Načítání…
Načítání…
Jedna tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu (ve formě vemurafenibu a acetát-sukcinátu hypromelosy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Růžovobílé až oranžovobílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 19 mm s vyraženým „VEM“ na jedné straně.
Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF (viz bod 5.1).
Léčbu vemurafenibem má zahajovat a dohlížet na ni kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.
Před zahájením léčby vemurafenibem musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).
Dávkování Doporučená dávka vemurafenibu je 960 mg (4 tablety po 240 mg) dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 1920 mg). Vemurafenib může být podáván s jídlem, nebo bez jídla, ale je třeba se vyvarovat podání obou denních dávek na prázdný žaludek (viz bod 5.2).
Trvání léčby V léčbě vemurafenibem se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity (viz tabulky 1 a 2 níže).
Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání dávky, je možné ji užít nejpozději 4 hodiny před další dávkou, aby bylo dodrženo dávkovací schéma dvakrát denně. Obě dávky se nemají podat ve stejnou dobu.
Zvracení V případě zvracení po podání vemurafenibu nemá pacient užívat dodatečnou dávku léčivého přípravku, ale léčba má pokračovat jako obvykle.
Úprava dávkování Léčba nežádoucích účinků nebo prodloužení QT intervalu může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení léčby a/nebo její ukončení (viz tabulky 1 a 2). Úprava dávkování, která by vedla k dávkám nižším než 480 mg dvakrát denně, se nedoporučuje.
Pokud u pacienta dojde ke vzniku kožního spinocelulárního karcinomu, doporučuje se pokračovat v léčbě bez úpravy dávky vemurafenibu (viz body 4.4 a 4.8).
| Stupeň (CTC-AE)(a) | Doporučená úprava dávky |
|---|---|
| Stupeň 1 nebo stupeň 2 (tolerovatelný) | Udržení vemurafenibu na dávce 960 mg dvakrát denně. |
| Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň 3 | |
| 1. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3 | Přerušení léčby až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 720 mg dvakrát denně (nebo 480 mg dvakrát denně, pokud již došlo ke snížení dávky). |
| 2. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3 nebo přetrvávání po přerušení léčby | Přerušení léčby až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na 480 mg dvakrát denně). |
| 3. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3 nebo přetrvávání po druhém snížení dávky | Trvalé ukončení léčby. |
| Stupeň 4 | |
| 1. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4 | Trvalé ukončení léčby nebo přerušení léčby vemurafenibem až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na 480 mg dvakrát denně). |
| 2. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4 nebo přetrvávání jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4 po prvním snížení dávky | Trvalé ukončení léčby. |
(a) Intenzita klinických nežádoucích účinků byla stanovena na základě kritérií CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.
Prodloužení QT intervalu závislé na expozici bylo pozorováno v nekontrolované, otevřené studii fáze II u dříve léčených pacientů s metastazujícím melanomem. Léčba prodloužení QTc může vyžadovat specifická opatření týkající se sledování pacienta (viz bod 4.4).
| Hodnota QTc | Doporučená úprava dávky |
|---|---|
| QTc > 500 ms v úvodu | Léčba se nedoporučuje. |
| Zvýšení QTc dosahuje hodnot > 500 ms a zároveň > 60 ms změny od hodnot před léčbou | Trvalé ukončení léčby. |
| 1. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms | Dočasné přerušení léčby, dokud QTc nepoklesne pod 500 ms. Viz opatření týkající se sledování pacienta v bodě 4.4. Znovuzahájení léčby dávkou 720 mg dvakrát denně (nebo 480 mg dvakrát denně, pokud dávka již byla snížena). |
| 2. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms | Dočasné přerušení léčby, dokud QTc nepoklesne pod 500 ms. Viz opatření týkající se sledování pacienta v bodě 4.4. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud dávka již byla snížena na 480 mg dvakrát denně). |
| 3. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms | Trvalé ukončení léčby. |
Zvláštní populace Starší pacienti
U pacientů ve věku > 65 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky. Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. Riziko zvýšení expozice u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nelze vyloučit. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje. Vzhledem k tomu, že se vemurafenib vylučuje prostřednictvím jater, může u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater dojít ke zvýšení expozice a tito pacienti mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Pacienti jiné než bílé rasy Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u pacientů jiné než bílé rasy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Vemurafenib je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou. Nemají se žvýkat ani drtit.
Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné u pacientů potvrdit pozitivitu mutace V600 genu BRAF validovaným testem. Účinnost a bezpečnost vemurafenibu nebyla přesvědčivě stanovena u pacientů s nádory exprimujícími vzácné mutace V600 genu BRAF, jiné než V600E a V600K (viz bod 5.1). Vemurafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe (viz body 4.3 a 4.8). Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevensův-Johnsonův syndrom, generalizovanou vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit. Dermatologické reakce
U pacientů užívajících vemurafenib v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické reakce, včetně vzácných případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
V post-marketingovém sledování byla v souvislosti s vemurafenibem hlášena poléková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.
Potenciace radiační toxicity Byly hlášeny případy kožní reakce na ozáření (radiační recall) a radiační senzibilizace u pacientů léčených radiací buď před, v průběhu nebo následně po léčbě vemurafenibem. Ve většině případů se jednalo o kožní reakce obecně, avšak v případech zasažení vnitřních orgánů došlo k úmrtím (viz body
Před zahájením léčby vemurafenibem, po jednom měsíci léčby a po úpravě dávek je u všech pacientů nutné sledovat elektrokardiogram (EKG) a hladiny elektrolytů (včetně hořčíku). Další sledování se doporučuje zejména u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater a provádí se každý měsíc během prvních 3 měsíců léčby a poté každé 3 měsíce nebo častěji podle klinické indikace. Zahájení léčby vemurafenibem se nedoporučuje u pacientů s QTc intervalem > 500 ms. Pokud během léčby dojde k prodloužení QTc intervalu nad 500 ms, je třeba léčbu vemurafenibem dočasně přerušit, upravit elektrolytovou rovnováhu (včetně hořčíku) a zkontrolovat kardiální rizikové faktory prodloužení QT intervalu (např. městnavé srdeční selhání, bradyarytmie). Jakmile dojde ke zkrácení QTc intervalu pod 500 ms, je možné léčbu znovu zahájit nižšími dávkami, jak je popsáno v tabulce 2. Trvalé ukončení léčby vemurafenibem se doporučuje v případě, kdy prodloužení QTc intervalu dosáhne hodnoty > 500 ms a zároveň změny > 60 ms oproti hodnotám před léčbou.
Oftalmologické reakce Byly hlášeny závažné oftalmologické reakce, včetně uveitidy, iritidy a uzávěru retinální žíly. Pacienty je nutné rutinně sledovat pro možné oftalmologické reakce.
Kožní spinocelulární karcinom
U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu (které zahrnují nádory klasifikované jako subtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu) (viz bod
4.8). Doporučuje se, aby všichni pacienti podstoupili před zahájením léčby dermatologické vyšetření a byli rutinně sledováni i v průběhu léčby. Jakékoli podezřelé kožní léze je nutné excidovat, odeslat na dermatopatologické vyšetření a léčit v souladu s místními standardy péče. Předepisující lékař má během léčby a až šest měsíců po jejím ukončení pacienty každý měsíc vyšetřovat na přítomnost kožního spinocelulárního karcinomu. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji kožního spinocelulárního karcinomu, se doporučuje pokračovat v léčbě bez úpravy dávek. Ve sledování je nutné pokračovat po dobu 6 měsíců od ukončení léčby vemurafenibem nebo do zahájení jiné protinádorové léčby. Pacienty je nutné poučit, aby svému lékaři hlásili vznik jakýchkoli kožních změn.
Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci
Nový primární melanom
Další malignity Na základě mechanismu účinku může vemurafenib způsobit progresi nádoru souvisejícího s RAS mutací (viz bod 4.8). Pečlivě zvažte prospěch a rizika před podáním vemurafenibu pacientům s dřívějším nebo současným nádorem souvisejícím s RAS mutací.
Pankreatitida Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených vemurafenibem. Bolesti břicha nejasného původu mají být ihned vyšetřeny (včetně měření amylázy a lipázy v séru). Pacienti po epizodě pankreatitidy mají být pečlivě sledováni při znovu nasazení léčby vemurafenibem.
Poškození jater Při podávání vemurafenibu bylo hlášeno poškození jater, včetně případů závažného poškození jater
Renální toxicita Při užívání vemurafenibu byla hlášena renální toxicita, v rozsahu od zvýšení hladin kreatininu v séru až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu. Hladina kreatininu v séru má být měřena před zahájením léčby a nadále sledována v průběhu léčby dle klinické indikace (viz body 4.2 a
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné upravovat výchozí dávku. Pacienti s mírnou poruchou funkce jater způsobenou jaterními metastázami bez hyperbilirubinemie mohou být sledováni podle všeobecných doporučení. K dispozici jsou pouze velmi omezené údaje týkající se pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater může docházet ke zvýšení expozice (viz bod 5.2). Proto je nutné pečlivé sledování zejména po prvních několika týdnech léčby, protože k akumulaci může docházet během delšího období (několik týdnů). Během prvních tří měsíců léčby se navíc doporučuje pravidelné sledování EKG jednou měsíčně. Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat výchozí dávku. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
(viz bod 5.2). Vemurafenib je třeba podávat s opatrností u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Fotosenzitivita
U pacientů léčených vemurafenibem v klinických studiích byla hlášena mírná až těžká fotosenzitivita
(viz bod 4.8). Všichni pacienti mají být poučeni, aby se během užívání vemurafenibu nevystavovali slunci. Pacienty je nutné poučit, aby během užívání tohoto léčivého přípravku nosili venku ochranné oblečení a používali opalovací krémy se širokým spektrem ochrany proti UVA/UVB a balzám na rty (SPF ≥ 30), zabrání tak spálení sluncem. Při fotosenzitivitě 2. stupně (netolerovatelné) nebo vyšší se doporučuje úprava dávkování (viz bod
4.2). Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie
U vemurafenibu byla hlášena Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie. Většina případů byla lehká nebo středně těžká, avšak byly také hlášeny těžké invalidizující případy Dupuytrenovy kontraktury (viz bod 4.8). Příhody mají být léčeny snížením dávky s přerušením léčby nebo s ukončením léčby (viz bod 4.2).
Vliv vemurafenibu na jiné léčivé přípravky Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků predominantně metabolizovaných CYP1A2 a snížit plazmatickou expozici léků metabolizovaných predominantně CYP3A4. Současné užívání vemurafenibu a látek metabolizovaných enzymy CYP1A2 a CYP3A4 s úzkými terapeutickými okny se nedoporučuje. Před zahájením společného podávání s vemurafenibem má být na základě terapeutického rozpětí zvážena úprava dávky léčivých přípravků, které jsou predominantně metabolizovány CYP1A2 nebo CYP3A4 (viz body 4.5 a 4.6).
Pokud je vemurafenib podáván souběžně s warfarinem, je třeba zvýšit opatrnost a zvážit doplňující pravidelné sledování INR (International Normalized Ratio).
Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp. Je třeba zvýšené opatrnosti při podávání vemurafenibu současně se substráty P-gp. Je třeba zvážit možné snížení dávky a/nebo doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu (NTI) léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát, aliskiren), pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány souběžně s vemurafenibem (viz bod 4.5).
Vliv jiných léčivých přípravků na vemurafenib Současné podávání vemurafenibu se silnými induktory CYP3A4, P-gp a glukuronidace (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [hypericin]) může vést ke snížené expozici vemurafenibu a pokud je to možné, je třeba se tomu vyhnout (viz bod 4.5). Pro zachování účinnosti vemurafenibu má být zvážena alternativní léčba s nižším indukčním potenciálem. Je třeba dbát opatrnosti, pokud je vemurafenib podáván se silnými inhibitory CYP3A4/P-gp. Pacienti mají být pečlivě monitorováni z důvodu bezpečnosti a úprav dávek, pokud je to klinicky indikováno (viz tabulka 1 v bodě 4.2).
Současné podání s ipilimumabem Ve studii fáze I byla hlášena asymptomatická zvýšení transamináz (ALT/AST > 5x ULN) a bilirubinu (celkový bilirubin > 3x ULN) stupně 3 při současném podání ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg 2x denně nebo 720 mg 2x denně). Na základě těchto předběžných údajů není současné podání ipilimumabu a vemurafenibu doporučeno.
Vliv vemurafenibu na enzymy metabolizující léky Výsledky in vivo klinické studie lékových interakcí u pacientů s metastazujícím melanomem prokazují, že vemurafenib je středně silný inhibitor CYP1A2 a induktor CYP3A4.
Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP1A2 s úzkými terapeutickými okny (např. agomelatin, alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, theofylin) se nedoporučuje. Není-li možné předejít souběžnému podávání, je třeba postupovat s opatrností, protože vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici substrátů CYP1A2. Pokud je to klinicky indikováno, měla by být zvážena úprava dávky souběžného substrátu CYP1A2. Současné podávání vemurafenibu zvýšilo plazmatickou expozici (AUC) kofeinu (substrát CYP1A2) 2,6krát. V jiné klinické studii vemurafenib zvýšil Cmax a AUC jednorázové dávky 2 mg tizanidinu (substrát CYP1A2) přibližně 2,2krát a 4,7krát.
Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP3A4 s úzkými terapeutickými okny se nedoporučuje. Není-li možné předejít souběžnému podávání, je třeba vzít na vědomí, že vemurafenib může snížit plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4 a tím i snížit jejich účinnost. Může tak být snížena účinnost antikoncepčních pilulek metabolizovaných CYP3A4, pokud jsou podávány souběžně s vemurafenibem. Je třeba zvážit úpravu dávky substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem, pokud je to klinicky indikováno (viz body 4.4 a 4.6).
In vitro byla pozorována mírná indukce CYP2B6 vemurafenibem při koncentracích vemurafenibu 10 µmol. V současné době není známo, zda vemurafenib při plazmatické hladině 100 µmol, pozorované u pacientů v ustáleném stavu (přibližně 50 µg/ml), může snižovat plazmatické koncentrace současně podávaných CYP2B6 substrátů, jako je bupropion.
Současné podávání vemurafenibu vedlo k 18% zvýšení AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9). Je třeba postupovat s opatrností a zvážit další monitorování INR (mezinárodní normalizovaný poměr), pokud je vemurafenib podáván současně s warfarinem (viz bod 4.4).
Vemurafenib středně silně inhiboval CYP2C8 in vitro. In vivo význam tohoto nálezu není znám, ale riziko pro klinicky relevantní účinek na současně podávané substráty CYP2C8 nemůže být vyloučeno. Současné podávání substrátů CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem má být prováděno s opatrností, protože vemurafenib může zvýšit jejich koncentrace.
Vzhledem k dlouhému poločasu vemurafenibu nelze plný inhibiční účinek vemurafenibu na společně podávané léčivé přípravky pozorovat před 8. dnem léčby vemurafenibem. Po ukončení léčby vemurafenibem může být nutné vymývací období 8 dní, aby se zabránilo vzájemnému působení s následující léčbou.
Radiační léčba Byla hlášena potenciace toxicity radiační léčby u pacientů, kterým byl podáván vemurafenib (viz body
4.4 a 4.8). Ve většině případů byly pacientům podávány režimy radioterapie větší nebo rovny
2 Gy/den (hypofrakcionační režimy).
Vliv vemurafenibu na transportní systémy látek In vitro studie prokázaly, že vemurafenib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence nádoru prsu (BCRP).
Klinická studie lékové interakce prokázala, že vícenásobná podání perorálních dávek vemurafenibu (960 mg dvakrát denně) zvýšila expozici jednorázové perorální dávky substrátu P-gp digoxinu, což představuje přibližně 1,8násobné zvýšení AUClastdigoxinu a 1,5násobné zvýšení Cmax digoxinu. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání vemurafenibu souběžně se substráty P-gp (např. aliskiren, ambrisentan, kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin, everolimus, fexofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) a pokud je to klinicky indikováno, mělo by být zváženo snížení dávky léčivého přípravku podávaného současně. Je třeba zvážit doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu (NTI) léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát, aliskiren) (viz bod 4.4).
Účinky vemurafenibu na léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP, nejsou známy. Nelze vyloučit, že vemurafenib může zvyšovat expozici léků transportovaných pomocí BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, rosuvastatin). Mnoho protinádorových léčivých přípravků jsou substráty BCRP a proto je zde teoretické riziko interakcí s vemurafenibem. Možný vliv vemurafenibu na další transportéry není v současné době znám. Vliv současně podávaných léků na vemurafenib In vitro studie naznačují, že za metabolismus vemurafenibu jsou zodpovědné CYP3A4 a glukuronizace. Zdá se, že biliární exkrece je další důležitou cestou eliminace. Studie in vitro prokázaly, že vemurafenib je substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP.
Souběžné podávání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4/P-gp, zyšovalo hodnotu AUC vemurafenibu v ustáleném stavu o přibližně 40 %. Vemurafenib je třeba používat s opatrností v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, glukuronizace a/nebo transportních proteinů (např. ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir). Pacienti souběžně léčení takovými přípravky mají být pečlivě monitorováni z důvodu bezpečnosti a úprav dávek, pokud je to klinicky indikováno (viz tabulka 1 v bodě 4.2).
Souběžné podávání silných induktorů P-gp, glukuronizace a/nebo CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést k suboptimální expozici vemurafenibu a je třeba se mu vyvarovat.
Vliv inhibitorů P-gp a BCRP, které nejsou také silnými inhibitory CYP3A4, není znám. Nelze vyloučit, že by farmakokinetika vemurafenibu mohla být ovlivněna takovými léky kvůli vlivu na P-gp (např. verapamil, cyklosporin, chinidin) nebo BCRP (např. cyklosporin, gefitinib).
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Vemurafenib může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních přípravků (viz bod 4.5).
Těhotenství K dispozici nejsou žádné údaje týkající se použití vemurafenibu u těhotných žen.
(viz bod 5.3). Ve studiích se zvířaty bylo zjištěno, že vemurafenib prochází placentou. Na základě svého mechanismu účinku může vemurafenib při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Vemurafenib se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby pro matku nepřeváží možná rizika pro plod.
Kojení Není známo, zda se vemurafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu vemurafenibem, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku.
Fertilita
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vemurafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti si mají být vědomi možné únavy nebo problémů s očima, což může být důvodem, aby neřídili.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů (> 30 %) hlášené v souvislosti s vemurafenibem zahrnují artralgii, únavu, vyrážku, fotosenzitivní reakci, alopecii, nauzeu, průjem, bolest hlavy, pruritus, zvracení, kožní papilom a hyperkeratózu. Nejčastější (≥ 5 %) nežádoucí účinky stupně 3 zahrnují kožní spinocelulární karcinom, keratoakantom, vyrážku, artralgii a zvýšenou hodnotu gammaglutamyltransferázy (GGT). Kožní spinocelulární karcinom byl nejčastěji léčen lokální excizí.
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující klasifikace četností: Velmi časté ≥ 1/10 Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné ≥ 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000
V tomto bodě je výskyt nežádoucích účinků založen na výsledcích od 468 pacientů z randomizované otevřené studie fáze III u dospělých pacientů s neresekovatelným melanomem nebo melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF a na výsledcích z jednoramenné studie fáze II u pacientů s melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba (viz bod 5.1). Dále jsou zahrnuty nežádoucí účinky pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií a post-marketingového sledování. Všechny zahrnuté pojmy jsou založené na nejvyšší pozorované četnosti v klinických studiích fáze II a III.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti a ke zhodnocení toxicity byla použita kritéria NCI-CTCEA verze 4.0 (běžná kritéria toxicity).
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté<br><br> | Časté<br><br> | Méně časté<br><br> | Vzácné<br><br> |
|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Folikulitida | |||
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Spinocelulární karcinom kůže(d), keratoakantom, seboroická keratóza, kožní papilom | Bazocelulární karcinom, nový primární melanom(3) | Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci(1)(3) | Chronická myelomonocytická leukemie(2)(4), adenokarcinom pankreatu(5) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie, trombocytopenie(6) | |||
| Poruchy imunitního systému | Sarkoidóza(1)<br><br>(2)(j) | |||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížení chuti k jídlu | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy, dysgeuzie, závratě | Obrna VII. hlavového nervu, periferní neuropatie | ||
| Poruchy oka | Uveitida | Uzávěr retinální žíly, iridocyklitida | ||
| Cévní poruchy | Vaskulitida | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | |||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem, zvracení, nauzea, zácpa | Stomatitida | Pankreatitida(2) | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poškození jater(1)(2)(g) | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Fotosenzitivní reakce, aktinická keratóza, vyrážka, makulopapulózní vyrážka, pruritus, hyperkeratóza, erytém, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, alopecie, suchá kůže, spálení sluncem | Papulózní vyrážka, panikulitida (včetně erythema nodosum), keratosis pilaris | Toxická epidermální nekrolýza(e), StevensůvJohnsonův syndrom(f) | Poléková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky(1)(2) |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté<br><br> | Časté<br><br> | Méně časté<br><br> | Vzácné<br><br> |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie, myalgie, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest zad | Artritida | Fibromatóza plantární fascie(1)(2), Dupuytrenova kontraktura(1)(2) | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Akutní intersticiální nefritida(1)(2)(h), akutní tubulární nekróza(1)(2)(h) | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava, pyrexie, periferní edém, astenie | |||
| Vyšetření | Zvýšení ALT(c), zvýšení alkalické fosfatázy(c), zvýšení AST(c), zvýšení bilirubinu(c), zvýšení GGT(c), snížení tělesné hmotnosti, prodloužený QT interval na EKG, zvýšení kreatininu v krvi(1)(2)(h) | |||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Potenciace radiační toxicity(1)(2)(i) |
Zvýšení jaterních enzymů (c) Abnormality jaterních enzymů hlášené v klinické studii fáze III jsou vyjádřeny níže jako poměr pacientů, u kterých došlo ke změně od výchozích hodnot k abnormalitám jaterních enzymů stupně 3 nebo 4.
Zvýšení stupně 4 nebyla u ALT, alkalické fosfatázy ani bilirubinu zaznamenána. Poškození jater (g) Na základě kritérií na posouzení přípravkem způsobeného poškození jater, která byla vyvinuta mezinárodní expertní pracovní skupinou lékařů a vědců, bylo poškození jater definováno jako jedna z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů:
≥ 5x horní limit normy ALT
≥ 2x horní limit normy ALP (bez další příčiny pro zvýšení ALP)
≥ 3x horní limit normy ALT se současným zvýšením koncentrace bilirubinu > 2x horní limit normy
Kožní spinocelulární karcinom (d)
Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci
Případy spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci byly hlášeny u pacientů dostávajících vemurafenib při zařazení do klinických studií. Sledování spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci se má provádět, jak je uvedeno v bodě 4.4.
Nový primární melanom
Potenciace radiační toxicity(i) Hlášené případy zahrnují recall fenomén, radiační poškození kůže, radiační pneumonitidu, radiační ezofagitidu, radiační proktitidu, radiační hepatitidu, radiační cystitidu a radiační nekrózu.
Hypersenzitivní reakce (e) V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe. Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevensův-Johnsonův syndrom, generalizovanou vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit (viz bod 4.4).
Dermatologické reakce (f)
U pacientů léčených vemurafenibem v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické reakce, včetně vzácných případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.
Prodloužení QT intervalu Analýza centralizovaných EKG údajů z otevřené nekontrolované substudie fáze II hodnotící QT interval u 132 pacientů léčených vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně (studie NP22657) prokázala prodloužení QTc v závislosti na expozici. Průměrný účinek na QTc zůstával stabilní v rozmezí mezi 12-15 ms po prvním měsíci léčby, s nejdelším průměrným prodloužením QTc (15,1 ms; horní 95% interval spolehlivosti: 17,7 ms) pozorovaným během prvních 6 měsíců (n=90 pacientů). U dvou pacientů (1,5 %) došlo k rozvoji léčbou vyvolaných absolutních hodnot QTc > 500 ms (CTC stupeň 3) a pouze u jednoho pacienta (0,8 %) došlo ke změně QTc o > 60 ms od výchozích hodnot (viz bod 4.4).
Akutní poškození ledvin (h) Při podávání vemurafenibu byly hlášeny případy renální toxicity v rozsahu od zvýšení hladin kreatininu až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu, některé pozorované příhody byly stanovené při dehydrataci. Elevace kreatininu v séru byly většinou mírné (>1-1,5x ULN) až středně závažné (>1,5-3x ULN) a bylo pozorováno, že jsou reverzibilní povahy (viz tabulka 4).
| vemurafenib (%) | dakarbazin (%) | |
|---|---|---|
| Změny o ≥ 1 stupeň od počáteční hodnoty u všech stupňů | 27,9 | 6,1 |
| Změny o ≥ 1 stupeň od počáteční hodnoty se zvýšením na stupeň 3 nebo vyšší | 1,2 | 1,1 |
| • až na stupeň 3 | 0,3 | 0,4 |
| • až na stupeň 4 | 0,9 | 0,8 |
| vemurafenib (%) | dakarbazin (%) | |
|---|---|---|
| Případy akutního poškození ledvin* | 10,0 | 1,4 |
| Případy akutního poškození ledvin ve spojitosti s dehydratací | 5,5 | 1,0 |
| Úprava dávky z důvodu akutního poškození ledvin | 2,1 | 0 |
Všechny procentní podíly jsou vyjádřeny jako případy z celkového počtu pacientů vystavených jednotlivým léčivým přípravkům.
Sarkoidóza (j)
Starší pacienti Ve studii fáze III bylo 94 (28 %) z 336 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem léčených vemurafenibem ve věku ≥ 65 let. Starší pacienti (≥ 65 let) mohou být náchylnější k výskytu nežádoucích účinků, včetně kožního spinocelulárního karcinomu, snížení chuti k jídlu a kardiálních poruch. Pohlaví Nežádoucí účinky stupně 3, hlášené během klinických studií s vemurafenibem častěji u žen než mužů, byly vyrážka, artralgie a fotosenzitivita. Pediatrická populace Bezpečnost vemurafenibu u dětí a dospívajících nebyla hodnocena. V klinické studii se šesti dospívajícími pacienty nebyly pozorovány žádné nové signály týkající se bezpečnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pro případ předávkování vemurafenibem není k dispozici žádné specifické antidotum. Pacienti, u kterých dojde k rozvoji nežádoucích účinků, mají dostat vhodnou symptomatickou léčbu. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy předávkování vemurafenibem. V případě podezření na předávkování je třeba vemurafenib vysadit a zahájit podpůrnou léčbu.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Vemurafenib je inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF. Mutace genu BRAF vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů. Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600 (tabulka 6).
| Kináza | Předpokládaná frekvence u melanomu s pozitivitou mutace V600(t) | Inhibiční koncentrace 50 (nmol) |
|---|---|---|
| BRAFV600E | 87,3 % | 10 |
| BRAFV600K | 7,9 % | 7 |
| BRAFV600R | 1 % | 9 |
| BRAFV600D | <0,2 % | 7 |
| BRAFV600G | <0,1 % | 8 |
| BRAFV600M | <0,1 % | 7 |
| BRAFV600A | <0,1 % | 14 |
| BRAFWT | N/A | 39 |
(t) Odhadnuta na základě 16403 melanomů se známou mutací kodonu 600 BRAF ve veřejné databázi COSMIC, vydání 71 (listopad 2014).
Tento inhibiční účinek byl potvrzen na dostupných buněčných liniích melanomu s mutací V600 BRAF při stanovení fosforylace ERK a buněčných antiproliferačních analýzách. V buněčných antiproliferačních analýzách s inhibiční koncentrací 50 (IC50) proti buněčným liniím s mutací V600 (buněčné linie s mutací V600E, V600R, V600D a V600K) se pohyboval v rozmezí od 0,016 do 1,131 µmol, kdy IC 50 proti buněčným liniím divokého typu genu BRAF byla 12,06 resp. 14,32 µmol.
Určení stavu BRAF mutace Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné, aby pacienti měli validovaným testem potvrzenou pozitivní mutaci V600 genu BRAF. V klinických studiích fáze II a fáze III byli vhodní pacienti identifikováni za použití polymerázové řetězové reakce v reálném čase (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Tento test má CE značku a používá se ke stanovení mutací BRAF na DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu. Byl sestrojen tak, aby s vysokou senzitivitou detekoval predominantní mutace BRAF V600E (až k 5 % sekvencí V600E na pozadí sekvence „divokého“ typu v DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu). Neklinické a klinické studie s retrospektivní sekvenční analýzou prokázaly, že tento test detekuje s nižší senzitivitou rovněž méně obvyklé mutace BRAF V600D a V600K. Z dalších vzorků dostupných z neklinických a klinických studií (n=920), ve kterých byla pozitivita mutace stanovená pomocí testu cobas a které byly následně analyzovány sekvencováním, nebyly žádné vzorky identifikovány jako divoký typ genu pomocí sekvencování dle Sangera ani 454 sekvencování.
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost vemurafenibu byla hodnocena u 336 pacientů v klinické studii fáze III (NO25026) a u 278 pacientů ve dvou klinických studiích fáze II (NP22657 a MO25743). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli pokročilou formu melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test. Výsledky ze studie fáze III (studie NO25026) u dříve neléčených pacientů Otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III podpořila použití vemurafenibu
K léčbě vemurafenibem (n=337) nebo dakarbazinem (n=338) bylo randomizováno celkem 675 pacientů. Většina pacientů byli muži (56 %) a běloši (99 %) s mediánem věku 54 let (24 % bylo ≥ 65 let), všichni pacienti měli stav výkonnosti (PS) dle ECOG 0 nebo 1 a většina pacientů měla stupeň onemocnění M1c (65 %). Ko-primární cílové parametry účinnosti studie zahrnovaly celkové přežití a dobu přežití bez progrese.
V předdefinované interim analýze s ukončením sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 bylo významné zlepšení pozorováno u ko-primárních cílových parametrů celkové přežití (p<0,0001) a doba přežití bez progrese (p<0,0001) (nestratifikovaný log-rank test). Podle doporučení DSMB (Data Safety Monitoring Board), jehož výsledky byly uveřejněny v lednu 2011, byla studie modifikovaná a pacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny post-hoc analýzy přežití, jak je popsáno v tabulce 7.
Tabulka 7: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF do data ukončení sběru údajů ze studie (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib)
| Data ukončení sběru údajů | Léčba | Počet úmrtí (%) | Poměr rizik (95% CI) | Počet pacientů, kteří změnili léčbu (%) |
|---|---|---|---|---|
| 30. prosinec 2010 | dakarbazin | 75 (22) | 0,37 (0,26; 0,55)<br><br> | 0 (neuplatňuje se) |
| 30. prosinec 2010 | vemurafenib | 43 (13) | 0,37 (0,26; 0,55)<br><br> | 0 (neuplatňuje se) |
| 31. březen 2011<br><br> | dakarbazin | 122 (36) | 0,44 (0,33; 0,59) (w) | 50 (15 %) |
| 31. březen 2011<br><br> | vemurafenib | 78 (23) | 0,44 (0,33; 0,59) (w) | 50 (15 %) |
| 3. říjen 2011 | dakarbazin | 175 (52) | 0,62 (0,49; 0,77) (w)<br><br> | 81 (24 %) |
| 3. říjen 2011 | vemurafenib | 159 (47) | 0,62 (0,49; 0,77) (w)<br><br> | 81 (24 %) |
| 1. únor 2012 | dakarbazin | 200 (59) | 0,70 (0,57; 0,87) (w)<br><br> | 83 (25 %) |
| 1. únor 2012 | vemurafenib | 199 (59) | 0,70 (0,57; 0,87) (w)<br><br> | 83 (25 %) |
| 20. prosinec 2012<br><br> | dakarbazin | 236 (70) | 0,78 (0,64; 0,94) (w) | 84 (25 %) |
| 20. prosinec 2012<br><br> | vemurafenib | 242 (72) | 0,78 (0,64; 0,94) (w) | 84 (25 %) |
Tabulka 8 znázorňuje účinek léčby pro všechny předdefinované stratifikační proměnné, které byly stanoveny jako prognostické faktory.
Tabulka 8: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF podle LDH, stadia tumoru a ECOG statusu (post-hoc analýza, ukončení sběru údajů ke dni 20. prosince 2012, cenzurované výsledky v době změny léčby)
| Stratifikační proměnná | N | Poměr rizik | 95% Interval spolehlivosti |
|---|---|---|---|
| Normální LDH | 391 | 0,88 | 0,67; 1,16 |
| LDH >ULN | 284 | 0,57 | 0,44; 0,76 |
| Stadium IIIc/M1A/M1B | 234 | 1,05 | 0,73; 1,52 |
| Stadium MIC | 441 | 0,64 | 0,51; 0,81 |
| ECOG PS=0 | 459 | 0,86 | 0,67; 1,1 |
| ECOG PS=1 | 216 | 0,58 | 0,42; 0,9 |
LDH: laktát dehydrogenáza, ECOG PS: Stav výkonnosti (performance status) dle Východní kooperativní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group).
| vemurafenib | dakarbazin | p-hodnota (x) | |
|---|---|---|---|
| Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 (y) | Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 (y) | Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 (y) | Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 (y) |
| Výskyt celkové odpovědi na léčbu (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 48,4 % (41,6 %; 55,2 %)<br><br> | 5,5 % (2,8 %; 9,3 %)<br><br> | <0,0001 |
| Doba přežití bez progrese Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 0,26 (0,20; 0,33)<br><br> | 0,26 (0,20; 0,33)<br><br> | <0,0001 |
| Počet příhod (%) | 104 (38 %) | 182 (66 %) | |
| Medián doby přežití bez progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 5,32 (4,86; 6,57)<br><br> | 1,61 (1,58; 1,74)<br><br> | |
| Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 (z) | Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 (z) | Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 (z) | Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 (z) |
| Doba přežití bez progrese Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 0,38 (0,32; 0,46)<br><br> | 0,38 (0,32; 0,46)<br><br> | <0,0001 |
| Počet příhod (%) | 277 (82 %) | 273 (81 %) | |
| Medián doby přežití bez progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 6,87 (6,14; 6,97)<br><br> | 1,64 (1,58; 2,07)<br><br> |
Celkem 57 pacientů z 673 pacientů ve studii NO25026, u kterých byly tumory analyzovány retrospektivně pomocí sekvencování, mělo melanom s pozitivní mutací V600K genu BRAF. Analýzy účinnosti mezi těmito pacienty s V600K pozitivními tumory, ačkoli byly limitovány nízkým počtem pacientů, naznačovaly podobný prospěch léčby vemurafenibem, pokud jde o celkové přežití, dobu přežití bez progrese a potvrzenou nejlepší celkovou odpověď na léčbu. Pro pacienty se vzácnou mutací V600 genu BRAF jinou než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje.
Výsledky studie fáze II (studie NP22657) u pacientů, u kterých selhala alespoň jedna předchozí léčba
Jednoramenná, multicentrická, mezinárodní studie fáze II byla provedena u 132 pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. Medián věku byl 52 let, 19 % pacientů bylo starších 65 let. Většina pacientů byli muži (61 %), běloši (99 %) a měli onemocnění stádia M1c (61 %). U 49 % pacientů selhaly ≥ 2 předchozí léčby. Při mediánu následného sledování 12,9 měsíců (rozmezí 0,6 až 20,1) byl primární cílový parametr účinnosti potvrzeného výskytu nejlepší celkové odpovědi (úplná odpověď + částečná odpověď), jak byl stanoven nezávislou hodnotící komisí (IRC) 53 % (95% CI: 44 %, 62 %). Medián celkového přežití byl 15,9 měsíců (95% CI: 11,6; 18,3). Výskyt celkového přežití v 6 měsících byl 77 % (95% CI: 70 %, 85 %) a ve 12 měsících 58 % (95% CI: 49 %, 67 %). Devět ze 132 pacientů zařazených do studie NP22657 mělo dle retrospektivního sekvencování (Sanger) nádory s mutací V600K. Z těchto pacientů 3 měli částečnou odpověď, 3 měli stabilizaci onemocnění, 2 měli progresi nemoci a jeden nebyl hodnotitelný.
Výsledky studie fáze II (MO25743) u pacientů s mozkovými metastázami
Byla provedena jednoramenná, multicentrická studie (N = 146) s vemurafenibem u dospělých pacientů s histologicky potvrzeným metastazujícím melanomem, u nichž je přítomna mutace BRAF V600 (dle cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) a mozkové metastázy. Ve studii byly dvě kohorty souběžně zařazující pacienty:
Bylo zařazeno celkem 146 pacientů. Většina pacientů byli muži (61,6 %), běloši (92,5 %), medián věku byl 54 let (rozmezí 26 až 83 let), kteří byli obdobně rozděleni do obou kohort. Při zahájení byl v obou kohortách střední počet mozkových cílových lézí 2 (rozmezí 1 až 5). Primárním cílem účinnosti studie byla četnost nejlepší celkové odpovědi (BORR) v mozku pacientů s metastazujícím melanomem s dosud neléčenými mozkovými metastázami na základě posouzení nezávislé hodnotící komise (IRC). Sekundární cíle zahrnovaly posouzení účinnosti vemurafenibu podle BORR v mozku již léčených pacientů, trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s melanomem metastazujícím do mozku (viz tabulka 10).
| 1. kohorta Bez předchozí léčby n = 90 | 2. kohorta Dříve léčení n = 56 | Celkem<br><br>n = 146 | |
|---|---|---|---|
| BORRa v mozku Pacienti s odpovědí n (%) (95% CI)b | 16 (17,8 %) (10,5; 27,3) | 10 (17,9 %) (8,9; 30,4) | 26 (17,8 %) (12,0; 25,0) |
| DORc v mozku (n) Medián (v měsících) (95% CI)d | (n = 16) 4,6 (2,9; 6,2) | (n = 10) 6,6 (2,8; 10,7) | (n = 26) 5,0 (3,7; 6,6) |
| BORR extrakraniální n (%)a | 26 (32,9 %) | 9 (22,5 %) | 35 (29,4 %) |
| PFS – celkově Medián (v měsících)e (95% CI)d | 3,7 (3,6; 3,7) | 3,7 (3,6; 5,5) | 3,7 (3,6; 3,7) |
| PFS – pouze u pacientů s metastázami v mozku Medián (v měsících)e (95% CI)d | 3,7 (3,6; 4,0) | 4,0 (3,6; 5,5) | 3,7 (3,6; 4,2) |
| OS Medián (v měsících) (95% CI)d | 8,9 (6,1; 11,5) | 9,6 (6,4; 13,9) | 9,6 (6,9; 11,5) |
Byla provedena studie fáze I se zvyšující se dávkou (dose-escalation study) hodnotící použití vemurafenibu u šesti dospívajících pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve stádiu IIIC nebo IV. Všem léčeným pacientům bylo nejméně 15 let a vážili alespoň 45 kg. Tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v dávce 720 mg dvakrát denně a tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně. Maximální tolerovanou dávku nebylo možné určit. Přestože byly pozorovány přechodné nádorové regrese, výskyt nejlepší celkové odpovědi na léčbu (BORR) byl 0 % (95% interval spolehlivosti: 0 %; 46 %) na základě potvrzených odpovědí. Studie byla ukončena kvůli nízkému počtu zařazených pacientů. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vemurafenib je látka skupiny IV (nízká rozpustnost a permeabilita) dle kritérií popsaných
v Klasifikačním systému biofarmaceutik. Farmakokinetické parametry vemurafenibu byly stanoveny za použití non-kompartmentální analýzy ve studiích fáze I a fáze III (20 pacientů po 15 dnech léčby
dávkou 960 mg dvakrát denně a 204 pacientů v ustáleném stavu 22. den) a rovněž v populační analýze farmakokinetiky za použití souhrnných údajů od 458 pacientů. Z tohoto počtu bylo 457 pacientů bílé rasy.
Absorpce Ve studii fáze I, kde nebyl sledován příjem stravy, se u 4 pacientů s BRAF V600 pozitivními malignitami biologická dostupnost tablet v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí mezi 32 a 115 % (průměrná hodnota byla 64 %) ve srovnání s intravenózním mikrodávkováním. Vemurafenib je absorbován s mediánem Tmax přibližně 4 hodiny po podání jedné dávky 960 mg (čtyři 240 mg tablety). Vemurafenib vykazuje vysokou variabilitu mezi jednotlivými pacienty. Ve studii fáze II byly v den 1 AUC0-8h 22,1 ± 12,7 µg.h/ml a Cmax 4,1 ± 2,3 µg/ml. Po několikadenním dávkování vemurafenibu dvakrát denně dochází k akumulaci. V non-kompartmentální analýze při dávkování vemurafenibu dvakrát denně 960 mg se poměr den 15/den 1 pohyboval v rozmezí 15- až 17násobku pro AUC a 13- až 14násobku pro Cmax, když v podmínkách ustáleného stavu hodnota AUC0-8h dosahovala 380,2 ± 143,6 µg.h/ml a Cmax56,7 ± 21,8µg/ml. Jídlo (s vysokým obsahem tuku) zvyšuje relativní biologickou dostupnost jednorázové dávky 960 mg vemurafenibu. Geometricky průměrné poměry mezi stavy po jídle a nalačno byly pro Cmax 2,5- a pro AUC 4,6 až 5,1násobkem. Medián Tmax byl zvýšen ze 4 na 7,5 hodiny, pokud jednorázová dávka vemurafenibu byla užita s jídlem. Vliv jídla na expozici vemurafenibu v ustáleném stavu není v současné době znám. Podání vemurafenibu na prázdný žaludek může vést k významně nižší expozici v ustáleném stavu než podání vemurafenibu s jídlem, nebo v krátké době po jídle. Při příležitostném podání vemurafenibu na prázdný žaludek se očekává, že má omezený vliv na expozici v ustáleném stavu z důvodu vysoké akumulace vemurafenibu v ustáleném stavu. Údaje o bezpečnosti a účinnosti z klíčových studií byly shromážděny od pacientů užívajících vemurafenib s jídlem, nebo bez jídla. Z důvodu rozdílů v obsahu gastrointestinálních tekutin, objemu, pH, motility, času přenosu a složení žluči může také docházet k variabilitě v expozici.
Distribuce Populační zdánlivý distribuční objem vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je stanoven na 91 l (se 64,8 % variabilitou mezi pacienty). Vemurafenib je in vitro vysoce vázaný na bílkoviny lidské plazmy (> 99 %).
Biotransformace Relativní poměr vemurafenibu a jeho metabolitů byl popsán v metabolické bilanční studii u člověka při jednorázové dávce vemurafenibu značeného 14C podaného perorálně. Primárním enzymem odpovědným za metabolismus vemurafenibu in vitro je CYP3A4. U člověka byla rovněž identifikována konjugace metabolitů (glukuronizace a glykosylace). Nicméně mateřská složka byla hlavní složkou (95 %) v plazmě. Ačkoli se nezdá, že by metabolismus vedl k relevantním hladinám metabolitů v plazmě, nelze vyloučit význam metabolismu pro exkreci.
Eliminace Populační zdánlivá clearance vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je odhadnuta na 29,3 l/den (s 31,9 % variabilitou mezi pacienty). Populační eliminační poločas odhadnutý dle populační analýzy farmakokinetiky pro vemurafenib je 51,6 hodin (5. a 95. percentil rozptylu individuálních eliminačních poločasů je 29,8 až 119,5 hodin).
zatímco biliární exkrece nezměněné složky může být i důležitou cestou eliminace. Vemurafenib je in vitro substrátem a inhibitorem P-gp.
Zvláštní populace Starší pacienti Na základě populační analýzy farmakokinetiky nemá věk žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku vemurafenibu. Pohlaví V populační farmakokinetické analýze byla prokázána o 17 % vyšší zdánlivá clearance (CL/F) a o 48 % vyšší zdánlivý distribuční objem (V/F) u mužů než u žen. Není zřejmé, zda se jedná o vliv pohlaví nebo tělesného povrchu. Rozdíly v expozici však nejsou natolik veliké, aby bylo nutné na základě tělesného povrchu nebo pohlaví upravovat dávku. Porucha funkce ledvin V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivňovala mírná a středně závažná porucha funkce ledvin zdánlivou clearance vemurafenibu (clearance kreatininu >40 ml/min). U pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Na základě preklinických údajů a metabolické bilanční studie u člověka se většina vemurafenibu vylučuje játry. V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem nemělo zvýšení AST a ALT až k trojnásobku horní hranice normálu vliv na zdánlivou clearance vemurafenibu. Ke stanovení vlivu metabolické poruchy nebo poruchy exkreční funkce jater na farmakokinetiku vemurafenibu není k dispozici dostatek údajů (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace Omezené farmakokinetické údaje od šesti dospívajících pacientů ve věku mezi 15 a 17 lety s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve stádiu IIIC nebo IV naznačují, že farmakokinetické vlastnosti vemurafenibu u dospívajících jsou obecně podobné jako u dospělých. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Studie toxicity po opakovaném podávání rozpoznaly jako cílové orgány u psů játra a kostní dřeň. Reverzibilní toxické účinky (hepatocelulární nekróza a degenerace) v játrech při expozicích nižších, než je předpokládaná klinická expozice (na základě porovnání AUC), byly zaznamenány v 13týdenní studii se psy. V předčasně ukončené 39týdenní studii se psy s dávkováním dvakrát denně při expozicích podobných, jako jsou očekávané klinické expozice (na základě porovnání AUC), byly u jednoho psa zaznamenány fokální nekrózy kostní dřeně. V in vitro studii hodnotící cytotoxicitu v kostní dřeni byla při klinicky relevantních koncentracích pozorována mírná cytotoxicita u některých buněčných populací lymfo-hematopoetických buněk potkana, psa a člověka.
Bylo prokázáno, že vemurafenib je fototoxický in vitro, na kulturách myších fibroblastů po ozáření UVA zářením, ale nebylo to prokázáno ve studii s potkany in vivo při dávkách až 450 mg/kg/den (při expozicích nižších než jsou předpokládané klinické expozice (na základě porovnání AUC)). Žádné zvláštní studie hodnotící účinky vemurafenibu na fertilitu nebyly u zvířat provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání však nebyly zaznamenány žádné histopatologické nálezy na reprodukčních orgánech u samců a samic potkanů a psů při dávkách až 450 mg/kg/den (při expozicích nižších než jsou předpokládané klinické expozice na základě porovnání AUC). Ve studiích vývoje embryí a plodů u potkanů při dávkách až 250 mg/kg/den a u králíků při dávkách až 450 mg/kg/den, což jsou dávky vedoucí k expozicím nižším, než jsou předpokládané klinické expozice (na základě porovnání AUC), nebyla pozorována teratogenita. Expozice ve studiích vývoje
embryí a plodů byly však nižší než klinické expozice na základě porovnání AUC, proto je obtížné definovat, do jaké míry lze tyto výsledky extrapolovat na člověka. Proto vliv vemurafenibu na plod nelze vyloučit. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící pre- a postnatální vývoj.
Ve studiích in vitro (bakteriální mutace [Amesův test], aberace chromozomů lidských lymfocytů) ani v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně u potkanů prováděných s vemurafenibem nebyly prokázány žádné známky genotoxicity.
Studie kancerogenity nebyly s vemurafenibem provedeny.
Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Hyprolosa
Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Al/Al perforovaný jednodávkový blistr Velikost balení: 56 x 1 potahovaná tableta (7 blistrů po 8 x 1 tabletě)
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Datum první registrace: 17. února 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 22. září 2016
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Zelboraf 240 mg potahované tablety vemurafenib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu (ve formě vemurafenibu a acetát-sukcinátu hypromelosy).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/12/751/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
zelboraf
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
Zelboraf 240 mg tablety vemurafenib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Zelboraf 240 mg potahované tablety vemurafenib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Zelboraf je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku vemurafenib. Používá se k léčbě dospělých pacientů s melanomem, který se rozšířil do dalších částí těla nebo který nelze odstranit chirurgicky.
Lze ho použít pouze u pacientů, jejichž nádor má změnu (mutaci) genu „BRAF“. Tato změna může vést k rozvoji melanomu.
Přípravek Zelboraf se zaměřuje na bílkoviny, které jsou produkovány tímto modifikovaným genem, a tak zpomaluje nebo zastavuje rozvoj rakoviny.
Neužívejte přípravek Zelboraf:
• Jestliže jste alergický(á) na vemurafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této příbalové informace). K příznakům alergických reakcí může patřit otok obličeje, rtů nebo jazyka, obtíže s dýcháním, vyrážka nebo pocit na omdlení.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Zelboraf se poraďte se svým lékařem. Alergické reakce
• Při užívání přípravku Zelboraf může dojít k alergickým reakcím, které mohou být závažné. Přestaňte užívat přípravek Zelboraf a neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, pokud pocítíte některý z příznaků alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů nebo jazyka, obtíže s dýcháním, vyrážka nebo pocit na omdlení.
Závažné kožní reakce
• Při užívání přípravku Zelboraf může dojít ke vzniku závažných kožních reakcí. Pokud se u Vás objeví kožní vyrážka spolu s kterýmkoli z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře nebo vředy v ústech, olupování kůže, horečka, zarudnutí nebo otok obličeje, rukou nebo chodidel nohou, přestaňte užívat přípravek Zelboraf a neprodleně se poraďte se svým lékařem.
Dřívější výskyt nádoru
přípravek Zelboraf může způsobit rozvoj určitých typů nádorů. Reakce na radiační terapii
přípravek Zelboraf může zhoršit nežádoucí účinky radiační léčby. Problémy se srdcem
• Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy se srdcem, jako je porucha převodu elektrického signálu nazývaná „prodloužení QT intervalu“. Váš lékař provede testy ke kontrole správné srdeční činnosti před zahájením léčby přípravkem Zelboraf i v jejím průběhu. Pokud to bude nutné, může lékař rozhodnout o dočasném přerušení léčby nebo o jejím úplném ukončení.
Oční problémy
• Při užívání přípravku Zelboraf je potřeba, aby Vám lékař pravidelně kontroloval Vaše oči. Pokud se u Vás během léčby objeví bolest očí, otok, zarudnutí, rozmazané vidění nebo jiné změny zraku, neprodleně to sdělte svému lékaři.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
• Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli neobvyklé ztluštění dlaní Vašich rukou, doprovázené svíráním prstů směrem do dlaně nebo jakékoli neobvyklé ztluštění chodidel, což může být bolestivé.
Vyšetření kůže před zahájením léčby, v jejím průběhu a po jejím ukončení
Problémy s ledvinami nebo játry
• Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy s ledvinami nebo játry. Může to ovlivnit účinnost přípravku Zelboraf. Váš lékař bude také provádět určité krevní testy ke kontrole funkce jater a funkce ledvin před zahájením užívání přípravku Zelboraf a v průběhu léčby.
Ochrana před sluncem
Pokud užíváte přípravek Zelboraf, můžete být citlivější ke slunečnímu záření a snadněji se spálit, což může být závažné. Během léčby se vyvarujte vystavování kůže přímému slunečnímu záření.
Pokud plánujete jít ven na slunce:
oblečte si oblečení, které bude chránit Vaši kůži, včetně hlavy a obličeje, paží a nohou;
použijte balzám na rty a širokospektrý opalovací krém (s ochranným faktorem minimálně 30, který se aplikuje opakovaně každé 2 až 3 hodiny).
Toto pomůže předcházet spálení kůže způsobenému sluncem.
Děti a dospívající Přípravek Zelboraf se nedoporučuje u dětí a dospívajících. Účinky přípravku Zelboraf u osob mladších 18 let nejsou známy.
Další léčivé přípravky a přípravek Zelboraf Prosím, informujte před zahájením léčby svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat (včetně těch, které jste si koupil(a) v lékárně, supermarketu nebo zdravotnickém zařízení). Toto je velmi důležité, protože užívání více než jednoho léku ve stejný čas může zesílit nebo oslabit účinky léků.
Zejména sdělte svému lékaři, pokud užíváte:
Léky, které jsou známy, že ovlivňují srdeční tep:
léky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. chinidin, amiodaron)
léky k léčbě deprese (např. amitriptylin, imipramin)
léky k léčbě bakteriálních infekcí (např. azithromycin, klarithromycin)
léky k léčbě pocitu na zvracení a zvracení (např. ondansetron, domperidon).
Léky, které jsou odbourávány především prostřednictvím bílkoviny nazývané CYP1A2 (např. kofein, olanzapin, theofylin), CYP3A4 (např. některé perorální (užívané ústy) antikoncepční přípravky) nebo nazývané CYP2C8.
Léky, které ovlivňují bílkovinu nazývanou P-gp nebo BCRP (např. verapamil, cyklosporin, ritonavir, chinidin, itrakonazol, gefitinib).
Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny bílkovinou nazývanou P-gp (např. aliskiren, kolchicin, digoxin, everolimus, fexofenadin) nebo bílkovinou nazývanou BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, rosuvastatin).
Léky, které stimulují bílkovinu nazývanou CYP3A4 nebo metabolizační proces nazývaný glukuronizace (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná).
Léky, které silně inhibují bílkovinu nazývanou CYP3A4 (např. ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir).
Lék užívaný k prevenci tvorby krevních sraženin nazývaný warfarin.
Lék nazývaný ipilimumab, další lék používaný k léčbě melanomu. Není doporučena kombinace tohoto léku s přípravkem Zelboraf z důvodu zvýšené jaterní toxicity.
Pokud užíváte jakýkoli z těchto léků (nebo pokud si nejste jistý(á)), prosím, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete užívat přípravek Zelboraf.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Zelboraf má nežádoucí účinky, které mohou ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pozor na únavu a problémy s očima, které mohou být důvodem, proč neřídit.
Důležité informace o některých složkách přípravku Zelboraf Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.
Kolik tablet je třeba užívat
Užívání tablet
Jestliže jste užil(a) více přípravku Zelboraf, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Zelboraf, než jste měl(a), sdělte to okamžitě svému lékaři. Užívání přílišného množství přípravku Zelboraf může vést k vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, nebo jejich větší závažnosti. Nebyly pozorovány žádné případy předávkování přípravkem Zelboraf.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Zelboraf
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zelboraf Je důležité pokračovat v léčbě přípravkem Zelboraf tak dlouho, jak Vám jej předepsal Váš lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Zelboraf nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Závažné alergické reakce Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:
Otok obličeje, rtů nebo jazyka
Obtíže s dýcháním
Vyrážka
Pocit na omdlení. Zavolejte okamžitě lékaře. Neužívejte dál přípravek Zelboraf, dokud si nepromluvíte s lékařem.
U pacientů léčených radioterapií před, v průběhu nebo po léčbě přípravkem Zelboraf se může vyskytnout zhoršení nežádoucích účinků spojených s radiační léčbou. Ty se mohou objevit v místech ozáření, jako například na kůži, jícnu, močovém měchýři, játrech, konečníku a plicích. Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne jakýkoli z následujících příznaků:
Kožní vyrážka, puchýře, odlupování kůže nebo změna barvy kůže
Dušnost (zkrácený dech), což může být doprovázeno kašlem, horečkou nebo zimnicí (pneumonitida)
Potíže nebo bolest při polykání, bolest na hrudi, pálení žáhy nebo reflux kyseliny (ezofagitida). Prosím, kontaktujte svého lékaře co nejdříve, jakmile zaznamenáte jakékoli změny na kůži. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle frekvence jejich výskytu: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):
Vyrážka, svědění, suchá nebo šupinatá kůže
Kožní problémy včetně bradavic
Určitý typ kožního nádoru (kožní dlaždicobuněčný karcinom)
Palmoplantární syndrom (tj. zčervenání, olupování nebo tvorba puchýřů na kůži rukou a chodidel)
Spálení kůže od slunce, zvýšená citlivost na sluneční záření
Ztráta chuti k jídlu
Bolest hlavy
Změny vnímání chuti
Průjem
Zácpa
Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení
Vypadávání vlasů
Bolest kloubů nebo svalů, bolest svalů a kostí
Bolest končetin
Bolest zad
Pocit únavy
Závratě
Horečka
Otok obvykle na nohou (periferní otok)
Kašel. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
Typy kožních nádorů (bazocelulární karcinom, nový primární melanom)
Ztluštění tkáně v dlani ruky, může vést ke svírání prstů směrem do dlaně, což v závažných případech může být invalidizující
Zánět oka (zánět duhovky)
Obrna lícního nervu (forma lícní obrny, která je často vratná)
Pocity brnění a pálení v rukou a nohou
Zánět kloubů
Zánět vlasových míšků (kořínků)
Pokles tělesné hmotnosti
Zánět krevních cév
Problémy s nervy, které vedou k pocitům bolesti, ztrátě vnímání a/nebo svalové slabosti (periferní neuropatie)
Změny výsledků jaterních testů (zvýšení ALT, alkalické fosfatázy a bilirubinu)
Změny elektrické aktivity srdce (prodloužení QT intervalu)
Zánět podkožní tukové tkáně
Abnormální výsledky krevních testů ledvin (zvýšená hladina kreatininu)
Změny výsledků jaterních testů (zvýšení GGT)
Snížený počet bílých krvinek (neutropenie)
Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie)
Bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznic (stomatitida). Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
Alergické reakce, které mohou zahrnovat otok obličeje a obtíže s dýcháním
Blokáda průtoku krve v části oka (uzávěr žíly v sítnici)
Zánět slinivky břišní
Změny výsledků jaterních laboratorních testů nebo poškození jater, včetně závazného poškození jater, kdy játra jsou poškozena do té míry, že nejsou schopna plně vykonávat svou funkci
Typ nádoru (spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci)
Ztluštění hlubokých tkání v chodidle nohy, což v závažných případech může být invalidizující. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):
Rozvoj určitého typu již existujícího nádorového onemocnění s RAS mutací (chronická myelomonocytická leukemie, adenokarcinom pankreatu)
Typ závažné kožní reakce charakterizované vyrážkou doprovázenou horečkou a zánětem vnitřních orgánů, např. jater a ledvin
Zánětlivé onemocnění postihující zejména kůži, plíce a oči (sarkoidóza)
Typy poškození ledvin charakterizované zánětem (akutní intersticiální nefritida) nebo poškozením tubulů ledvin (akutní tubulární nekróza).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte přípravek Zelboraf po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Zelboraf obsahuje
Léčivou látkou je vemurafenib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu (ve formě vemurafenibu a acetát-sukcinátu hypromelosy).
Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa a magnesium-stearát.
Potahová vrstva: červený oxid železitý (E 172), makrogol 3350, polyvinylalkohol, mastek a oxid titaničitý (E 171).
Jak přípravek Zelboraf vypadá a co obsahuje toto balení Zelboraf 240 mg potahované tablety jsou růžovobílé až oranžovobílé. Jsou oválné s vyraženým „VEM“ na jedné straně. Jsou dostupné v hliníkovém perforovaném jednodávkovém blistru v balení po 56 x 1 tabletě.
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. ΕλλάδαΤηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o Tel: +385 1 4722 333
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com