následek delší Tmax a nižší Cmax(snížení až o 47 %). Celková míra absorpce lamivudinu (hodnocená podle AUC) však nebyla ovlivněna, takže lamivudin lze užívat jak s jídlem, tak nalačno.
Distribuce Průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání je 1,3 l/kg. Lamivudin se
Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrný poměr koncentrace lamivudinu v MMM a v séru 2 až
Lamivudin je z organismu odstraňován převážně renální exkrecí v intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu malá vzhledem k malému rozsahu (5 až 10 %) jeho hepatální biotransformace a k malé míře jeho vazby na plazmatické proteiny.
Eliminace Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,3 l/hod/kg. Pozorovaný eliminační poločas činí 18 až 19 hodin. Převážná část lamivudinu se vylučuje v intaktní formě močí cestou glomerulární filtrace a aktivní sekrece (transportním systémem pro organické kationty). Renální clearance je zodpovědná za eliminaci přibližně 70 % lamivudinu. Zvláštní skupiny pacientů Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min je nezbytné snížení dávky (viz bod 4.2). Porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu. Omezené údaje získané u pacientů podstupujících transplantaci jater prokazují, že porucha funkce jater, pokud není provázena poruchou funkce ledvin, nemá významný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Farmakokinetický profil lamivudinu u starších pacientů nasvědčuje tomu, že normální stárnutí s průvodním poklesem renálních funkcí nemá klinicky významný vliv na expozici lamivudinu, kromě pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min (viz bod 4.2).
Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, avšak - podobně jako mnohé jiné nukleosidové analogy - vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího lymfomu. In vivo nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách způsobujících plazmatické koncentrace přibližně 60krát až 70krát vyšší, než jsou předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin pro pacienty neměl představovat genotoxické riziko.
Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani ovlivnění samčí nebo samičí fertility. Při podání březím králičím samicím v expozičních hladinách srovnatelných s hladinami dosaženými u lidí
způsobuje lamivudin časnou embryonální letalitu, u potkanů ani při velmi vysoké systémové expozici však tyto účinky nemá.
Sacharosa (20%, w/v) Methylparaben (E218) Propylparaben (E216) Kyselina citronová Propylenglykol (E1520) Dihydrát natrium-citrátu Umělé jahodové aroma Umělé banánové aroma Čištěná voda
2 roky Po prvním otevření: 1 měsíc
Neprůhledná bílá lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Součástí balení je také polyethylenový adaptér pro aplikátor a 10ml perorální aplikátor, který se skládá z polypropylenového válce (s vyznačenou stupnicí v ml) a polyethylenového pístu. Perorální dávkovací aplikátor je určen k přesnému měření předepsané dávky perorálního roztoku.
Velikost balení: 240 ml perorálního roztoku lamivudinu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
EU/1/99/114/003
Datum první registrace: 29. července 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Potahované tablety:
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznaň Polsko
Perorální roztok: GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko
D24 YK11
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP) Neuplatňuje se.
Zeffix 100 mg potahované tablety lamivudinum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 100 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/99/114/001 28 tablet
EU/1/99/114/002 84 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
zeffix 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
Zeffix 100 mg tablety lamivudinum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje mimo jiné: sacharosu, sodík, propylenglykol (E1520), konzervační prostředky: methylparaben (E218) a propylparaben (E216).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Jedna lahvička obsahuje 240 ml perorálního roztoku. Balení obsahuje perorální aplikátor.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
zeffix 5 mg/ml
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje mimo jiné: sacharosu, sodík, propylenglykol (E1520), konzervační prostředky: methylparaben (E218) a propylparaben (E216).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Jedna lahvička obsahuje 240 ml perorálního roztoku.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/99/114/003
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Zeffix 100 mg potahované tablety lamivudinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Léčivou látkou přípravku Zeffix je lamivudin.Přípravek Zeffix se používá k léčbě dlouhodobé (chronické) hepatitidy B u dospělých.
Přípravek Zeffix je lék proti virové infekci, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léčiv zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI).
Virus hepatitidy B infikuje játra, vyvolává dlouhodobou (chronickou) infekci a může vést k poškození jater. Zeffix mohou užívat lidé, jejichž játra jsou poškozená, ale stále pracují normálně (kompenzované onemocnění jater) a v kombinaci s dalšími léčivými přípravky lidé, jejichž játra jsou poškozená a normálně nepracují (dekompenzované onemocnění jater).
Léčba přípravkem Zeffix sníží množství viru hepatitidy B ve Vašem těle. Tím by se mělo omezit poškození Vašich jater a zlepšit jejich činnost. Odpověď na léčbu přípravkem Zeffix není u všech léčených osob stejná. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby pomocí pravidelných krevních testů.
Před zahájením léčby hepatitidy B lamivudinem a v jejím průběhu Vám má lékař nabídnout konzultace a testování na infekci HIV. Pokud máte HIV infekci, nebo se nově nakazíte, viz bod 3.
• Jestliže jste alergický(á) na lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
→ Pokud se domníváte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření U některých osob užívajících přípravek Zeffix nebo jiné podobné léky existuje vyšší riziko závažných nežádoucích účinků. Je zapotřebí, abyste si byl(a) vědom(a) dalších rizikových faktorů:
Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká, sdělte to svému lékaři. Je možné, že v průběhu léčby budete potřebovat další vyšetření, včetně krevních testů. Další informace o rizicích naleznete v bodě 4.
Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař, protože jinak by Vám hrozilo nebezpečí zhoršení Vaší hepatitidy. Až skončíte s užíváním přípravku Zeffix, bude Vás lékař ještě minimálně po dobu čtyř měsíců pravidelně kontrolovat, aby se včas odhalily jakékoli případné problémy. Budou Vám odebírány vzorky krve na laboratorní vyšetření zvýšených hodnot jaterních enzymů, které mohou upozornit na poškození jater. Více informací o užívání přípravku Zeffix viz bod 3.
Chraňte ostatní osoby
Hepatitida B se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je tímto virem infikován nebo přenosem krve, ve které je virus přítomen (např. při používání společných injekčních jehel). Užívání přípravku Zeffix nezabrání přenosu hepatitidy B na další osoby. Abyste ochránil(a) ostatní osoby před nákazou hepatitidou B, je nutné:
Další léčivé přípravky a přípravek Zeffix Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu.
Nezapomeňte sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud začnete v průběhu léčby přípravkem Zeffix užívat nějaký jiný lék.
→ Pokud jste léčen(a) některým z těchto přípravků, sdělte to svému lékaři. Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Zeffix v průběhu těhotenství dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.
Kojení Přípravek Zeffix může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nebo o kojení uvažujete:
→ Neřiďte ani neobsluhujte stroje, aniž jste si jistý(á), že nejste ovlivněn(a).
Přípravek Zeffix obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem Přípravek Zeffix pomáhá udržet Vaši hepatitidu B pod kontrolou. Aby mohl udržovat infekci pod kontrolou a zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den. Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte přípravek Zeffix užívat bez toho, abyste se poradil(a) se svým lékařem.
Kolik přípravku se užívá Obvyklá dávka přípravku Zeffix je jedna tableta (100 mg lamivudinu) jednou denně. Trpíte-li poruchou činnosti ledvin, Váš lékař Vám předepíše nižší dávku přípravku Zeffix. Pro osoby, které potřebují nižší než obvyklou dávku přípravku nebo nemohou užívat tablety, je k dispozici přípravek Zeffix ve formě perorálního roztoku.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři. Pacienti, kteří zároveň mají infekci HIV, nebo se nově nakazí Pokud máte, nebo nově získáte infekci HIV, která není léčena, a zároveň užíváte lamivudin k léčbě hepatitidy B, může u viru HIV dojít k rozvoji rezistence na některé léky na infekci HIV, kterou následně bude obtížnější léčit. Lamivudin se také může používat k léčbě infekce HIV. Pokud máte infekci HIV, poraďte se se svým lékařem. Lékař Vás může začít léčit jiným lékem obsahujícím vyšší dávku lamivudinu, obvykle 150 mg dvakrát denně, protože nižší dávka 100 mg není k léčbě HIV dostatečná. Pokud plánujete změnu léčby infekce HIV, nejprve si o této změně promluvte se svým lékařem.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři. Tabletu spolkněte celou a zapijte ji vodou. Přípravek Zeffix může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Jestliže jste užil(a) více přípravku Zeffix, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete vyšší dávku přípravku Zeffix, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Zeffix. Jestliže jste zapomněl(a) užít Zeffix Zapomenete-li si vzít dávku svého léku, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Nepřestávejte užívat přípravek Zeffix Bez porady s lékařem nesmíte ukončit užívání přípravku Zeffix. Riskujete tím zhoršení Vaší hepatitidy (viz bod 2). Přestanete-li Zeffix užívat, lékař Vás bude sledovat alespoň čtyři měsíce. Sledování bude zahrnovat odběry krve ke kontrole zvýšených hladin jaterních enzymů, které mohou ukazovat na poškození jater.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucími účinky často uváděnými v klinických studiích byly únava, infekce dýchacího ústrojí, bolest v krku, bolest hlavy, žaludeční obtíže a bolest, pocit na zvracení, zvracení a průjem, zvýšení jaterních enzymů a enzymů produkovaných ve svalech (viz níže).
Alergické reakce Tyto reakce jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 osob). Příznaky zahrnují:
→ Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, neprodleně kontaktujte lékaře. Přestaňte
přípravek Zeffix užívat. Nežádoucí účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobené přípravkem Zeffix: Velmi častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u více než 1 osoby z 10), který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina některých jaterních enzymů (transamináz), která může být známkou zánětu nebo poškození jater.
Častý nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina enzymu tvořeného ve svalech (kreatinfosfokináza), která může být známkou poškození tělesné tkáně.
• laktátová acidóza (vzestup kyseliny mléčné v krvi).
Jiné nežádoucí účinky Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u velmi malého počtu pacientů, ale přesná četnost není známa:
Nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech:
• snížený počet krevních buněk, které se uplatňují při srážení krve (trombocytopenie). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Co přípravek Zeffix obsahuje Léčivou látkou je lamivudinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 100 mg.
Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 400, polysorbát 80, žlutý oxid železitý (syntetický) a červený oxid železitý (syntetický).
Zeffix potahované tablety se dodávají v kartonové krabičce s vnitřním obalem ve formě blistrů. Jedno balení obsahuje 28 nebo 84 tablet. Tablety mají karamelovou barvu, podlouhlý bikonvexní tvar a na jedné straně je vyraženo označení „GX CG5“.
Ve Vaší zemi nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Výrobce Držitel rozhodnutí o registraci
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna GlaxoSmithKline Trading Services Limited ul. Grunwaldzka 189 12 Riverwalk 60-322 Poznaň Citywest Business Campus Polsko Dublin 24
Irsko D24 YK11
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334
България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640
Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 385 800787089
Ireland GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017
Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045
Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) 33 2081100
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524
Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869
Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Příbalová informace: informace pro pacienta Zeffix 5 mg/ml perorální roztok lamivudinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci:
Léčivou látkou přípravku Zeffix je lamivudin. Přípravek Zeffix se používá k léčbě dlouhodobé (chronické) hepatitidy B u dospělých.
Přípravek Zeffix je lék proti virové infekci, který potlačuje virus hepatitidy B a patří do skupiny léčiv zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI).
Virus hepatitidy B infikuje játra, vyvolává dlouhodobou (chronickou) infekci a může vést k poškození jater. Zeffix mohou užívat lidé, jejichž játra jsou poškozená, ale stále pracují normálně (kompenzované onemocnění jater) a v kombinaci s dalšími léčivými přípravky lidé, jejichž játra jsou poškozená a normálně nepracují (dekompenzované onemocnění jater).
Léčba přípravkem Zeffix sníží množství viru hepatitidy B ve Vašem těle. Tím by se mělo omezit poškození Vašich jater a zlepšit jejich činnost. Odpověď na léčbu přípravkem Zeffix není u všech léčených osob stejná. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby pomocí pravidelných krevních testů.
Před zahájením léčby hepatitidy B lamivudinem a v jejím průběhu Vám má lékař nabídnout konzultace a testování na infekci HIV. Pokud máte HIV infekci, nebo se nově nakazíte, viz bod 3.
• Jestliže jste alergický(á) na lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
→ Pokud se domníváte, že se Vás toto týká, poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření U některých osob užívajících přípravek Zeffix nebo jiné podobné léky existuje vyšší riziko závažných nežádoucích účinků. Je zapotřebí, abyste si byl(a) vědom(a) dalších rizikových faktorů:
Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař, protože jinak by Vám hrozilo nebezpečí zhoršení Vaší hepatitidy. Až skončíte s užíváním přípravku Zeffix, bude Vás lékař ještě minimálně po dobu čtyř měsíců pravidelně kontrolovat, aby se včas odhalily jakékoli případné problémy. Budou Vám odebírány vzorky krve na laboratorní vyšetření zvýšených hodnot jaterních enzymů, které mohou upozornit na poškození jater. Více informací o užívání přípravku Zeffix viz bod 3.
Hepatitida B se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je tímto virem infikován nebo přenosem krve, ve které je virus přítomen (např. při používání společných injekčních jehel). Užívání přípravku Zeffix nezabrání přenosu hepatitidy B na další osoby. Abyste ochránil(a) ostatní osoby před nákazou hepatitidou B, je nutné:
Další léčivé přípravky a přípravek Zeffix Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu.
Nezapomeňte sdělit svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud začnete v průběhu léčby přípravkem Zeffix užívat nějaký jiný lék.
→ Pokud jste léčen(a) některým z těchto přípravků, sdělte to svému lékaři. Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Zeffix v průběhu těhotenství dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nepřestávejte přípravek Zeffix užívat, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.
Kojení Přípravek Zeffix může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nebo o kojení uvažujete:
Jestliže jste diabetik, mějte prosím na paměti, že každá dávka přípravku Zeffix (100 mg = 20 ml) obsahuje 4 g sacharózy.
Přípravek Zeffix obsahuje sacharózu. Jestliže Vám Váš lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před zahájením užívání přípravku Zeffix. Sacharóza může mít škodlivý vliv na zuby.
Přípravek Zeffix obsahuje konzervační látky (parabeny), které mohou způsobovat alergické reakce (někdy opožděné).
Přípravek Zeffix obsahuje 400 mg propylenglykolu ve 20 ml. Přípravek Zeffix obsahuje 58,8 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) ve 20 ml. To odpovídá 2,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem Přípravek Zeffix pomáhá udržet Vaši hepatitidu B pod kontrolou. Aby mohl udržovat infekci pod kontrolou a zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den.
abyste se poradil(a) se svým lékařem.
Trpíte-li poruchou činnosti ledvin, Váš lékař Vám předepíše nižší dávku přípravku Zeffix.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři. Pacienti, kteří zároveň mají infekci HIV, nebo se nově nakazí Pokud máte, nebo nově získáte infekci HIV, která není léčena, a zároveň užíváte lamivudin k léčbě hepatitidy B, může u viru HIV dojít k rozvoji rezistence na některé léky na infekci HIV, kterou následně bude obtížnější léčit. Lamivudin se také může používat k léčbě infekce HIV. Pokud máte infekci HIV, poraďte se se svým lékařem. Lékař Vás může začít léčit jiným lékem obsahujícím vyšší dávku lamivudinu, obvykle 150 mg dvakrát denně, protože nižší dávka 100 mg není k léčbě HIV dostatečná. Pokud plánujete změnu léčby infekce HIV, nejprve si o této změně promluvte se svým lékařem.
→ Pokud se Vás toto týká, sdělte to svému lékaři. Přípravek Zeffix může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Zeffix, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete vyšší dávku přípravku Zeffix, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Zeffix.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Zeffix Zapomenete-li si vzít dávku svého léku, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat přípravek Zeffix Bez porady s lékařem nesmíte ukončit užívání přípravku Zeffix. Riskujete tím zhoršení Vaší hepatitidy (viz bod 2). Přestanete-li Zeffix užívat, lékař Vás bude sledovat alespoň čtyři měsíce. Sledování bude zahrnovat odběry krve ke kontrole zvýšených hladin jaterních enzymů, které mohou ukazovat na poškození jater.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucími účinky často uváděnými v klinických studiích byly únava, infekce dýchacího ústrojí, bolest v krku, bolest hlavy, žaludeční obtíže a bolest, pocit na zvracení, zvracení a průjem, zvýšení jaterních enzymů a enzymů produkovaných ve svalech (viz níže).
Alergické reakce Tyto reakce jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 osob). Příznaky zahrnují:
→ Pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, neprodleně kontaktujte lékaře. Přestaňte
přípravek Zeffix užívat. Nežádoucí účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobené přípravkem Zeffix: Velmi častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u více než 1 osoby z 10), který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina některých jaterních enzymů (transamináz), která může být známkou zánětu nebo poškození jater.
Častý nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech je:
• zvýšená hladina enzymu tvořeného ve svalech (kreatinfosfokináza), která může být známkou poškození tělesné tkáně.
• laktátová acidóza (vzestup kyseliny mléčné v krvi).
Jiné nežádoucí účinky Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout u velmi malého počtu pacientů, ale přesná četnost není známa:
Nežádoucí účinek, který se může projevit v krevních testech:
• snížený počet krevních buněk, které se uplatňují při srážení krve (trombocytopenie). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Znehodnoťte po měsíci od prvního otevření.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Zeffix obsahuje Léčivou látkou je lamivudinum. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje lamivudinum 5 mg.
Dalšími složkami jsou: sacharosa, methylparaben (E218), propylparaben (E216), kyselina citronová, propylenglykol (E1520), dihydrát natrium-citrátu, umělé jahodové aroma, umělé banánové aroma, čištěná voda.
Zeffix perorální roztok se dodává v kartonové krabičce obsahující lahvičku z polyethylenu bílé barvy s dětským bezpečnostním uzávěrem. Roztok je čirý bezbarvý až světle žlutý s jahodově/banánovým aroma. Lahvička obsahuje 240 ml roztoku lamivudinu (5 mg/ml). Součástí balení je také dávkovací perorální aplikátor se stupnicí v ml a adaptér pro aplikátor umožňující jeho nasazení do hrdla lahvičky.
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334
България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]
Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640
Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]
France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]
Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 385 800787089
Ireland GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741 111
Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309
Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) 33 2081100
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]
România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524
Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869
Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017
Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
K přesnému odměření své dávky používejte perorální aplikátor, který je součástí dodávaného balení (viz také bod 3). Plný aplikátor obsahuje 10 ml roztoku.