PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zejula 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu. Pomocné látky se známým účinkem Tvrdá tobolka obsahuje 254,5 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4). Tvrdá tobolka obsahuje také 0,0172 mg barviva tartrazin (E 102). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdá tobolka velikosti přibližně 22 mm × 8 mm; tobolka s bílým tělem s černým potiskem „100 mg“ a nachovým víčkem s bílým potiskem „Niraparib“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Zejula je indikován:

• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině.

• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg (dvě 100mg tobolky) užívaná jednou denně.

• U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg (tři 100mg tobolky) užívaná jednou denně (viz body 4.4

• a 4.8).

Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků Dávka sestává ze tří 100mg tvrdých tobolek podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní dávce 300 mg.

Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.

S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity. Vynechaná dávka Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase. Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3. Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit (maximálně na 28 po sobě následujících dnů), aby se pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním. Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula ukončit.

Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků

aPokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.

Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků

CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky.

Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků

Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností (78 %) než u pacientek s vysokou

tělesnou hmotností (53 %). Pouze u 13 % pacientek s nízkou tělesnou hmotností byla po 3. cyklu zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití počáteční dávky 200 mg.

Starší pacientky Úprava dávky u starších pacientek (≥ 65 let) není nutná. Pro pacientky starší 75 let jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje.

Porucha funkce ledvin

• U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientek s lehkou poruchou funkce jater (aspartátaminotransferáza (AST) > horní limit normální hodnoty (ULN) a celkový bilirubin ≤ ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 x - 1,5 x ULN bez ohledu na hladinu AST) není nutná žádná úprava dávkování. U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x - 3 x ULN bez ohledu na hladinu AST) se doporučuje počáteční dávka 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN bez ohledu na hladinu AST); u těchto pacientek postupujte s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) v rozmezí 2 až 4 Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou k dispozici klinické údaje.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost niraparibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání. Tobolky se užívají celé a zapíjejí vodou. Tobolky se nesmí kousat ani drtit. Přípravek Zejula ve formě tobolek lze užívat bez ohledu na příjem potravy (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hematologické nežádoucí účinky

• U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anémie, neutropenie) (viz bod 4.8). Pacientky s nižší tělesnou hmotností nebo nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+ (viz bod 4.2).

Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).

Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.

Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností (viz bod 4.8).

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie

• U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní leukemie (MDS/AML), včetně případů s fatálními důsledky (viz bod 4.8).

• V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily radioterapii. Některé pacientky měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut (7,4 %) než v kohortě non-gBRCAmut (1,7 %).

• V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem. Hypertenze včetně hypertenzní krize

• V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Zejula má být hypertenze adekvátně kontrolována. Po dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.

Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou dávkování přípravku Zejula (viz bod 4.2). V rámci klinického programu bylo v průběhu léčby přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku v první den každého z 28denních cyklů. Ve většině případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby s úpravou dávkování přípravku Zejula nebo bez ní (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Zejula má být ukončena při výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat antihypertenzní léčbou.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)

• U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou, nejlépe magnetickou rezonancí (MRI).
• V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky, včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se dříve vyskytl PRES, není známa.

Těhotenství/antikoncepce Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední dávky přípravku Zejula (viz bod 4.6). U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test. Porucha funkce jater

Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány (viz body 4.2

• a 5.2). Laktóza

Tvrdé tobolky přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tartrazin (E 102) Tento léčivý přípravek obsahuje tartrazin (E 102), který může způsobit alergické reakce.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.

K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.

Farmakokinetické interakce Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí s niraparibem. Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky Indukce CYP1A2

• V podmínkách in vitro niraparib indukuje CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. klozapin, theofylin a ropinirol), doporučuje zachovávat opatrnost.

Inhibice efluxních transportérů [P-glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), a MATE1/2K)]

• V podmínkách in vitro je niraparib inhibitorem P-gp. Jelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje, nelze vyloučit, že niraparib může zvýšit systémovou expozici jiných přípravků transportovaných pomocí P-gp, které jsou citlivé na inhibici střevního P-gp (například dabigatran-etexilát).

V podmínkách in vitro je niraparib inhibitorem BCRP. Klinicky relevantní interakce se substráty BCRP nelze vyloučit. Proto pokud je niraparib kombinován se substráty BCRP (např. irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát), je vzhledem k riziku zvýšené systémové expozice doporučeno zachovávat opatrnost.

Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2K v podmínkách in vitro. Plazmatické koncentrace metforminu se mohou zvýšit při současném podávání s niraparibem. Při zahajování nebo ukončování léčby

niraparibem u pacientů užívajícíh metformin se doporučuje pečlivé sledování glykémie. Může být nutná úprava dávkování metforminu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední dávky přípravku Zejula.

Těhotenství Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství. Kojení Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno reverzibilní snížení spermatogeneze (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,

• u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.

4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula

• v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA (počáteční dávka buď 200 mg, nebo 300 mg) a NOVA byly následující: nauzea, anémie, trombocytopenie, únava, zácpa, zvracení, bolest hlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem, dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený počet leukocytů a návaly horka.

Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % (dle četnosti nežádoucích účinků objevujících se během léčby) patřily trombocytopenie a anémie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii (viz tabulka 4). Četnost výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA (s fixní počáteční dávkou 300 mg/den), kde je expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem: Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/10 000 V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.02. a Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie ENGOT-OV16. bZahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém a kopřivku. cZahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.

Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně časté (tabulka 4).

Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anémie, neutropenie) včetně klinické diagnózy a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se postupem času snižuje. Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/µl; počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/µl a hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl (NOVA) nebo ≥ 10 g/dl (PRIMA). V klinickém programu byly hematologické nežádoucí účinky řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování (viz bod 4.2).

• U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka 300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek v uvedeném pořadí.

Trombocytopenie Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 335 dnů) a mediánem trvání 6 dnů (rozpětí: 1 až 374 dnů). V důsledku trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek vyskytla trombocytopenie jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky a případně transfuzí trombocytů (viz bod 4.2). K ukončení léčby z důvodu příhod trombocytopenie (trombocytopenie a snížený počet trombocytů) došlo u přibližně 3 % pacientek.

Ve studii NOVA došlo u 13 % (48/367) pacientek ke krvácení se souběžnou trombocytopenií; všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů (< 180 × 109/l), které užívaly přípravek Zejula, mělo trombocytopenii jakéhokoli stupně a 45 % pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek užívajících niraparib.

Anémie Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 533 dnů) a mediánem trvání 7 dnů (rozpětí: 1 až 119 dnů). V důsledku anémie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl 63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může

přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky (viz bod 4.2) a případně transfúzemi erytrocytů. K ukončení léčby z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.

Neutropenie Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 421 dnů) a mediánem trvání 8 dnů (rozpětí: 1 až 42 dnů). V důsledku neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek vyskytla neutropenie jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) jako souběžná léčba neutropenie. K ukončení léčby z důvodu neutropenie došlo u 2 % pacientek.

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie

• V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho

• u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od nositelek mutace gBRCA. Některé z pacientek měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo supresi kostní dřeně. Ve studii PRIMA při délce následného sledování 74 měsíců byla incidence MDS/AML 2,3 %

• u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,6 % u pacientek dostávajících placebo.

Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo. V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.

Hypertenze Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 1 až 589 dnů) a mediánem trvání 12 dnů (rozpětí: 1 až 61 dnů). Žádná pacientka nepřerušila léčbu přípravkem Zejula z důvodu hypertenze.

Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 % pacientek.

Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových genů karcinomu prsu (BReast CAncer) BRCA 1 a 2. Na ortotopických xenograftových myších tumorech (PDX) vzniklých inokulací serózním lidským ovariálním karcinomem s vysokým gradingem se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace (HR), i u tumorů, které mají divoký typ BRCA bez detekovatelné deficience HR.

Klinická účinnost a bezpečnost Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků

PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky (n = 733) s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány

• v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou 300 mg jednou denně u 475 pacientek (z nichž 317 bylo randomizováno do ramene s niraparibem a 158 v rameni s placebem) v kontinuálních 28denních cyklech. Počáteční dávka ve studii PRIMA byla změněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/µl jednou denně podáván niraparib

• v dávce 300 mg (n = 34) nebo placebo (n = 21), zatímco pacientkám s výchozí tělesnou hmotností < 77 kg nebo výchozím počtem trombocytů < 150 000/µl byl jednou denně podáván niraparib v dávce 200 mg (n = 122) nebo placebo (n = 61).

Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus nebo minus chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové chirurgické cytoredukci (debulking surgery) podstoupily subjekty minimálně 2 pooperační cykly chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly být dříve léčeny inhibitory PARP (PARPi), včetně niraparibu. Pacientky, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých se dosáhlo kompletní cytoredukce (tj. byly bez viditelného reziduálního onemocnění) po primárním cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině (úplná odpověď vs. částečná odpověď), neoadjuvantní chemoterapie (NACT) (ano vs. ne); a stavu deficience homologní rekombinace (HRD) (pozitivní (deficience HR) vs. negativní (proficience HR), příp. neurčeno). Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době

počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním rozmezí (nebo muselo dojít k poklesu CA-125 o > 90 %) a zůstat stabilní po dobu nejméně 7 dnů.

V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) zahájily pacientky léčbu niraparibem v dávce 200 mg nebo 300 mg, nebo odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhla návštěva na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny).

Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), byl stanoven na základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) podle kritérií k posouzení léčebné odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1). Hodnocení PFS bylo prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR (homologní rekombinace), poté u celé populace. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii (PFS2) a celkové přežití (OS) (tabulka 5). Medián věku byl 62 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib (rozmezí 32 až 85let) nebo placebo (rozmezí 33 až 88 let). Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci (ve studii) mělo 65 % pacientek onemocnění ve stadiu III a 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru vaječník (≥ 80 %); většina pacientek (> 90 %) měla tumory se serózní histologií. Šedesát sedm procent pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám ve skupině s přípravkem Zejula byl předtím podáván bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.

Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace ve studii (tabulka 5 a obrázky 1 a 2). Výsledky účinnosti pro konečnou analýzu dat OS (celkového přežití) jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA

PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii, OS = celkové přežití,.

aÚdaje založené na konečné analýze bV populaci s deficitem HR a v celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 15,8 % a 11,7 % pacientů v rameni s přípravkem Zejula. c V populaci s deficitem HR a celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 48,4 % a 37,8 % pacientů v rameni s placebem. d Zralost dat OS pro populaci s deficiencí HR a celkovou populaci byla 49,6 % a 62,5 %.

• Obrázek 1: Přežití bez progrese HR-deficientní populace - PRIMA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA (populace podle původníholéčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Cenzorovaná pozorování

Zejula

Placebo

HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)

Odhad funkce přežití (%)

Zejula Placebo

Doba od randomizace (v měsících)

Analýzy dílčích skupin PFS V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) zjištěn poměr rizik PFS 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62). Ve skupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 150) byl zjištěn poměr rizik 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83). Medián PFS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 8,1 měsíce u pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Zejula ve srovnání s 5,4 měsíce u placeba s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94). V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost (dle PFS posuzovaného zkoušejícím) s poměrem rizik PFS 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) v populaci s deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94) v celkové populaci. V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než dávka 300 mg. Analýzy dílčích skupin OS

V podskupině pacientek s deficiencí HR s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) byl pozorován poměr rizik OS 0,94 (95% CI: 0,63, 1,41). V podskupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 149) byl pozorován poměr rizik 0,97 (95% CI: 0,62, 1,53).

Medián OS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 36,6 měsíce u pacientek randomizovaných do ramena s přípravekm Zejula ve srovnání s mediánem 32,2 měsíce u placeba, s poměrem rizik 0,93 (95% CI: 0,69, 1,26).

Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu

Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 (NOVA), do níž byly zařazeny pacientky

s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď (úplnou nebo částečnou) na poslední chemoterapii založenou na platině. Hladiny CA-125 musí být v referenčním rozmezí (nebo musí být hodnota CA-125 snížena o > 90 % oproti výchozí úrovni) po poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA (gBRCA) rozděleny do dvou kohort. V každé z kohort byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA (tBRCA) a HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy. Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii platinou před zařazením do studie (6 až < 12 měsíců a ≥ 12 měsíců); užívání nebo neužívání bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během posledního platinového režimu (úplná odpověď a částečná odpověď). V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) započaly pacientky léčbu podáním 300 mg niraparibu nebo odpovídajícího množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhly návštěvy na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny). V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 % pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou. Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo 200 mg. Parametr přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) byl určen prostřednictvím kritérií k hodnocení terapie solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1) nebo klinických příznaků a symptomů a zvýšené hodnoty markeru CA-125. PFS byl měřen od okamžiku randomizace (maximálně 8 týdnů po ukončení režimu chemoterapie) až do okamžiku progrese onemocnění nebo úmrtí. Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití (OS) byly prostředkem k hodnocení sekundárních cílových parametrů. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie (chemotherapy free interval, CFI), čas do první následné terapie (time to first subsequent therapy, TFST), dobu od randomizace do progrese po první následné terapii (PFS2) a OS. Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut (n = 203) a non-gBRCAmut (n = 350), se studie vyznačovala dobrou vyvážeností demografických parametrů, výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny pacientek (> 80 %) v každé z kohort vaječníky; většina pacientek (> 84 %) měla nádor se serózní histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo 3 nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let (78 %), kavkazské rasy (86 %), s hodnocením fyzické aktivity dle škály ECOG v hodnotě 0 (68 %). V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni s placebem (14, resp. 7 cyklů). Ve skupině, jíž byl podáván niraparib, pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem (54,4 %, resp. 16,9 %).

V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni, kde bylo podáváno placebo (8, resp. 5 cyklů). Ve skupině s niraparibem pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo (34,2 %, resp. 21,1 %).

Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut. V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro populace primární účinnosti (kohorta gBRCAmut a celková kohorta non-gBRCAmut).

Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA

PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit

Obrázek 3: Přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě hodnocení IRC - NOVA(populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)

Léčba

A: Zejula B: Placebo

HR (95% CI) 0.27 (0.173,0.410)

Odhad funkce přežití

Doba od randomizace (v měsících)

Obrázek 4: Přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na základě hodnocení IRC -NOVA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT)

Léčba

A: Zejula B: Placebo

HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607)

Odhad funkce přežití

Doba od randomizace (v měsících)

Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA

V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,50; 0,97). Medián PFS2 v kohortě non-gBRCAmut byl 19,5 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut (n = 203) 40,9 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,85, 95% CI: 0,61; 1,20). Zralost gBRCAmut kohorty byla 76 %. Medián OS v kohortě non-gBRCAmut (n = 350) byl 31,0 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 34,8 měsíce

• u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Zralost non-gBRCAmut kohorty byla 79 %. Výsledky hlášené pacientkami

Z výsledků, které sdělily pacientky (patient-reported outcome) a které byly získány prostřednictvím schválených dotazníků (FOSI a EQ-5D), vyplývá, že u měřítek kvality života (QoL) nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem, s výjimkou rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk (viz bod 4.2 informace o použití u dětí).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) niraparibu bylo dosaženo během 3 až 5 hodin (v rozmezí 508-875 ng/ml napříč studiemi). Po několika perorálních dávkách niraparibu od 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.

Systémové expozice (Cmax a AUC) niraparibu se se zvyšováním dávky z 30 mg na 400 mg zvyšovaly úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient (CV) 33,8 %. Jídlo s vysokým obsahem tuků podané souběžně s přípravkem farmakokinetické vlastnosti niraparibu při podání dávky 300 mg ve formě tobolek významně neovlivnilo (Cmax se snížila o 22 % a AUCinf se zvýšila o 10 % v porovnání s podmínkami nalačno; viz bod 4.2). Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClasta AUC∞ pro tabletu

• v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence (0,80 a 1,25). Distribuce

Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě (83 %), zejména na sérový albumin. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem (Vd/F)

• u onkologických pacientek (založeno na pacientce o hmotnosti 70 kg) 1 206 l (CV 18,4 %), což ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu. Biotransformace

Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami (CEs) na hlavní neaktivní metabolit M1. Ve studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 (následně zformované glukuronidy M1).

Eliminace Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu (t½) niraparibu 44 až 54 hodin (přibližně 2 dny) napříč studiemi. V populační farmakokinetické analýze byla systémová clearance (Cl/F) niraparibu u onkologických pacientek 15,9 l/h (CV 24,0 %). Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání 300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky (rozmezí od 71 % do 91 %). Z podané radioaktivně značené dávky se močí vyloučilo 47,5 % (rozmezí od 33,4 % do 60,2 %) a stolicí 38,8 % (rozmezí od 28,3 % do 47 %) dávky. Ve vzorcích shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 % dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu. In vitro studie V podmínkách in vitro je niraparib induktorem CYP1A2 (viz bod 4.5). Niraparib je substrátem P-gp a BCRP. Avšak vzhledem k vysoké permeabilitě a biologické dostupnosti niraparibu je riziko klinicky relevantních interakcí s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportéry, nepravděpodobné.

V podmínkách in vitro je niraparib inhibitorem P-gp, BCRP, MATE1/2K a organického kationtového transportéru 1 (OCT1) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou (clearance kreatininu 60 - 90 ml/min) a středně těžkou (30 - 60 ml/min) poruchou funkce ledvin se mírně snížila clearance niraparibu ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. Rozdíl v expozici se nepovažuje za důvod k úpravě dávky. V klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující lehká porucha funkce jater (n = 155) clearance niraparibu neovlivnila. V klinické studii onkologických pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (n = 8) 1,56krát (90% CI: 1,06; 2,30) vyšší v porovnání s AUCinf niraparibu u pacientek s normální funkcí jater (n = 9). U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje úprava dávkování niraparibu (viz bod 4.2). Středně těžká porucha funkce jater neměla vliv na Cmax niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). Tělesná hmotnost, věk a rasa Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo celkovou expozici niraparibu.

Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že věk (rozmezí 26 až 91 let) nebyl významným faktorem ovlivňujícím clearance niraparibu nebo distribuční objem.

Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické vlastnosti niraparibu. Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na výzkum farmakokinetických vlastností niraparibu

• u pediatrických pacientů.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnostní farmakologie In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice

• u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické expozice nebo hodnotách nižších. Toxicita po opakované dávce

• U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení přípravku.

• Genotoxicita

• V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo. Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka. Reprodukční toxikologie Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny. Kancerogenita Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky magnesium-stearát monohydrát laktózy Tobolka oxid titaničitý (E 171) želatina brilantní modř FCF (E 133) erythrosin (E 127) tartrazin (E 102) Potiskový inkoust šelak (E 904) propylenglykol (E 1520) hydroxid draselný (E 525) černý oxid železitý (E 172) hydroxid sodný (E 524) povidon (E 1201) oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Perforované jednodávkové blistry z Aclar/PVC/Al fólie v krabičce obsahující 84 × 1, 56 × 1 a 28 × 1 tvrdou tobolku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1235/001
• EU/1/17/1235/002
• EU/1/17/1235/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 18. července 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zejula 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 34,7 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Šedá potahovaná tableta oválného tvaru (12 mm x 8 mm) s vyraženým „100“ na jedné straně a „Zejula“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Zejula je indikován:

• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině.

• jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním a na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Zejula má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků Doporučená počáteční dávka přípravku Zejula je 200 mg (dvě 100mg tablety) užívaná jednou denně.

• U pacientek s hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl je doporučená počáteční dávka přípravku Zejula 300 mg (tři 100mg tablety) užívaná jednou denně (viz body 4.4

• a 4.8).

Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků Dávka sestává ze tří 100mg tablet podávaných jednou denně a odpovídá celkové denní dávce 300 mg. Pacientkám má být doporučeno, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Možným způsobem, jak zvládat nauzeu, může být podávání přípravku před spaním.

S léčbou se doporučuje pokračovat do progrese onemocnění či toxicity. Vynechaná dávka Pokud pacientky vynechají dávku, mají si další dávku vzít v plánovaném čase. Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 1, 2 a 3. Obecně se doporučuje nejdříve léčbu přerušit (maximálně na 28 po sobě následujících dnů), aby se pacientka mohla zotavit z nežádoucích účinků, a následně v léčbě pokračovat se stejným dávkováním. Pokud se nežádoucí účinky objeví znovu, doporučuje se léčbu přerušit a pak obnovit s nižší dávkou. Pokud nežádoucí účinky přetrvávají i po uplynutí 28 dnů od přerušení léčby, doporučuje se podávání přípravku Zejula ukončit. Pokud nelze s pomocí této strategie spočívající v přerušení podávání přípravku a snížení podávané dávky nežádoucí účinky zvládat, doporučuje se léčbu přípravkem Zejula ukončit.

Tabulka 1: Doporučená modifikace dávky při výskytu nežádoucích účinků

aPokud je zapotřebí další snížení dávky pod 100 mg/den, ukončete léčbu přípravkem Zejula.

Tabulka 2: Modifikace dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků

CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky.

Tabulka 3: Modifikace dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků

Pacientky s nízkou tělesnou hmotností při udržovací léčbě rekurentního karcinomu vaječníků Přibližně 25 % pacientek zařazených do studie NOVA mělo tělesnou hmotnost nižší než 58 kg a přibližně 25 % pacientek mělo tělesnou hmotnost vyšší než 77 kg. Výskyt nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byl vyšší u pacientek s nízkou tělesnou hmotností (78 %) než u pacientek s vysokou

tělesnou hmotností (53 %). Pouze u 13 % pacientek s nízkou tělesnou hmotností byla po 3. cyklu zachována dávka 300 mg. U pacientek s tělesnou hmotností nižší než 58 kg je možno zvážit použití počáteční dávky 200 mg.

Starší pacientky Úprava dávky u starších pacientek (≥ 65 let) není nutná. Pro pacientky starší 75 let jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje.

Porucha funkce ledvin

• U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu; u těchto pacientek postupujte s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientek s lehkou poruchou funkce jater (aspartátaminotransferáza (AST) > horní limit normální hodnoty (ULN) a celkový bilirubin ≤ ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 x - 1,5 x ULN bez ohledu na hladinu AST) není nutná žádná úprava dávkování. U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 x - 3 x ULN bez ohledu na hladinu AST) se doporučuje počáteční dávka 200 mg jednou denně. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN bez ohledu na hladinu AST); u těchto pacientek postupujte s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

• v rozmezí 2 až 4 Pro pacientky s hodnocením stavu fyzické aktivity dle škály ECOG v rozmezí 2 až 4 nejsou k dispozici klinické údaje.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost niraparibu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Zejula je určen k perorálnímu podání. Přípravek Zejula ve formě tablet se má užívat nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo s lehkým jídlem (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hematologické nežádoucí účinky

U pacientek léčených přípravkem Zejula byly hlášeny hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anémie, neutropenie) (viz bod 4.8). Pacientky s nižší tělesnou hmotností nebo nižším výchozím počtem trombocytů mohou být vystaveny vyššímu riziku trombocytopenie stupně 3+ (viz bod 4.2).

Ke sledování významných změn v kterémkoli z hematologických parametrů v průběhu léčby se doporučuje kompletní vyšetření krevního obrazu jednou týdně v průběhu prvního měsíce, poté jednou měsíčně v průběhu dalších 10 měsíců léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).

Pokud se u pacientky rozvine závažná trvalá hematologická toxicita včetně pancytopenie, která neodezní do 28 dnů po přerušení podávání přípravku, je nutné léčbu přípravkem Zejula ukončit.

Vzhledem k riziku vzniku trombocytopenie je nutné postupovat při používání antikoagulancií a léčivých přípravků, o nichž je známo, že snižují počet trombocytů, s opatrností (viz bod 4.8).

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie U pacientek léčených přípravkem Zejula v monoterapii či kombinované terapii byly v klinických a poregistračních hodnoceních pozorovány případy myelodysplastického syndromu / akutní myeloidní leukemie (MDS/AML), včetně případů s fatálními důsledky (viz bod 4.8). V klinických studiích se délka léčby přípravkem Zejula před rozvojem MDS/AML u pacientek pohybovala mezi 0,5 měsíce a více než 4,9 roku. Hlášené případy byly typickými případy sekundárních MDS/AML vyskytujících se v souvislosti s léčbou nádorových onemocnění. Všechny pacientky, u nichž byly tyto případy hlášeny, podstoupily předtím režimy chemoterapie obsahující platinu a mnohé z nich byly také léčeny dalšími látkami poškozujícími DNA a podstoupily radioterapii. Některé pacientky měly anamnézu suprese kostní dřeně. V klinické studii NOVA byla incidence MDS/AML vyšší v kohortě gBRCAmut (7,4 %) než v kohortě non-gBRCAmut (1,7 %). V případě podezření na MDS/AML nebo dlouhotrvajících hematologických toxicit má být pacientka předána do péče hematologa pro další vyšetření. Pokud se MDS/AML potvrdí, má být léčba přípravkem Zejula ukončena a pacientka má být léčena odpovídajícím způsobem. Hypertenze včetně hypertenzní krize

V souvislosti s podáváním přípravku Zejula byly hlášeny případy hypertenze včetně hypertenzní krize (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Zejula má být hypertenze adekvátně kontrolována. Po dobu prvních dvou měsíců se má krevní tlak monitorovat nejméně jednou týdně, poté každý měsíc po dobu prvního roku, a pak pravidelně během další léčby přípravkem Zejula. Domácí monitorování krevního tlaku se může zvážit u vhodných pacientek, které se musí poučit, aby v případě zvýšení krevního tlaku kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče.

Hypertenze má být farmakologicky korigována antihypertenzivy a v případě nutnosti i úpravou dávkování přípravku Zejula (viz bod 4.2). V rámci klinického programu bylo v průběhu léčby přípravkem Zejula prováděno měření krevního tlaku první den každého z 28denních cyklů. Ve většině případů byla hypertenze dostatečně korigována použitím standardní antihypertenzní léčby s úpravou dávkování přípravku Zejula nebo bez ní (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Zejula má být ukončena při výskytu hypertenzní krize, nebo pokud nelze hypertenzi dostatečně korigovat antihypertenzní léčbou.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)

• U pacientek užívajících přípravek Zejula byl hlášen PRES (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjejícími příznaky, včetně epileptických záchvatů, bolesti hlavy, změněným duševním stavem, poruchou zraku nebo kortikální slepotou s hypertenzí nebo bez ní. Potvrzení diagnózy PRES vyžaduje vyšetření mozku zobrazovací metodou, nejlépe magnetickou rezonancí (MRI).
• V případě výskytu PRES se doporučuje léčbu přípravkem Zejula přerušit a léčit specifické příznaky, včetně hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Zejula u pacientek, u kterých se dříve vyskytl PRES, není známa. Těhotenství/antikoncepce

Přípravek Zejula se nemá podávat v průběhu těhotenství ani ženám ve fertilním věku, které v průběhu léčby nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci a dále ještě 6 měsíců po podání poslední

dávky přípravku Zejula (viz bod 4.6). U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test.

Porucha funkce jater

Pacientky s těžkou poruchou funkce jater mohou být na základě zjištění u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater vystaveny vyšší expozici niraparibu a mají být pečlivě sledovány (viz body 4.2

• a 5.2). Laktóza

Potahované tablety přípravku Zejula obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Kombinace niraparibu s vakcínami nebo imunosupresivními látkami nebyla studována.

K dispozici jsou jen omezené údaje o niraparibu v kombinaci s cytotoxickými léčivými přípravky. Při používání niraparibu v kombinaci s vakcínami, imunosupresivy nebo s jinými cytotoxickými léčivými přípravky je proto nutné postupovat s opatrností.

Farmakokinetické interakce Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí s niraparibem. Účinek niraparibu na jiné léčivé přípravky Indukce CYP1A2

• V podmínkách in vitro niraparib indukuje CYP1A2. Proto se při podávání niraparibu v kombinaci s léčivými látkami metabolizovanými CYP1A2, především pokud se jedná o léčivé látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. klozapin, theofylin a ropinirol), doporučuje zachovávat opatrnost.

Inhibice efluxních transportérů [P-glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), a MATE1/2K)]

• V podmínkách in vitro je niraparib inhibitorem P-gp. Jelikož nejsou k dispozici žádné klinické údaje, nelze vyloučit, že niraparib může zvýšit systémovou expozici jiných přípravků transportovaných pomocí P-gp, které jsou citlivé na inhibici střevního P-gp (například dabigatran etexilát).

V podmínkách in vitro je niraparib inibitorem BCRP. Klinicky relevantní interakce se substráty BCRP nelze vyloučit. Proto pokud je niraparib kombinován se substráty BCRP (např. irinotekan, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin a methotrexát), je vzhledem k riziku zvýšené systémové expozice doporučeno zachovávat opatrnost.

Niraparib je inhibitorem MATE1 a -2K v podmínkách in vitro. Plazmatické koncentrace metforminu se mohou zvýšit při současném podávaní s niraparibem. Při zahajování nebo ukončování léčby niraparibem u pacientů užívajících metformin se doporučuje pečlivé sledování glykémie. Může být nutná úprava dávkování metforminu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku nemají v průběhu léčby otěhotnět a ani by neměly být na začátku léčby těhotné. U všech žen ve fertilním věku má být před zahájením léčby proveden těhotenský test.

Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po podání poslední dávky přípravku Zejula.

Těhotenství Údaje o podávání niraparibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku by však niraparib mohl při podání těhotné ženě poškodit embryo nebo plod včetně embryoletálních a teratogenních účinků. Přípravek Zejula se nemá používat během těhotenství. Kojení Není známo, zda se niraparib či jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Během podávání přípravku Zejula a 1 měsíc po podání poslední dávky je kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility. U potkanů a psů bylo pozorováno reverzibilní snížení spermatogeneze (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zejula má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientek léčených přípravkem Zejula se může vyskytnout astenie, únava, závratě a potíže se soustředěním. Pacientky,

• u nichž se tyto příznaky rozvinou, mají být při řízení nebo obsluze strojů opatrné.

4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se u ≥ 10 % z 851 pacientek léčených přípravkem Zejula

• v monoterapii v souhrnných klinických hodnoceních PRIMA (počáteční dávka buď 200 mg, nebo 300 mg) a NOVA byly následující: nauzea, anémie, trombocytopenie, únava, zácpa, zvracení, bolest hlavy, insomnie, snížený počet trombocytů, neutropenie, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, průjem, dyspnoe, hypertenze, astenie, závrať, snížený počet neutrofilů, kašel, artralgie, bolest zad, snížený počet leukocytů a návaly horka.

Mezi nejčastější závažné nežádoucí účinky s výskytem > 1 % (dle četnosti nežádoucích účinků objevujících se během léčby) patřily trombocytopenie a anémie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zjištěny na základě klinických hodnocení a sledování po uvedení přípravku na trh u pacientek dostávajících přípravek Zejula v monoterapii (viz tabulka 4).

Četnost výskytu nežádoucích účinků je založena na poolovaných datech týkajících se nežádoucích účinků získaných z klinických hodnocení PRIMA a NOVA (s fixní počáteční dávkou 300 mg/den), kde je expozice u pacientek známá a definovaná následujícím způsobem:

Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/10 000

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky, verze 4.02. a Na základě dat z klinické studie s niraparibem. Není omezeno na pivotní studii monoterapie ENGOT-OV16. bZahrnuje hypersenzitivitu, přecitlivělost na léky, anafylaktoidní reakci, lékovou vyrážku, angioedém a kopřivku. cZahrnuje poruchu paměti a poruchu soustředění.

Nežádoucí účinky uvedené ve skupině pacientek, kterým byla na základě jejich výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána počáteční dávka přípravku Zejula 200 mg, byly

• v porovnání se skupinou, které byla podávána fixní počáteční dávka 300 mg, obdobně nebo méně časté (tabulka 4). Viz níže konkrétní informace týkající se četnosti trombocytopenie, anémie a neutropenie. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologické nežádoucí účinky (trombocytopenie, anémie, neutropenie) včetně klinické diagnózy a/nebo laboratorních nálezů se obvykle vyskytují na začátku léčby niraparibem a jejich výskyt se postupem času snižuje.

Pacientky zařazené do léčby přípravkem Zejula ve studiích NOVA a PRIMA vykazovaly před zahájením léčby následující výchozí hematologické parametry: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/µl; počet trombocytů ≥ 100 000 buněk/µl a hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dl (NOVA) nebo ≥ 10 g/dl (PRIMA). V klinickém programu byly hematologické nežádoucí účinky řešeny laboratorním sledováním a úpravou dávkování (viz bod 4.2).

• U pacientek, kterým se ve studii PRIMA podávala počáteční dávka přípravku Zejula na základě jejich výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů, se snížil výskyt trombocytopenie, anémie a neutropenie stupně ≥ 3 ve srovnání se skupinou pacientek, kterým se podávala fixní počáteční dávka 300 mg, a to z 48 % na 21 %, z 36 % na 23 % a z 24 % na 15 % v uvedeném pořadí. K ukončení léčby z důvodu výskytu trombocytopenie, anémie a neutropenie došlo u 3 %, 3 % a 2 % pacientek

• v uvedeném pořadí.

Trombocytopenie Ve studii PRIMA se u 39 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 0,4 % pacientek léčených placebem vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4 s mediánem 22 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 335 dnů) a mediánem trvání 6 dnů (rozpětí: 1 až 374 dnů). V důsledku trombocytopenie došlo k ukončení léčby u 4 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 60 % pacientek vyskytla trombocytopenie jakéhokoli stupně a u 34 % pacientek se vyskytla trombocytopenie stupně 3 či 4. U pacientek s výchozím počtem trombocytů nižším než 180 × 109/l došlo k trombocytopenii jakéhokoliv stupně a stupně 3 či 4 u 76 %, respektive 45 % pacientek. Medián doby do nástupu trombocytopenie jakéhokoliv stupně a trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 22, respektive 23 dnů. Výskyt nových případů trombocytopenie po intenzivních modifikacích dávek provedených v průběhu prvních dvou měsíců léčby z cyklu 4 byl 1,2 %. Medián trvání případů trombocytopenie jakéhokoliv stupně byl 23 dnů a medián trvání případů trombocytopenie stupně 3 či 4 byl 10 dnů. Pacientky léčené přípravkem Zejula, u nichž se rozvine trombocytopenie, mohou být vystaveny vyššímu riziku krvácení. V rámci klinického programu byla trombocytopenie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky a případně transfuzí trombocytů (viz bod 4.2). K ukončení léčby z důvodu příhod trombocytopenie (trombocytopenie a snížený počet trombocytů) došlo u přibližně 3 % pacientek.

Ve studii NOVA došlo u 13% (48/367) pacientek ke krvácení se souběžnou trombocytopenií; všechny případy krvácení souběžné s trombocytopenií byly co do závažnosti stupně 1 nebo 2 kromě jedné epizody petechie stupně 3 a hematomu pozorovaného souběžně se závažným nežádoucím účinkem pancytopenie. Trombocytopenie se častěji vyskytovala u pacientek, jejichž výchozí počet trombocytů byl nižší než 180 × 109/l. Přibližně 76 % pacientek s nižším výchozím počtem trombocytů (< 180 × 109/l), které užívaly přípravek Zejula, mělo trombocytopenii jakéhokoli stupně a 45 % pacientek mělo trombocytopenii stupně 3/4. Pancytopenie byla pozorována u < 1 % pacientek užívajících niraparib.

Anémie Ve studii PRIMA se u 31 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 2 % pacientek léčených placebem vyskytla anémie stupně 3 či s mediánem 80 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 533 dnů) a mediánem trvání 7 dnů (rozpětí: 1 až 119 dnů). V důsledku anémie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 50 % pacientek vyskytla anémie jakéhokoli stupně a u 25 % se vyskytla anémie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu anémie jakéhokoliv stupně byl 42 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 85 dnů. Medián trvání anémie jakéhokoliv stupně byl 63 dnů a v případech anémie stupně 3 či 4 to bylo 8 dnů. V průběhu léčby přípravkem Zejula může přetrvávat anémie jakéhokoli stupně. V rámci klinického programu byla anémie řešena laboratorním sledováním, modifikací dávky (viz bod 4.2) a případně transfúzemi erytrocytů. K ukončení léčby z důvodu anémie došlo u 1 % pacientek.

Neutropenie Ve studii PRIMA se u 21 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek léčených placebem vyskytla neutropenie stupně 3 či 4 s mediánem 29 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 15 až 421 dnů) a mediánem trvání 8 dnů (rozpětí: 1 až 42 dnů). V důsledku neutropenie došlo k ukončení léčby u 2 % pacientek užívajících niraparib.

Ve studii NOVA se přibližně u 30 % pacientek vyskytla neutropenie jakéhokoli stupně a u 20 % pacientek se vyskytla neutropenie stupně 3 či 4. Medián doby do nástupu neutropenie jakéhokoliv stupně byl 27 dnů a 29 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Medián trvání neutropenie jakéhokoliv stupně byl 26 dnů a 13 dnů v případech neutropenie stupně 3 či 4. Kromě toho přibližně 6 % pacientek léčených niraparibem byl podáván faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) jako souběžná léčba neutropenie. K ukončení léčby z důvodu neutropenie došlo u 2 % pacientek.

Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémie

• V klinických studiích se MDS/AML vyskytly u 1 % pacientek léčených přípravkem Zejula, z toho u 41 % případů s fatálními důsledky. Incidence byla po 75 měsících sledování přežití vyšší u pacientek s mutací gBRCA s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny 2 nebo více liniemi chemoterapie založené na platině. Všechny pacientky měly potenciálně přispívající faktory k rozvoji MDS/AML, vzhledem k tomu, že předtím dostávaly chemoterapii založenou na platině. Mnoho z nich také bylo léčeno dalšími látkami poškozujícími DNA a radioterapií. Většina hlášení pocházela od nositelek mutace gBRCA. Některé pacientky měly v anamnéze už dříve prodělanou rakovinu nebo supresi kostní dřeně. Ve studii PRIMA při délce následného sledování 74 měsíců byla incidence MDS/AML 2,3 %

• u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,6 % u pacientek dostávajících placebo.

Ve studii NOVA u pacientek s relabujícím karcinomem vaječníků, které dříve byly léčeny nejméně dvěma liniemi chemoterapie založené na platině, byla celková incidence MDS/AML po 75 měsících sledování 3,8 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 1,7 % u pacientek dostávajících placebo. V kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut byla incidence MDS/AML 7,4 % a 1,7 % u pacientek léčených přípravkem Zejula a 3,1 % a 0,9 % u pacientek dostávajících placebo.

Hypertenze Ve studii PRIMA se u 6 % pacientek léčených přípravkem Zejula v porovnání s 1 % pacientek léčených placebem vyskytla hypertenze stupně 3 či 4 s mediánem 50 dnů od první dávky do prvního nástupu (rozpětí: 1 až 589 dnů) a mediánem trvání 12 dnů (rozpětí: 1 až 61 dnů). Žádná pacientka nepřerušila léčbu přípravkem Zejula z důvodu hypertenze.

Ve studii NOVA se hypertenze jakéhokoli stupně vyskytla u 19,3 % pacientek léčených přípravkem Zejula. Hypertenze stupně 3 či 4 se vyskytla u 8,2 % pacientek. Hypertenze byla bez problémů korigována podáváním antihypertenziv. K ukončení léčby z důvodu hypertenze došlo u < 1 % pacientek.

Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje specifická léčba při předávkování přípravkem Zejula a příznaky předávkování nejsou stanoveny. Lékaři mají v případě předávkování dodržovat obecná podpůrná opatření a poskytnout symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových genů karcinomu prsu (BReast CAncer) BRCA 1 a 2. Na ortotopických xenograftových myších tumorech (PDX) vzniklých inokulací serózním lidským ovariálním karcinomem s vysokým gradingem se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace (HR), i u tumorů, které mají divoký typ BRCA bez detekovatelné deficience HR.

Klinická účinnost a bezpečnost Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků

PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky (n = 733) s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány

• v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou 300 mg jednou denně u 475 pacientek (z nichž 317 bylo randomizováno do ramene s niraparibem a 158 v rameni s placebem) v kontinuálních 28denních cyklech. Počáteční dávka ve studii PRIMA byla změněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností ≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/µl jednou denně podáván niraparib 300 mg (n = 34) nebo placebo (n = 21), zatímco pacientkám s výchozí tělesnou hmotností < 77 kg nebo výchozím počtem trombocytů < 150 000/µl byl jednou denně podáván niraparib 200 mg (n = 122) nebo placebo (n = 61).

Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus nebo minus chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové chirurgické cytoredukci (debulking surgery) podstoupily subjekty minimálně 2 pooperační cykly chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly být dříve léčeny inhibitory PARP (PARPi), včetně niraparibu. Pacientky, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých se dosáhlo kompletní cytoredukce (tj. byly bez viditelného reziduálního onemocnění) po primárním cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině (úplná odpověď vs. částečná odpověď), neoadjuvantní chemoterapie (NACT) (ano vs. ne); a stavu deficience homologní rekombinace (HRD) (pozitivní (deficience HR) vs. negativní (proficience HR), příp. neurčeno). Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době

počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním rozmezí (nebo muselo dojít k poklesu CA-125 o > 90 %) a zůstat stabilní po dobu nejméně 7 dnů.

V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) zahájily pacientky léčbu niraparibem v dávce 200 mg nebo 300 mg, nebo odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhla návštěva na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny).

Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), byl stanoven na základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) podle kritérií k posouzení léčebné odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1). Hodnocení PFS bylo prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR (homologní rekombinace), poté u celé populace. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii (PFS2) a celkové přežití (OS) (tabulka 5). Medián věku byl 62 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib (rozmezí 32 až 85 let) nebo placebo (rozmezí 33 až 88 let). Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci (ve studii) mělo 65 % pacientek onemocnění ve stadiu III a 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru vaječník (≥ 80 %); většina pacientek (> 90 %) měla tumory se serózní histologií. Šedesát sedm procent pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám ve skupině s přípavkem Zejula byl předtím podáván bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.

Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace ve studii (tabulka 5 a obrázky 1 a 2). Výsledky účinnosti pro konečnou analýzu dat OS (celkového přežití) jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA

PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii, OS = celkové přežití. aÚdaje založené na konečné analýze.

bV populaci s deficitem HR a v celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 15,8 % a 11,7 % pacientů v rameni s přípravkem Zejula. c V populaci s deficitem HR a celkové populaci dostalo následnou léčbu PARPi 48,4 % a 37,8 % pacientů v rameni s placebem. d Zralost dat OS pro populaci s deficiencí HR a celkovou populaci byla 49,6 %, respektive 62,5 %.

• Obrázek 1: Přežití bez progreseHR-deficientní populace - PRIMA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Cenzorovaná pozorování Zejula Placebo

HR (95% CI) 0.43 (0.310,0.588)

Odhad funkce přežití (%)

Zejula Placebo

Doba od randomizace (v měsících)

Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA (populace podle původníholéčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Cenzorovaná pozorování

Zejula

Placebo

HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)

Odhad funkce přežití (%)

Zejula Placebo

Doba od randomizace (v měsících)

Analýzy dílčích skupin PFS

V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) zjištěn poměr rizik PFS 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62). Ve skupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 150) byl zjištěn poměr rizik 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83).

Medián PFS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 8,1 měsíce u pacientek randomizovaných k léčbě přípravkem Zejula ve srovnání s 5,4 měsíce u placeba s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49;

• 0,94).

V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost (dle PFS posuzovaného zkoušejícím) s poměrem rizik PFS 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) v populaci s deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94) v celkové populaci. V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než dávka 300 mg.

Analýzy dílčích skupin OS

V podskupině pacientek s deficiencí HR s ovariálním karcinomem s mutací BRCA (n = 223) byl pozorován poměr rizik OS 0,94 (95% CI: 0,63, 1,41). V podskupině pacientek s deficiencí HR bez mutace BRCA (n = 149) byl pozorován poměr rizik 0,97 (95% CI: 0,62, 1,53).

Medián OS v populaci s proficiencí HR (n = 249) byl 36,6 měsíce u pacientek randomizovaných do ramene s přípravkem Zejula ve srovnání s 32,2 měsíce u placeba, s poměrem rizik 0,93 (95% CI: 0,69,

• 1,26).

Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 (NOVA), do níž byly zařazeny pacientky s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď (úplnou nebo částečnou) na poslední chemoterapii založenou na platině. Hladiny CA-125 musí být v referenčním rozmezí (nebo musí být hodnota CA-125 snížena o > 90 % oproti výchozí úrovni) po poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA (gBRCA) rozděleny do dvou kohort. V každé z kohort byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA (tBRCA) a HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy. Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii platinou před zařazením do studie (6 až < 12 měsíců a ≥ 12 měsíců); užívání nebo neužívání bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během posledního platinového režimu (úplná odpověď a částečná odpověď). V 1. cyklu/1. dnu (C1/D1) započaly pacientky léčbu podáním 300 mg niraparibu nebo odpovídajícího množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém cyklu proběhly návštěvy na klinice (každé 4 týdny ± 3 dny). V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 % pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou. Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo 200 mg. Parametr přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) byl určen prostřednictvím kritérií k hodnocení terapie solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, verze 1.1) nebo klinických příznaků a symptomů a zvýšené hodnoty markeru CA-125. PFS byl měřen od okamžiku randomizace (maximálně 8 týdnů po ukončení režimu chemoterapie) až do okamžiku progrese onemocnění nebo úmrtí. Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití (OS) byly prostředkem k hodnocení sekundárních cílových parametrů. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie (chemotherapy free interval, CFI), čas do první následné terapie (time to first subsequent therapy, TFST), doba od randomizace do progrese po první následné terapii (PFS2) a OS. Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut (n = 203) a non-gBRCAmut (n = 350), se studie vyznačovala dobrou vyvážeností demografických parametrů, výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny pacientek (> 80 %) v každé z kohort vaječníky; většina pacientek (> 84 %) měla nádor se serózní histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo 3 nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem

v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let (78 %), kavkazské rasy (86 %), s hodnocením fyzické aktivity dle škály ECOG v hodnotě 0 (68 %).

V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni s placebem (14, resp. 7 cyklů). Ve skupině, jíž byl podáván niraparib, pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem (54,4 %, resp. 16,9 %).

V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni, kde bylo podáváno placebo (8, resp. 5 cyklů). Ve skupině s niraparibem pokračovalo v léčbě po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo (34,2 %, resp. 21,1 %).

Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut. V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro populace primární účinnosti (kohorta gBRCAmut a celková kohorta non-gBRCAmut).

Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA

PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit

Obrázek 3: Přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě hodnocení IRC - NOVA(populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Léčba

A: Zejula B: Placebo

HR (95% CI) 0.27 (0.173,0.410)

Odhad funkce přežití

Doba od randomizace (v měsících)

Obrázek 4: Přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na základě hodnocení IRC -NOVA (populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat – ITT))

Léčba

A: Zejula B: Placebo

HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607)

Odhad funkce přežití

Doba od randomizace (v měsících)

Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA

V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,50; 0,97). Medián PFS2 v kohortě non-gBRCAmut byl 19,5 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut (n = 203) 40,9 měsíce

• u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 0,85, 95% CI: 0,61; 1,20). Zralost gBRCAmut kohorty byla 76 %. Medián OS v kohortě non-gBRCAmut (n = 350) byl 31,0 měsíce u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 34,8 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo (poměr rizik = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Zralost non-gBRCAmut kohorty byla 79 %. Výsledky hlášené pacientkami

Z výsledků, které sdělily pacientky (patient-reported outcome) a které byly získány prostřednictvím schválených dotazníků (FOSI a EQ-5D), vyplývá, že u měřítek kvality života (QoL) nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem, s výjimkou rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk (viz bod 4.2 informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po jednorázovém podání 300 mg niraparibu na lačno bylo měřitelné hladiny niraparibu v plazmě dosaženo během 30 minut a průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) niraparibu bylo dosaženo během 3 až 5 hodin (v rozmezí 508-875 ng/ml napříč studiemi). Po několika perorálních dávkách niraparibu od 30 mg do 400 mg jednou denně byla akumulace niraparibu přibližně dvoj- až trojnásobná.

Systémové expozice (Cmax a AUC) niraparibu se se zvyšováním dávky z 30 mg na 400 mg zvyšovaly úměrně k velikosti dávky. Absolutní biologická dostupnost niraparibu je přibližně 73 %, což ukazuje na minimální účinek prvního průchodu játry. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byla interindividuální variabilita v biologické dostupnosti vyjádřena jako variační koeficient (CV) 33,8 %.

Po podání niraparibu ve formě tablet s jídlem s vysokým obsahem tuku se u pacientek se solidními nádory zvýšila Cmax niraparibu o 11 % a AUCinf niraparibu o 28 % ve srovnání s podáním nalačno (viz bod 4.2).

Prokázalo se, že lékové formy tableta a tobolka jsou bioekvivalentní. Po jedné 300mg tabletě nebo třech 100mg tobolkách obsahujících niraparib podaných na lačno 108 pacientkám se solidními nádory byly 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru poměrů Cmax, AUClasta AUC∞ pro tabletu v porovnání s tobolkami v limitech bioekvivalence (0,80 a 1,25).

Distribuce Niraparib byl středně vázán na proteiny v lidské plazmě (83 %), zejména na sérový albumin. V populační farmakokinetické analýze pro niraparib byl zdánlivý distribuční objem (Vd/F)

• u onkologických pacientek (založeno na pacientce o hmotnosti 70 kg) 1 206 l (CV 18,4 %), což ukazuje na rozsáhlou tkáňovou distribuci niraparibu. Biotransformace

Niraparib je metabolizován primárně karboxylesterázami (CE) na hlavní neaktivní metabolit M1. Ve studii hmotnostní rovnováhy byly hlavními cirkulujícími metabolity M1 a M10 (následně zformované glukuronidy M1).

Eliminace Po perorálním jednorázovém podání 300 mg niraparibu byla průměrná hodnota terminálního poločasu (t½) niraparibu 44 až 54 hodin (přibližně 2 dny) napříč studiemi. V populační farmakokinetické analýze byla systémová clearance (Cl/F) niraparibu u onkologických pacientek 15,9 l/h (CV 24,0 %). Niraparib je eliminován primárně hepatobiliární a renální cestou. Při jednorázovém perorálním podání 300mg dávky [14C]-niraparibu bylo za 21 dnů z moči a stolice získáno zpět v průměru 86,2 % dávky (rozmezí od 71 % do 91 %). Z podané radioaktivně značené dávky se močí vyloučilo 47,5 % (rozmezí od 33,4 % do 60,2 %) a stolicí 38,8 % (rozmezí od 28,3 % do 47 %) dávky. Ve vzorcích shromážděných za 6 dnů bylo 40 % dávky zjištěno v moči primárně ve formě metabolitů a 31,6 % dávky bylo zjištěno ve stolici primárně ve formě nezměněného niraparibu. In vitro studie V podmínkách in vitro je niraparib induktorem CYP1A2 (viz bod 4.5). Niraparib je substrátem P-gp a BCRP. Avšak vzhledem k vysoké propustnosti a biologické dostupnosti niraparibu je riziko klinicky relevantních interakcí s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportéry, nepravděpodobné.

V podmínkách in vitro je niraparib inhibitorem P-gp, BCRP, MATE1/2K a organického kationtového transportéru 1 (OCT1) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin V populační farmakokinetické analýze pacientek s lehkou (clearance kreatininu 60 - 90 ml/min) a středně těžkou (30 - 60 ml/min) poruchou funkce ledvin se mírně snížila clearance niraparibu ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. Rozdíl v expozici se nepovažuje za důvod k úpravě dávky. V klinických studiích nebyly identifikovány žádné pacientky s již existující těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin podstupující hemodialýzu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Populační farmakokinetická analýza údajů z klinických studií na pacientkách ukázala, že již existující lehká porucha funkce jater (n = 155) clearance niraparibu neovlivnila. V klinické studii onkologických pacientek, ve které byla k určení stupně poruchy funkce jater použita kritéria NCI-ODWG, byla po podání jedné 300mg dávky hodnota AUCinf niraparibu u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (n = 8) 1,56krát (90% CI: 1,06; 2,30) vyšší v porovnání s AUCinf niraparibu u pacientek s normální funkcí jater (n = 9). U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje úprava dávkování niraparibu (viz bod 4.2). Středně těžká porucha funkce jater neměla vliv na Cmax niraparibu nebo vazbu niraparibu na proteiny. Farmakokinetické vlastnosti niraparibu nebyly vyhodnoceny u pacientek s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). Tělesná hmotnost, věk a rasa Populační farmakokinetická analýza ukázala, že se zvyšující se tělesnou hmotností se zvyšuje distribuční objem niraparibu. Nebyl zaznamenán žádný vliv tělesné hmotnosti na clearance nebo celkovou expozici niraparibu.

Během populační farmakokinetické analýzy se ukázalo, že věk (rozmezí 26 až 91 let) nebyl významným faktorem ovlivňujícím clearance niraparibu nebo distribuční objem.

Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možné činit závěry ohledně vlivu rasy na farmakokinetické vlastnosti niraparibu. Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na výzkum farmakokinetických vlastností niraparibu

• u pediatrických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnostní farmakologie In vitro inhiboval niraparib dopaminový transportér DAT při koncentracích nižších než expozice

• u člověka. U myší jednorázové dávky niraparibu zvýšily nitrobuněčné koncentrace dopaminu a metabolitů v mozkové kůře. U myší bylo pozorováno snížení lokomotorické aktivity v jedné ze dvou studií s jednorázovou dávkou. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Ve studiích toxicity po opakované dávce u potkanů a psů nebyl pozorován žádný vliv na parametry chování a/nebo neurologické parametry při hodnotách expozice CNS podobných očekávaným hodnotám terapeutické expozice nebo hodnotách nižších. Toxicita po opakované dávce

U potkanů a psů byla pozorována snížená spermatogeneze při expoziční hladině, která nedosahovala klinické úrovně. Snížená spermatogeneze byla z velké části reverzibilní během 4 týdnů po vysazení přípravku.

Genotoxicita

V Amesově testu reverzních mutací u bakterií nebyl niraparib mutagenní, byl však klastogenní v testu chromozomových aberací u savčích buněk in vitro a v testu mikrojader v kostní dřeni potkanů in vivo. Tato klastogenita odpovídá genomové nestabilitě vyplývající z primární farmakologie niraparibu a ukazuje na potenciální genotoxicitu u člověka.

Reprodukční toxikologie Studie reprodukční a vývojové toxicity niraparibu nebyly provedeny. Kancerogenita Studie kancerogenity niraparibu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety krospovidon monohydrát laktózy magnesium-stearát mikrokrystalická celulóza (E 460) povidon (E 1201) hydrát koloidního oxidu křemičitého Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol (E 1203) oxid titaničitý (E 171) makrogol (E 1521) mastek (E 553b) černý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání, uchovávejte v původním obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém prostředí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al/vinyl/akrylové blistry v krabičkách obsahujících 84 a 56 potahovaných tablet, nebo OPA/Al/PVC/Al/vinyl/akryl/papírové dětské bezpečnostní blistry v krabičkách obsahujících 84 a 56 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1235/004
• EU/1/17/1235/005
• EU/1/17/1235/006
• EU/1/17/1235/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 18. července 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Tvrdé tobolky a potahované tablety: GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko

Potahované tablety: Millmount Healthcare Ltd. Block 7, City North Business Campus Stamullen, Co Meath Irsko

NEBO Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Španělsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Zejula 100 mg tvrdé tobolky niraparib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.

Obsahuje také laktózu a tartrazin (E 102). Další informace najdete v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 84 × 1 tvrdá tobolka 56 × 1 tvrdá tobolka 28 × 1 tvrdá tobolka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

• EU/1/17/1235/001 84 tvrdých tobolek

• EU/1/17/1235/002 56 tvrdých tobolek

• EU/1/17/1235/003 28 tvrdých tobolek

Lot

zejula

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Zejula 100 mg tobolky niraparib

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

EXP

Lot

Zejula 100 mg potahované tablety niraparib

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.

Obsahuje také laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.

Potahované tablety 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

• EU/1/17/1235/004 56 potahovaných tablet

• EU/1/17/1235/005 84 potahovaných tablet

• EU/1/17/1235/006 56 potahovaných tablet v dětských bezpečnostních blistrech

• EU/1/17/1235/007 84 potahovaných tablet v dětských bezpečnostních blistrech

Lot

zejula tablety

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Zejula 100 mg tablety niraparib

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Zejula 100 mg tvrdé tobolky niraparib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat
3. Jak se přípravek Zejula užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zejula uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá

Co je přípravek Zejula a jak působí Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly (adenosindifosfát-ribóza) polymeráza (PARP). PARP pomáhá buňkám opravit poškozenou DNA, takže pokud jej zablokujeme, nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke zvládání nádorového onemocnění.

K čemu se přípravek Zejula používá Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů (část ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohou) nebo pobřišnice (blána vystýlající dutinu břišní).

Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:

• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině (rekurentní onemocnění).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat

Neužívejte přípravek Zejula

• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

Krevní obraz se sníženými hodnotami Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených krvinek (anémie), bílých krvinek (neutropenie) nebo krevních destiček (trombocytopenie). Známky a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu modřin nebo krvácení (více informací viz bod 4). Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět krevní testy.

Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako je myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukemie (AML). Pro vyloučení těchto problémů může lékař provést testy kostní dřeně.

Vysoký krevní tlak Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula. Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit

• v případě zvýšení krevního tlaku.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické záchvaty (křeče) s vysokým krevním tlakem nebo bez něj.

Děti a dospívající Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Zejula Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.

Přípravek Zejula může ovlivnit účinek jiných léčivých přípravků. Je obzvlášť důležité, abyste zmínil(a) jakékoli léky obsahující léčivou látku metformin (používanou ke snížení hladiny cukru

• v krvi), protože lékař možná bude potřebovat upravit dávkování metforminu.

Těhotenství Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila, zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého lékaře. Kojení Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka. Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů postupujte opatrně.

Přípravek Zejula obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Zejula obsahuje tartrazin (E 102) Může způsobit alergické reakce.

3. Jak se přípravek Zejula užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim založený na platině Doporučená počáteční dávka je 200 mg (dvě 100mg tobolky užívané najednou) jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je Vaše tělesná hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená počáteční dávka přípravku je 300 mg (tři 100mg tobolky) užívaná jednou denně nezávisle na jídle.

Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo (rekurentní onemocnění) Doporučená počáteční dávka je 300 mg (tři 100mg tobolky užívané najednou) jednou denně nezávisle na jídle.

Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.

Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku. Tobolky polykejte celé a zapijte vodou. Tobolky nežvýkejte ani je nedrťte. To zajistí, aby přípravek fungoval co nejlépe. Pokud trpíte nežádoucími účinky (např. pocitem na zvracení, únavou, abnormálním krvácením/tvorbou modřin, anémií), může Vám lékař doporučit nižší dávku.

Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými nežádoucími účinky.

Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.

Velmi časté (může postihnout více než 1 z 10 osob)

• Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat o známky nízkého množství krevních destiček (trombocytopenie).
• Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství červených krvinek (anémie).
• Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek (neutropenie) může zvýšit riziko infekce. Ta se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi (leukopenie). Časté (může postihnout až 1 z 10 osob)
• Alergická reakce (včetně závažné alergické reakce, která může být život ohrožující). Příznaky zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku (kopřivka) a otok – někdy obličeje nebo úst (angioedém), což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění kostní dřeně myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML). Méně časté (může postihnout až 1 ze 100 osob)
• horečka s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie);
• snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček (pancytopenie). Vzácné (může postihnout až 1 z 1 000 osob)
• Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty (křeče), bolest hlavy, zmatenost a poruchu vidění (syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo PRES), což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.

Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat o následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (může postihnout více než 1 z 10 osob)

• nevolnost (pocit na zvracení);

• snížený počet bílých krvinek v krvi;

• snížený počet krevních destiček v krvi;

• snížený počet červených krvinek v krvi (anémie);

• pocit únavy;

• pocit slabosti;

• zácpa;

• zvracení;

• bolest břicha;

• nespavost;

• bolest hlavy;

• snížená chuť k jídlu;

• rýma nebo ucpaný nos;

• průjem;

• dušnost;

• bolest zad;

• bolest kloubů;

• vysoký krevní tlak;

• trávicí obtíže (dyspepsie);

• závrať;

• kašel;

• infekce močových cest;

• bušení srdce (pocit, že srdce bije nepravidelně nebo silněji než obvykle). Časté (může postihnout až 1 z 10 osob)

• reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;

• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;

• nízká hladina draslíku v krvi;

• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;

• nadmutí břicha;

• obavy, nervozita nebo neklid;

• pocity smutku, deprese;

• krvácení z nosu;

• pokles tělesné hmotnosti;

• bolest svalů;

• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení (zhoršení kognitivních funkcí)

• zánět spojivek;

• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;

• sucho v ústech;

• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;

• vyrážka;

• zvýšené krevní testy;

• abnormální krevní testy;

• abnormální chuť v ústech. Méně časté (může postihnout až 1 ze 100 osob)

• zmatenost;

• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním (neinfekční pneumonitida).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Zejula uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zejula obsahuje

• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou:

Obsah tobolky: magnesium-stearát, monohydrát laktózy Tobolka: oxid titaničitý (E 171), želatina, brilantní modř FCF (E 133), erythrosin (E 127), tartrazin (E 102) Potiskový inkoust: šelak (E 904), propylenglykol (E 1520), hydroxid draselný (E 525), černý oxid železitý (E 172), hydroxid sodný (E 524), povidon (E 1201) a oxid titaničitý (E 171).

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu a tartrazin – viz bod 2. Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení

Tvrdé tobolky Zejula mají bílé neprůhledné tělo a nachové neprůhledné víčko. Na bílém neprůhledném těle tobolky je černě natištěno „100 mg“ a na nachovém neprůhledném víčku je bíle natištěno „Niraparib“. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

Tvrdé tobolky jsou baleny v jednodávkových blistrech

• 84 × 1 tvrdá tobolka
• 56 × 1 tvrdá tobolka
• 28 × 1 tvrdá tobolka Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

Výrobce GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334

България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205

Česká republika

GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309

Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +385 800787089

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge

GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]

România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869

Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Zejula 100 mg potahované tablety niraparib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat

3. Jak se přípravek Zejula užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Zejula uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Zejula a k čemu se používá

Co je přípravek Zejula a jak působí Přípravek Zejula obsahuje léčivou látku niraparib. Niraparib je typem protinádorového léčiva, které se nazývá PARP inhibitor. PARP inhibitory blokují enzym s názvem poly (adenosindifosfát-ribóza) polymeráza (PARP). PARP pomáhá buňkám opravit poškozenou DNA, takže pokud jej zablokujeme, nelze DNA nádorových buněk opravit. Výsledkem je buněčná smrt nádorové buňky, což přispívá ke zvládání nádorového onemocnění.

K čemu se přípravek Zejula používá Zejula se používá u dospělých žen k léčbě nádorového onemocnění vaječníků, vejcovodů (část ženského reprodukčního ústrojí, která propojuje vaječníky s dělohou) nebo pobřišnice (blána vystýlající dutinu břišní).

Zejula se používá k léčbě nádorového onemocnění, které:

• reagovalo na prvoliniovou léčbu chemoterapií založenou na platině, nebo
• se vrátilo poté, co reagovalo na předchozí léčbu standardní chemoterapií založenou na platině (rekurentní onemocnění).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zejula užívat

Neužívejte přípravek Zejula

• jestliže jste alergická na niraparib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže kojíte. Upozornění a opatření Pokud by se Vás cokoli z následujícího mohlo týkat, poraďte se před nebo při užívání tohoto přípravku se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

Krevní obraz se sníženými hodnotami Přípravek Zejula snižuje hodnoty krevních elementů v krevním obraze, jako jsou hladiny červených krvinek (anémie), bílých krvinek (neutropenie) nebo krevních destiček (trombocytopenie). Známky a příznaky, jimž je třeba věnovat pozornost, zahrnují horečku nebo infekci a abnormální tvorbu modřin nebo krvácení (více informací viz bod 4). Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět krevní testy.

Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukemie Ve vzácných případech může nízký krevní obraz signalizovat závažnější problémy s kostní dření, jako je myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukemie (AML). Pro vyloučení těchto problémů může lékař provést testy kostní dřeně.

Vysoký krevní tlak Přípravek Zejula může způsobit zvýšení krevního tlaku, které může být v některých případech i závažné. Lékař Vám bude po dobu léčby pravidelně provádět měření krevního tlaku. Může Vám rovněž předepsat léky na vysoký krevní tlak a v případě potřeby upravit dávkování přípravku Zejula. Lékař Vám může doporučit domácí kontrolování krevního tlaku a poučí Vás, kdy se na něho obrátit

• v případě zvýšení krevního tlaku.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) Vzácný neurologický nežádoucí účinek s názvem PRES byl spojen s léčbou přípravkem Zejula. Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví bolest hlavy, porucha vidění, zmatenost nebo epileptické záchvaty (křeče) s vysokým krevním tlakem nebo bez něj.

Děti a dospívající Přípravek Zejula se nemá podávat dětem do 18 let, protože u této věkové skupiny nebyl hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Zejula Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.

Přípravek Zejula může ovlivnit účinek jiných léčivých přípravků. Je obzvlášť důležité, abyste zmínil(a) jakékoli léky obsahující léčivou látku metformin (používanou ke snížení hladiny cukru v krvi), protože lékař možná bude potřebovat upravit dávkování metforminu.

Těhotenství Přípravek Zejula se nemá užívat v těhotenství, neboť může ublížit dítěti. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jste-li žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zejula používat vysoce účinnou antikoncepci a v používání vysoce účinné antikoncepce pokračovat po dobu 6 měsíců po užití poslední dávky. Lékař Vás vyzve, abyste si před zahájením léčby pomocí těhotenského testu ověřila, zda nejste těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Zejula, kontaktujte okamžitě svého lékaře. Kojení Přípravek Zejula se nesmí užívat při kojení, neboť není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka. Pokud kojíte, musíte před začátkem užívání přípravku Zejula s kojením přestat a začít znovu můžete teprve jeden měsíc po užití poslední dávky. Před zahájením užívání tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku Zejula můžete pociťovat slabost, nesoustředěnost, únavu nebo závratě, což ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů postupujte opatrně.

Přípravek Zejula obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Zejula užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Nádorové onemocnění vaječníků, které odpovědělo na první léčebný chemoterapeutický režim založený na platině Doporučená počáteční dávka je 200 mg (dvě 100mg tablety užívané najednou) jednou denně nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo s lehkým jídlem. Pokud je Vaše tělesná hmotnost ≥ 77 kg a počet krevních destiček před zahájením léčby je ≥ 150 000/μl, doporučená počáteční dávka přípravku je 300 mg (tři 100mg tablety užívané najednou) jednou denně nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo s lehkým jídlem.

Nádorové onemocnění vaječníků, které se vrátilo (rekurentní onemocnění) Doporučená počáteční dávka je 300 mg (tři 100mg tablety užívané najednou) jednou denně nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) nebo s lehkým jídlem.

Přípravek Zejula užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu. Ke zvládání pocitu na zvracení Vám může pomoci užívání přípravku Zejula před spaním.

Pokud máte problémy s játry, lékař Vám může upravit počáteční dávku. Pokud trpíte nežádoucími účinky (např. pocitem na zvracení, únavou, abnormálním krvácením/tvorbou modřin, anémií), může Vám lékař doporučit nižší dávku.

Lékař Vás bude v pravidelných intervalech vyšetřovat. V užívání přípravku Zejula budete obvykle pokračovat po dobu, po jakou bude pro Vás toto užívání přínosné, aniž byste trpěla nepřijatelnými nežádoucími účinky.

Jestliže jste užila více přípravku Zejula, než jste měla Pokud jste užila větší množství přípravku, než je Vaše běžná dávka, okamžitě o tom informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Zejula Jestliže jste zapomněla užít jednu dávku přípravku Zejula nebo jste po užití zvracela, dávku neopakujte. Další dávku užijte v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte některý z následujících ZÁVAŽNÝCH nežádoucích účinků, informujte o tom okamžitě svého lékaře, neboť budete možná potřebovat urgentní lékařskou péči.

Velmi časté (může postihnout více než 1 z 10 osob)

• Tvorba modřin nebo krvácení, které při poranění trvá déle než obvykle – může se jednat o známky nízkého množství krevních destiček (trombocytopenie).
• Dušnost, pocit velké únavy, bledá kůže nebo rychlý tep mohou být příznakem nízkého množství červených krvinek (anémie).
• Horečka nebo infekce – nedostatek bílých krvinek (neutropenie) může zvýšit riziko infekce. Ta se může projevovat jako horečka, zimnice, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, bolest nebo pálení při močení. Některé infekce mohou být závažné a způsobit úmrtí.
• Snížení počtu bílých krvinek v krvi (leukopenie). Časté (může postihnout až 1 z 10 osob)
• Alergická reakce (včetně závažné alergické reakce, která může být život ohrožující). Příznaky zahrnují zvýšenou a svědivou vyrážku (kopřivka) a otok – někdy obličeje nebo úst (angioedém), což může být příčinou potíží s dýcháním, kolapsu nebo ztráty vědomí.
• Nízké počty krvinek kvůli potížím s kostní dření nebo rakovina krve začínající jako onemocnění kostní dřeně myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML). Méně časté (může postihnout až 1 ze 100 osob)
• horečka s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie);
• snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček (pancytopenie). Vzácné (může postihnout až 1 z 1 000 osob)
• Náhlé zvýšení krevního tlaku, což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.
• Postižení mozku s příznaky zahrnujícími epileptické záchvaty (křeče), bolest hlavy, zmatenost a poruchu vidění (syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo PRES), což může být akutní stav, který může vést k poškození orgánů nebo být život ohrožující.

Pokud se u Vás objeví jakékoli další nežádoucí účinky, poraďte se se svým lékařem. Může se jednat o následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (může postihnout více než 1 z 10 osob)

• nevolnost (pocit na zvracení);

• snížený počet bílých krvinek v krvi;

• snížený počet krevních destiček v krvi;

• snížený počet červených krvinek v krvi (anémie);

• pocit únavy;

• pocit slabosti;

• zácpa;

• zvracení;

• bolest břicha;

• nespavost;

• bolest hlavy;

• snížená chuť k jídlu;

• rýma nebo ucpaný nos;

• průjem;

• dušnost;

• bolest zad;

• bolest kloubů;

• vysoký krevní tlak;

• trávicí obtíže (dyspepsie);

• závrať;

• kašel;

• infekce močových cest;

• bušení srdce (pocit, že srdce bije nepravidelně nebo silněji než obvykle). Časté (může postihnout až 1 pacienta z 10)

• reakce podobné popáleninám od slunce po vystavení se světlu;

• otékání chodidel, kotníků, nohou, a/nebo rukou;

• nízká hladina draslíku v krvi;

• zánět nebo otok dýchacích cest mezi ústy a nosem a plícemi, zánět průdušek;

• nadmutí břicha;

• obavy, nervozita nebo neklid;

• pocity smutku, deprese;

• krvácení z nosu;

• pokles tělesné hmotnosti;

• bolest svalů;

• porucha soustředění, chápání, paměti a myšlení (zhoršení kognitivních funkcí)

• zánět spojivek;

• rychlý tep může způsobit závrať, bolest na hrudi nebo dušnost;

• sucho v ústech;

• zánět v ústech a/nebo zažívacím traktu;

• vyrážka;

• zvýšené krevní testy;

• abnormální krevní testy;

• abnormální chuť v ústech. Méně časté (může postihnout až 1 pacienta ze 100)

• zmatenost;

• zánět plic, který může způsobit dušnost a potíže s dýcháním (neinfekční pneumonitida). Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Zejula uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byly tablety chráněny před absorpcí vody ve velmi vlhkém prostředí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zejula obsahuje

• Léčivou látkou je niraparib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát niraparib-tosilátu odpovídající 100 mg niraparibu.
• Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou:

Jádro tablety: krospovidon, monohydrát laktózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza (E 460), povidon (E 1201), hydrát koloidního oxidu křemičitého. Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol (E 1521), mastek (E 553b), černý oxid železitý (E 172).

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu – více informací viz bod 2. Jak přípravek Zejula vypadá a co obsahuje toto balení

Zejula 100 mg jsou šedé potahované tablety oválného tvaru s vyraženým „100“ na jedné straně a „Zejula“ na druhé straně.

Potahované tablety jsou baleny v blistrech nebo dětských bezpečnostních blistrech

• 84 potahovaných tablet
• 56 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

Výrobce GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko

Millmount Healthcare Ltd. Block 7, City North Business Campus Stamullen, Co Meath Irsko

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

България GlaxoSmithKline Trading Services Limited Teл.: + 359 80018205

Česká republika

GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Lietuva GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel.: + 36 80088309

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: +385 800787089

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Malta GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 356 80065004

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge

GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 [email protected]

România GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 386 80688869

Slovenská republika GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 421 800500589

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος GlaxoSmithKline Trading Services Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija GlaxoSmithKline Trading Services Limited Tel: + 371 80205045

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com