Načítání…
Načítání…
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v buňkách ovarií čínského křečíka (CHO buňkách) pomocí technologie rekombinantní DNA. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg infliximabu.
Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433), více informací viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Zessly v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků jakož i zlepšení fyzické funkce u:
dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na antirevmatická léčiva modifikující chorobu (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), včetně methotrexátu, není postačující.
dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.
U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1). Crohnova choroba u dospělých Zessly je indikován k:
léčbě středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.
léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).
Zessly je indikován k léčbě závažné aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6 - 17 let, kteří neodpovídali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomudulátor a
primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Infliximab byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou.
Zessly je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.
Zessly je indikován k léčbě závažné aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6 – 17 let adekvátně neodpovídajících na konvenční léčbu včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována.
Zessly je indikován k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu.
Zessly je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Zessly má být podáván:
v kombinaci s methotrexátem
nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu
U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1). Psoriáza
Zessly je indikován k léčbě středně až velmi závažné psoriázy s plaky u dospělých pacientů, u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA (viz bod 5.1).
Léčba přípravkem Zessly musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoritické artritidy nebo psoriázy. Zessly se musí podávat intravenózně. Infuze přípravku Zessly musí podávat kvalifikovaní zdravotníci, proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Zessly musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta.
Během léčby přípravkem Zessly musí být optimalizována souběžná léčba, např. kortikoidy a imunosupresivy.
Dávkování Dospělí (≥ 18 let) Revmatoidní artritida
Zessly musí být podáván současně s methotrexátem. Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, má se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg. Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi,
u pacienta má pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem. U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby. Středně závažná až závažná aktivní Crohnova choroba
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po 2 dávkách, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.
U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:
Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden, nebo
Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a symptomy nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).
Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
Crohnova choroba s píštělemi
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po 3 dávkách, nesmí se další léčba infliximabem podávat.
U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:
Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden, nebo
Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a symptomy nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).
Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každý 8. týden.
Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pokračování léčby pečlivě přehodnotit.
Ankylozující spondylitida
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.
Psoriatická artritida
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každý 8. týden.
Psoriáza
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každý 8. týden. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. po 4 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.
Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy
Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, Zessly může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.
Opětovné podání u ulcerózní kolitidy
Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).
Opětovné podání u ankylozující spondylitidy
Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).
Opětovné podání u psoriatické artritidy
Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).
Opětovné podání u psoriázy
Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou přípravku Zessly po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).
Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).
Opětovné podání napříč indikacemi
Zvláštní populace Starší pacienti
Specifické studie nebyly s infliximabem u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti infliximabu u starších pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Poškození ledvin a/nebo jater
Infliximab nebyl studován u této skupiny pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Crohnova choroba (6 až 17 let)
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem
Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.
Bezpečnost a účinnost infliximabu u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.
Ulcerózní kolitida (6 až 17 let)
5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem
Bezpečnost a účinnost infliximabu u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.
Psoriáza
Bezpečnost a účinnost infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze
Bezpečnost a účinnost infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida nebyla zatím stanovena.
Juvenilní revmatoidní artritida
Bezpečnost a účinnost infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyla zatím stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány
Zessly se musí podávat ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván Zessly, musí být nejméně po dobu 1–2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce související s infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4).
Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob
U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze přípravku Zessly (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze
v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí nižší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8). Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).
Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4 a 4.8).
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s infuzí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8).
Akutní reakce na infuzi včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce na infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.
Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi. Malá část reakcí na infuzi byly závažné alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence reakcí na infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku Zessly se nesmí podávat (viz bod 4.8).
Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Zessly musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem Zessly.
Opatrnosti je třeba při zvažování užití přípravku Zessly u pacientů trpících chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.
Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.
Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat symptomy infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.
Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.
Pacienti, u kterých se v průběhu léčby přípravkem Zessly objeví nová infekce, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Zessly se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.
Tuberkulóza
Před započetím léčby přípravkem Zessly musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama), musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Zessly. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.
V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem Zessly započata (viz bod 4.3).
U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby přípravkem Zessly.
Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Zessly započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.
U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání přípravku Zessly zvážit antituberkulózní terapii. Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby přípravkem Zessly
u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.
U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.
Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby přípravkem Zessly projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).
Invazivní mykotické infekce Pacienti léčeni přípravkem Zessly musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine závažné systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí. Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.
Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu přípravkem Zessly, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).
Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.
Pacienti před zahájením léčby přípravkem Zessly musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Zessly, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů,
Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5 násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání přípravku Zessly a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.
Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závažných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace přípravku Zessly a abataceptu se nedoporučuje.
Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.
Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.
Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby infliximabem. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6).
V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie 2, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním
v každé skupině (methotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] nebo 6 mg/kg infliximabu [n = 46]) což naznačuje, že infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby inhibitory TNF, včetně infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF. Živé vakcíny/terapeutické infekční agens
U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s přípravkem Zessly se nedoporučuje. Expozice kojenců in utero
U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette-Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.6). Expozice kojenců přes mateřské mléko
Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6).
Terapeutická infekční agens
Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Zessly.
Autoimunitní procesy
Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu. Pokud se u nemocného po léčbě přípravkem Zessly objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba přípravkem Zessly nesmí být podávána (viz bod 4.8).
Neurologické příhody
Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby přípravkem Zessly. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby přípravkem Zessly.
Malignity a lymfoproliferativní poruchy
klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.
V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu
těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti. Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit
u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby
u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.
Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.
Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.
U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s přípravkem Zessly. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem Zessly nelze vyloučit (viz bod 4.8).
U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu, byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště
u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.
Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem Zessly se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.
Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být
Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených infliximabem s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračující léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.
Přípravek Zessly musí být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musí být pečlivě monitorováni a léčba přípravkem Zessly nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání
(viz body 4.3 a 4.8). Hematologické reakce
U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Zessly se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami. Ostatní
Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený přípravkem Zessly, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekčních a neinfekčních komplikací a musí být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).
Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.
Zvláštní populace Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8). Pediatrická populace Infekce
V klinických studiích byly infekce u pediatrických pacientů hlášeny častěji než u dospělých pacientů (viz bod 4.8). Vakcinace
U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem Zessly doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování. Pediatričtí pacienti na infliximabu mohou podstoupit souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6). Malignity a lymfoproliferativní poruchy
Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.
se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s přípravkem Zessly. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).
Obsah sodíku Přípravek Zessly obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je
Přípravek Zessly obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,05 mg/ml v rekonstituovaném roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu. Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.
Kombinace přípravku Zessly s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Zessly, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Současně s přípravkem Zessly se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu 12 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).
Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6).
Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s přípravkem Zessly (viz bod 4.4).
Ženy, které mohou otěhotnět, mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední léčbě přípravkem Zessly.
Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců.
Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu
Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud je to zcela nezbytné.
Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození. U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození
(viz body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny
v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8). Kojení
Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno během kojení.
Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).
Zessly může mít menší vliv na schopnost řídit a používat stroje. Po podání infliximabu se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u přípravku Zessly hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), závažné infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární
příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a závažné reakce na infuzi (viz bod 4.4).
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh Infekce a infestace
Velmi časté: Virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex). Časté: Bakteriální infekce (např. sepse, celulitis, abscesy). Méně časté: Tuberkulóza, plísňové infekce (např. kandidóza, onychomykóza).
Vzácné: Meningitida, oportunní infekce (jako invazivní mykotické infekce [pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza, kryptokokóza, blastomykóza], bakteriální infekce [atypické mykobakteriální, listerióza, salmonelóza] a virové infekce [cytomegalovirus]), parazitární infekce, reaktivace hepatitidy B.
Není známo: Průlomová infekce (po expozici infliximabu in utero)*. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Lymfom, Non-Hodgkinův lymfom, Hodgkinova choroba, leukemie, melanom, karcinom děložního krčku.
Není známo: Hepatosplenický T-lymfom (primárně u dospívajících a mladých dospělých mužů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou), karcinom Merkelových buněk, Kaposiho sarkom.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie. Méně časté: Trombocytopenie, lymfopenie, lymfocytóza.
Vzácné: Agranulocytóza (včetně kojenců exponovaných infliximabu in utero), trombotická trombocytopenická purpura, pancytopenie, hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.
Poruchy imunitního systému Časté: Alergický respirační příznak. Méně časté: Anafylaktická reakce, lupus–like syndrom, sérová nemoc nebo
reakce podobná sérové nemoci (serum sickness-like reakce). Vzácné: Anafylaktický šok, vaskulitida, reakce podobná sarkoidóze
(sarkoid-like reakce). Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Dyslipidemie. Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese, insomnie. Méně časté: Amnézie, agitovanost, zmatenost, somnolence, nervozita.
Vzácné: Apatie. Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy. Časté: Vertigo, točení hlavy, hypestezie, parestezie.
Méně časté: Záchvaty křečí, neuropatie.
Vzácné: Transverzní myelitida, demyelinizační poruchy centrálního nervového systému (onemocnění připomínající sclerosis multiplex a neuritida optiku), periferní demyelinizační poruchy (například Gullain-Barrého syndrom, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie a multifokální motorická neuropatie).
Není známo: Cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí. Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida. Méně časté: Keratitida, periorbitální edém, hordeolum. Vzácné: Endoftalmitida. Není známo: Dočasná ztráta zraku vyskytující se během infuze nebo do 2 hodin
po infuzi. Srdeční poruchy
Časté: Tachykardie, palpitace. Méně časté: Srdeční selhání (nově vzniklé nebo jeho zhoršení), arytmie, synkopa, bradykardie. Vzácné: Cyanóza, perikardiální efuze.
Není známo: Myokardiální ischémie/myokardiální infarkt. Cévní poruchy
Časté: Hypotenze, hypertenze, ekchymóza, nával horka, zrudnutí. Méně časté: Periferní ischemie, tromboflebitida, hematom.
Vzácné: Oběhové selhání, petechie, vazospasmus.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Infekce horních cest dýchacích, sinusitida. Časté: Infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie), dyspnoe, epistaxe. Méně časté: Plicní edém, bronchospasmus, pleuritida, pleurální efuze.
Vzácné: Intersticiální onemocnění plic (včetně rychle progredujícího onemocnění, pulmonální fibrózy a pneumonitidy). Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Bolesti břicha, nauzea. Časté: Gastrointestinální krvácení, průjem, dyspepsie, gastroezofageální reflux, obstipace. Méně časté: Intestinální perforace, intestinální stenóza, divertikulitida,
pankreatitida, cheilitida. Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Abnormální funkce jater, zvýšené transaminázy. Méně časté: Hepatitida, hepatocelulární poškození, cholecystitida.
Vzácné: Autoimunitní hepatitida, žloutenka. Není známo: Jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Nově vzniklá psoriáza nebo její zhoršení, včetně pustulózní psoriázy (primárně dlaní a plosky nohou), urtikarie, exantém, pruritus, hyperhidróza, suchost kůže, plísňová dermatitida, ekzém, alopecie.
Méně časté: Bulózní erupce, seborrhoea, rosacea, kožní papilom, hyperkeratóza, abnormální kožní pigmentace.
Vzácné: Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, furunkulóza, lineární IgA bulózní dermatóza (LABD), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), lichenoidní reakce.
Není známo: Zhoršení příznaků dermatomyozitidy. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie, myalgie, bolest zad.
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br>Časté: Infekce močových cest. Méně časté: Pyelonefritida.<br><br> |
|---|
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br>Méně časté: Vaginitida.<br><br> |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br>Velmi časté: Reakce spojená s infuzí, bolest. Časté: Bolest na prsou, únava, horečka, reakce v místě vpichu injekce, zimnice, edém. Méně časté: Zhoršené hojení. Vzácné: Granulomatózní léze.<br><br> |
| Vyšetření<br><br>Méně časté: Pozitivní autoprotilátka, zvýšení tělesné hmotnosti1. Vzácné: Abnormální faktor komplementu.<br><br> |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace<br><br>Není známo: Postprocedurální komplikace (včetně infekčních a neinfekčních komplikací)<br><br> |
1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg
u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně
u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem,
u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období 9 %.
V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou se měly infuze podávat po dobu 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi, mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně. U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce související s infuzí v 15 % případů a závažné reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.
V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou se reakce související s infuzí objevily
u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce související s infuzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.
Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie, některé
v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody
v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu. Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu
Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem infliximabu (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo
u 4 % pacientů (8/219) k závažné reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabu přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků. Opožděná hypersenzitivita
V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).
Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2 až 3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.
Infekce
U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).
V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.
V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).
Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).
Malignity a lymfoproliferativní poruchy
V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů,
reprezentujících 5 494 pacientoroků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující 941 pacientoroků.
V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let,
reprezentujících 6 234 pacientoroků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu. Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).
V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95% CI 2,65 % - 10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95% CI 0,03 % - 7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku. Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku
u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).
Kromě toho byly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).
Srdeční selhání Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště
zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.
V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let. Poruchy jater a žlučových cest
V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středně závažné zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT ≥ 5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz bod 4.4).
| Indikace<br><br> | Počet pacientů3 | Počet pacientů3 | Medián doby sledování (týdny)4 | Medián doby sledování (týdny)4 | ≥ 3 x horní limit normy | ≥ 3 x horní limit normy | ≥ 5 x horní limit normy | ≥ 5 x horní limit normy |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Indikace<br><br> | placebo | inflixi<br><br>-mab | placebo | infliximab | placebo | infliximab | placebo | infliximab |
| Revmatoidní artritida1 | 375 | 1 087 | 58,1 | 58,3 | 3,2 % | 3,9 % | 0,8 % | 0,9 % |
| Crohnova choroba2 | 324 | 1 034 | 53,7 | 54,0 | 2,2 % | 4,9 % | 0,0 % | 1,5 % |
| Crohnova choroba u dětí | neuplatňuje se | 139 | neuplatňuje se | 53.0 | neuplat-ňuje se | 4,4 % | neuplatňuje se | 1,5 % |
| Ulcerózní kolitida | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2 % | 2,5 % | 0,4 % | 0,6 % |
| Ulcerózní kolitida u dětí | neuplatňuje se | 60 | neuplatňu je se | 49,4 | neuplatňuje se | 6,7 % | neuplatňuje se | 1,7 % |
| Ankylozující spondylitida | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0 % | 9,5 % | 0,0 % | 3,6 % |
| Psoritická artritida | 98 | 191 | 18.1 | 39,1 | 0,0 % | 6,8 % | 0,0 % | 2,1 % |
| Psoriáza s plaky | 281 | 1 175 | 16,1 | 50,1 | 0,4 % | 7,7 % | 0,0 % | 3,4 % |
Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)
V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů.
V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou
Infliximab byl studován v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab
Reakcena infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem
v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou infliximabu 3 mg/kg byla u 4 z 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi na infuzi). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce na infuzi hlášena
u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4). Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.
Infekce Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů,
Následující nežádoucí reakce (viz bod 5.1) byly hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anémie (10,7 %), krev ve stolici (9,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), bakteriální infekce (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Kromě toho byly hlášeny zlomeniny kostí (6,8 %), kauzální spojitost však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.
Reakce související s infuzí
Ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů nezávažné anafylaktické reakce.
Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů. Infekce Ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů byly infekce zaznamenány
u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž závažné infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba nezávažné). Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou
Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí a ulcerózní kolitidy u dospělých byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy
u pediatrických pacientů mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než
u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů. Reakce související s infuzí
Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více reakcí na infuzi, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23 (13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.
Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54 týdenního sledování. Infekce Infekce byly hlášeny u 31 (51,7 %) z 60 léčených pacientů v klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy
u pediatrických pacientů a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi v klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy
u pediatrických pacientů byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí, ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých. Celková incidence infekcí
v klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy u pediatrických pacientů byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny
u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.
V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0 %]) vs. 15/60 [25,0 %]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.
Spontánně hlášené závažné nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky (viz body 4.4 a 4.8).
Další informace o zvláštních populacích Starší pacienti V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let (4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB02.
Přípravek Zessly je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFβ).
Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.
V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy
infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin
hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.
Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu, CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNFα a interferonu γ. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.
Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida u dospělých Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, pivotních klinických hodnoceních. V obou studiích bylo povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID). Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií „American College of Rheumatology“ (ACR20 pro studii 1 (popsanou níže), orientační bod ACR-N pro studii 2 (popsanou níže)), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) jak u bolesti, tak
(5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kritéria jako ACR20, počítáno podle nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících kritérií odpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire; scale 0-3).
Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny
v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu
u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.
Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem (Tabulka 3).
Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.
| infliximabb | infliximabb | infliximabb | infliximabb | infliximabb | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kontrolaa | 3 mg/kg každých 8 týdnů | 3 mg/kg každé 4 týdny | 10 mg/kg každých 8 týdnů | 10 mg/kg každé 4 týdny | Celkem Infliximabb | |
| Pacienti s ACR20 odpovědí/ pacienti hodnocení (%) | 15/88 (17 %) | 36/86 (42 %) | 41/86 (48 %) | 51/87 (59 %) | 48/81 (59 %) | 176/340 (52 %) |
| Celkové skóred (van der Heijdemodified Sharp score) | ||||||
| Změna oproti výchozí hodnotě (průměr ± SDc) | 7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8, 5 | 0,2 ± 3,6 | -0,7 ± 3,8 | 0,6 ± 5,9 |
| Medián (Rozsah mezi kvartily) | 4,0 (0,5, 9,7) | 0,5 (-1,5, 3,0) | 0,1 (2,5, 3,0) | 0,5 (-1,5, 2,0) | -0,5 (-3,0, 1,5) | 0,0 (-1,8, 2,0) |
| Pacienti bez zhoršení/pacienti hodnocení (%)c | 13/64 (20 %) | 34/71 (48 %) | 35/71 (49 %) | 37/77 (48 %) | 44/66 (67 %) | 150/285 (53 %) |
| Změna HAQ oproti výchozí hodnotě v průběhu časue (pacienti hodnocení) | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| průměr ± SDc | 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0, 4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
a Kontroly = všichni pacienti měli aktivní RA, i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 měsíců před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo NSAID bylo povoleno, a jako doplněk byla podávána kyselina listová.
b Všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo NSAID.
c p < 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou.
d Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu.
Ve studii 2, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (≤ 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi v 54. týdnu (medián oteklých a citlivých kloubů byl 19, respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimalizováno na 20 mg/týden v 8. týdnu) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.
Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70.
Ve studii 2 mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření. Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.
| infliximab + MTX | infliximab + MTX | infliximab + MTX | ||
|---|---|---|---|---|
| Placebo + MTX | 3 mg/kg | 6 mg/kg | Kombinace | |
| Randomizovaní pacienti | 282 | 359 | 363 | 722 |
| Procento zlepšení ACR | ||||
| Průměr ± SDa | 24,8 ± 59,7 | 37,3 ± 52,8 | 42,0 ± 47,3 | 39,6 ± 50,1 |
| Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb) | ||||
| Průměr ± SDa | 3,70 ± 9,61 | 0,42 ± 5,82 | 0,51 ± 5,55 | 0,46 ± 5,68 |
| Medián | 0,43 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ, zprůměrováno v průběhu času od 30. do 54. týdnec | ||||
| Průměr ± SDd | 0,68 ± 0,63 | 0,80 ± 0,65 | 0,88 ± 0,65 | 0,84 ± 0,65 |
Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studie 1, studie 2 a studie 3. Studie 3 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n = 329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) těchto pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky. Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg.
Crohnova choroba u dospělých Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby
Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn´s Disease Activity Index“ (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.
Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve 12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu.
Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby u dospělých
Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (studie 4). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zařazených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI > 300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1). Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý 8. týden.
Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 5). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.
Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI < 150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.
Tabulka 5 Vliv na míru odpovědi a remise u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou, údaje ze studie 4 (respondéři 2. týdne)
Studie 4 (respondéři 2. týdne) % pacientů Placebo Udržovací léčba (n = 110)
infliximab Udržovací léčba 5 mg/kg (n = 113) (hodnota p)
infliximab Udržovací léčba 10 mg/kg (n = 112) (hodnota p)
Medián času do ztráty odpovědi až do 54. týdne
19 týdnů 38 týdnů (0,002)
54 týdnů (< 0,001)
59,1 (< 0,001) Klinická remise 20,9 38,9 (0,003) 45,5
(< 0,001)
(< 0,001) Remise bez steroidů 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)
36,8 (21/57) (0,001)
(0,008)
47,7 (< 0,001) Klinická remise 13,6 28,3 (0,007) 38,4
(< 0,001)
(< 0,001) Setrvalá remise bez steroidůb
17,9 (10/56) (0,075)
28,6 (16/56) (0,002)
5,7 (3/53)
a Snížení CDAI ≥ 25% a ≥ 70 bodů.
b CDAI < 150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.
Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší, než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem
Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na udržovací léčbě placebem.
Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem u 508 dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5 - ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg
Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy
v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6. Podíl pacientů se slizničním hojením
v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9% p < 0,001) a infliximabu v monoterapii (30,1%, p = 0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5%).
Tabulka 6 Procento pacientů s Crohnovou chorobou, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu
Kombinovaná terapie infliximab + AZA
Monoterapie AZA
Monoterapie infliximab
56,8 % (96/169) (p < 0,001)*
(p = 0,006)*
Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány
Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo 31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.
Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a 6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po
sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.
Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21 z 31 (68 %) pacientů (p = 0,002), zatímco u pacientů dostávajících placebo to bylo 8 ze 31 (26 %) pacientů. Medián doby do nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl 12 týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u 13 % pacientů ze skupiny placebové (p = 0,001).
Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (studie 5). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8. týden po dobu 46 týdnů.
Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární cílový parametr, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 7). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.
Tabulka 7 Vliv na míru odpovědi u pacientů s fistulující Crohnovou chorobou, údaje ze studie 5 (respondéři 14. týdne)
Studie 5 (respondéři 14. týdne) Placebo Udržovací léčba (n = 99)
infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n = 96)
Hodnota p
Medián času do ztráty odpovědi až do 54. týdne
14 týdnů > 40 týdnů < 0,001
Odpověď píštělí (%)a 23,5 46,2 0,001 Úplná odpověď píštělí (%)b 19,4 36,3 0,009
Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídali na léčbu a následně došlo ke ztrátě odpovědi, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší, než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) odpovědělo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.
Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.
Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení
Ulcerózní kolitida u dospělých Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (studie 6 a 7) u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre ≥ 2) s
nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab
Tabulka 8 Účinky na klinickou odpověď u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu. Kombinované údaje ze studie 6 a studie 7.
| Placebo | infliximab | infliximab | infliximab | |
|---|---|---|---|---|
| Placebo | 5 mg/kg | 10 mg/kg | Kombinovaná léčba | |
| Randomizované subjekty | 244 | 242 | 242 | 484 |
| Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí | Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí | Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí | Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí | Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí |
| Klinická odpověď v 8. týdnua | 33,2 % | 66,9 % | 65,3 % | 66,1 % |
| Klinická odpověď ve 30. týdnua | 27,9 % | 49,6 % | 55,4 % | 52,5 % |
| Trvalá odpověď (klinická odpověď v 8. i 30. týdnu)a | 19,3 % | 45,0 % | 49,6 % | 47,3 % |
| Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi | Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi | Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi | Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi | Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi |
| Klinická remise v 8. týdnua | 10,2 % | 36,4 % | 29,8 % | 33,1 % |
| Klinická remise ve 30. týdnua | 13,1 % | 29,8 % | 36,4 % | 33,1 % |
| Trvalá remise (remise v 8. i 30. týdnu)a | 5,3 % | 19,0 % | 24,4 % | 21,7 % |
| Procento subjektů se slizničním hojením | Procento subjektů se slizničním hojením | Procento subjektů se slizničním hojením | Procento subjektů se slizničním hojením | Procento subjektů se slizničním hojením |
| Slizniční hojení v 8. týdnua | 32,4 % | 61,2 % | 60,3 % | 60,7 % |
| Slizniční hojení ve 30. týdnua | 27,5 % | 48,3 % | 52,9 % | 50,6 % |
a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.
Účinnost infliximabu do 54. týdne byla hodnocena ve studii 6. V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se
Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat ze studie 6 a studie 7) a
Analýza sloučených dat ze studie 6 a studie 7 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p = 0,019, respektive p = 0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p = 0,145, respektive p = 0,022).
Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studii 6 a studii 7 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p = 0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %).
Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii u hospitalizovaných pacientů (n = 45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávané kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p = 0,017).
Ve studii 6 a studii 7 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak
Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích, studii 8 a studii 9, u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre ≥ 4 a bolest ≥ 4 na škále 1-10).
V první studii (studie 8), která měla 3-měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď 5 mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu (35 pacientů v každé skupině). Počínaje 12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.
Ve druhé klinické studii (studie 9) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n = 78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n = 201), užívanými v 0., 2. a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre ≥ 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.
Ve druhé klinické studii (studie 9) bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve 24. týdnu byl počet ASAS 20 respondérů ve skupině s placebem 15/78 (19 %), zatímco ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) ASAS 20 respondérů.
V první studii (studie 8) bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve 12. týdnu byl počet BASDAI 50 respondérů v placebové skupině 3/35 (9 %); ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.
V obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.
Psoriatická artritida u dospělých Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (studie 10 a studie 11).
V první klinické studii (studie 10) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu (52 pacientů v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do prodloužené nezaslepené fáze, trvající až do 98. týdne.
Ve druhé klinické studie (studie 11) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek methotrexátu (≤ 25 mg/týden). V průběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než 10 % zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46. týdne.
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v klinických studiích 10 a 11 u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou jsou uvedeny níže v tabulce 9:
Tabulka 9 Účinek na ACR a PASI u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou ve studii 10 a studii 11
Studie 10 Studie 11* placebo (16. týden)
infliximab (16. týden)
infliximab (98. týden)
placebo (24. týden)
infliximab (24. týden)
infliximab (54. týden)
Randomizovaní pacienti
52 52 N/Aa 100 100 100
Odpověď ACR (% z pacientů)
53 (53 %) odpověď ACR 50* 0
34 (65 %)
48 (62 %)
16 (16 %)
54 (54 %)
(10 %)
33 (33 %) odpověď ACR 70* 0
24 (46 %)
35 (45 %)
4 (4 %)
41 (41 %)
(0 %)
15 (29 %)
27 (35 %)
2 (2 %)
27 (27 %)
20 (20 %)
(0 %)
Odpověď PASI (% pacientů)b
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
a Údaje z 98. týdne pro studii 10 zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.
b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro studii 10 a pacientů s > 3% výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro studii 11.
** Odpověď PASI 75 pro studii 10 není zahrnuta vzhledem k nízkému n; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro studii 11.
V rámci studie 10 a studie 11 u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).
poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve 24. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (průměr ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil - 0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstával průměr změny celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporný.
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených studiích 12 a 13. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] ≥ 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and Severity Index PASI] ≥ 12). Primárním cílovým parametrem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli ≥ 75 % zlepšení oproti původním hodnotám PASI.
v týdnech 0, 2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA ≥ 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu.
Ve studii 12 u pacientů s plakovou psoriázou byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu, 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). Ve 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo PASI 75 respondéry 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg. Mezi 6. a 26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.
Studie 13 hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem
(5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě
(6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.
Tabulka 10 Souhrn odpovědí PASI, PGA odpovědí a procenta pacientů se všemi nehty zahojenými v 10., 24. a 50. týdnu. Studie 13.
Placebo → infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)
infliximab 5 mg/kg
n 77 301 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a
≥ 75 % zlepšení 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a ≥ 50 % zlepšení 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab
Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab
Placebo → infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)
infliximab 5 mg/kg
n 77 276 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a
≥ 75 % zlepšení 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a ≥ 50 % zlepšení 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a
Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a
n 68 281
≥ 90 % zlepšení 34 (50,0 %) 127 (45,2 %) ≥ 75 % zlepšení 52 (76,5 %) 170 (60,5 %) ≥ 50 % zlepšení 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %) Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %) Všechny nehty zahojenéc
týden 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 % )
týden 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a 50. týden 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)
Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fyzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).
Pediatrická populace Crohnova choroba u dětí (6 až 17 let)
Ve studii 14 Crohnovy choroby u pediatrických pacientů 112 pacientů (6 až 17 let, medián věku 13,0 let) se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (medián CDAI u dětí byl 40) a s nedostatečnou reakcí na konvenční léčbu dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX (35 % zároveň dostávalo při zařazení do studie kortikosteroidy). Pacienti, u kterých lékař v 10. týdnu zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8-týdenních, nebo v 12-týdenních intervalech jako udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce (10 mg/kg) a/nebo ke kratšímu dávkovacímu intervalu (8 týdnů). Třicet dva (32) z hodnocených pediatrických pacientů přešlo k této léčbě (9 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem a 23 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 12-týdenním intervalem). U dvaceti čtyř z těchto pacientů (75,0 %) bylo po tomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi.
Podíl subjektů s klinickou odpovědí v 10. týdnu byl 88,4 % (99/112). Podíl subjektů s klinickou remisí
Ve 30. týdnu byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8týdenním intervalem (59,6 %, 31/52) než ve skupině s 12-týdenním intervalem (35,3 %, 18/51; p = 0,013).
Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i významná redukce užívání kortikosteroidů.
Ulcerózní kolitida u dětí (6 až 17 let)
Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném, nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení 15 u 60 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let (medián věku 14,5 let) se středně závažnou nebo závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre od 6 do 12; endoskopické subskóre ≥ 2) s neadekvátní odpovědí na konvenční léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu (6-MP, AZA a/nebo MTX) a 62 % pacientů užívalo kortikosteroidy. Ukončení podávání imunomodulátorů a snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.
Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří neodpovídali na infliximab v 8. týdnu (n = 15), léčivý přípravek dále neužívali a později se vrátili na následné sledování bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako udržovací léčbu buď v 8, nebo ve 12 týdenních intervalech.
Podíl pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % (44/60). Klinická odpověď
v 8. týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy
u dětí (PUCAI) byla 33,3 % (17/51).
V 54. týdnu byl podíl pacientů s klinickou remisí měřenou dle PUCAI skóre 38 % (8/21) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % (4/22) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % (5/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 8 týdnech a 0% (0/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 12 týdnech.
V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 vs. 15/60). I když je počet pacientů v každé podskupině příliš malý na to, aby byly stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině, u kterých bylo zvyšováno dávkování, nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku.
Jiné pediatrické indikace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace
Jednorázové intravenózní infuze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (Cmax) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Distribuční objem v rovnovážném stavu (medián hodnoty Vd byl 3,0 až 4,1 litrů) nezávisel na velikosti dávky, což svědčí o tom, že infliximab je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametrů. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearance nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo tělesné hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientů nebyla studována. Studie nebyly provedené ani u pacientů s nemocemi jater a ledvin.
Při jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly mediány Cmax 77, 118, a 277 mikrogramů/ml. Medián poločasu eliminace při těchto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnů. U většiny pacientů je
možno stanovit infliximab v séru nejméně 8 týdnů po doporučené jednorázové dávce 5 mg/kg
Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštělemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U většiny pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnů (rozmezí 4–28 týdnů) při stanoveném dávkovacím režimu.
Populační farmakokinetická analýza založena na údajích získaných od pacientů s ulcerózní kolitidou (N = 60), Crohnovou chorobou (N = 112), juvenilní revmatoidní artritidou (N = 117) a Kawasakiho chorobou (N = 16) při celkovém věkovém rozpětí od 2 měsíců do 17 let naznačila, že expozice infliximabu byla nelineárně závislá na tělesné hmotnosti. Po podání 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů byl predikovaný medián expozice infliximabu v rovnovážném stavu (plocha pod
křivkou koncentrací v čase v rovnovážném stavu, AUCss) u pediatrických pacientů od 6 do 17 let přibližně o 20 % nižší než predikovaný medián expozice léku v rovnovážném stavu u dospělých. Medián AUCssu pediatrických pacientů ve věku od 2 let do věku méně než 6 let byl predikován
Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNFα jiných živočišných druhů, než jsou člověk a šimpanz. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve
vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích vývojové toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNFα, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šesti-měsíční studii toxicity s opakovaným podáváním u myší byly při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNFα pozorovány krystalické usazeniny v pouzdru oční čočky u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie
u myší s deficitem TNFα neprokázaly zvýšení výskytu tumorů, i když byly vystaveny látkám,
o kterých je známo, že jsou iniciátory a/nebo promotory nádorového bujení.
Hexahydrát natrium-sukcinátu Kyselina jantarová Sacharosa Polysorbát 80 (E 433)
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Přípravek Zessly lze uchovávat při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Zessly znovu vrácen do chladničky.
Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku v trvání 24 hodin při teplotě 2 °C– 30 °C. Z mikrobiologického hlediska se roztok musí použít co nejdříve, nejpozději do 3 hodin po rekonstituci a naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při 2 °C– 8 °C.
Skleněná injekční lahvička typu I s gumovou zátkou a aluminiovou pertlí, chráněnou plastovým krytem.
Zessly je dostupný v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Vypočtěte potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Zessly. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Vypočtěte, jaký bude požadovaný celkový objem rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly.
Za aseptických podmínek rekonstituujte obsah každé injekční lahvičky přípravku Zessly 10 ml vody pro injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o velikosti 21 (0,8 mm) nebo menší. Odstraňte z hrdla injekční lahvičky kryt a otřete hrdlo tamponem namočeným v 70% alkoholu. Zasuňte injekční jehlu středem gumové zátky do injekční lahvičky a vstříkněte do ní vodu pro injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Jemně injekční lahvičkou zatočte, abyste dosáhli rozpuštění lyofilizovaného koncentrátu. Vyhněte se příliš dlouhému nebo příliš agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Není neobvyklé, že se při rozpouštění vytvoří pěna. Nechejte rekonstituovaný roztok ustát po dobu 5 minut. Zkontrolujte, zda je roztok bezbarvý až světle hnědý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.
Nařeďte celý objem dávky rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly na objem 250 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Zessly žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno tak, že odeberete objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) z 250ml skleněné láhve nebo infuzního vaku ekvivalentní objemu rekonstituovaného přípravku Zessly. Potom pomalu přidejte celkové množství rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml. Jemně promíchejte. Pokud je rekonstituovaný a naředěný roztok uchováván v chladničce, infuzní roztok musí být před krokem 4 (infuze) nejprve ekvilibrován při pokojové teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.
Připravený infuzní roztok nepodávejte po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 4.2). Použijte pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci a naředění. Pokud se rekonstituce/naředění provádí za aseptických podmínek, lze infuzní roztok přípravku Zessly použít během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C. Neuchovávejte žádné zbylé množství infuzního roztoku pro opakované použití.
Nebyly provedeny žádné studie fyzikální a biochemické kompatibility při podávání přípravku Zessly s dalšími léky. Nepodávejte Zessly v jedné intravenózní infuzi současně s žádným dalším přípravkem.
Před podáním vizuálně zkontrolujteZessly, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví viditelné neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Rakousko
Datum první registrace: 18. května 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 28. listopadu 2022
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss NĚMECKO Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6336 Langkampfen RAKOUSKO Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526 Ljubljana SLOVINSKO V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Edukační program sestává z karty pacienta, kterou pacient nosí u sebe. Karta slouží jako připomenutí k zaznamenání výsledků specializovaných vyšetření včetně data jejich provedení a dále k tomu, aby ostatní ošetřující lékaři získali potřebné informace o pacientově současné léčbě přípravkem.
Karta pacienta musí obsahovat následující klíčová sdělení:
Zessly 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok infliximab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Po rozpuštění obsahuje jeden ml 10 mg infliximabu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: Hexahydrát natrium-sukcinátu, kyselina jantarová, sacharosa, polysorbát 80 (E 433).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
1 injekční lahvička 100 mg
2 injekční lahvičky 100 mg
3 injekční lahvičky 100 mg
4 injekční lahvičky 100 mg
5 injekčních lahviček 100 mg
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. Před použitím naředit.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP EXP, pokud nebyl přípravek v chladničce ___________________
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (až do 30 °C) jednorázově po dobu až 6 měsíců, ale nesmí překročit původní dobu použitelnosti.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Rakousko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/18/1280/001 1 injekční lahvička 100 mg EU/1/18/1280/002 2 injekční lahvičky 100 mg EU/1/18/1280/003 3 injekční lahvičky 100 mg EU/1/18/1280/004 4 injekční lahvičky 100 mg EU/1/18/1280/005 5 injekčních lahviček 100 mg
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Zessly 100 mg prášek pro koncentrát infliximab Pouze i.v. podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
100 mg
| 6. JINÉ |
|---|
| Zessly infliximab<br><br>KARTA PACIENTA<br><br>Jméno pacienta: Jméno lékaře: Telefonní číslo lékaře:<br><br>Tato karta pacienta obsahuje důležité informace o bezpečnosti, které je třeba znát před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Zessly.<br><br>Ukažte tuto kartu každému lékaři, který Vás léčí. Předtím, než začnete tento lék používat, si prosím pečlivě přečtěte příbalovou informaci přípravku Zessly. Datum zahájení léčby přípravkem Zessly: Aktuální podání přípravku: Je důležité, abyste spolu s Vaším lékařem zaznamenali název léčivého přípravku a číslo šarže Vašeho léku. Požádejte svého lékaře, aby níže vyplnil typ a datum posledního (posledních) vyšetření na tuberkulózu (TBC): Vyšetření Vyšetření Datum Datum Výsledek: Výsledek: Dbejte prosím na to, abyste při každé návštěvě zdravotnického pracovníka měl(a) u sebe seznam všech ostatních léků, které užíváte. Seznam alergií: Seznam ostatních léků: | INFEKCE Před zahájením léčby přípravkem Zessly<br><br>• Informujte svého lékaře, pokud trpíte nějakou infekcí, i kdyby se jednalo o velmi mírnou infekci.<br>• Je velmi důležité sdělit svému lékaři, pokud jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl TBC. Váš lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. Požádejte svého lékaře, aby vyplnil typ a datum posledního (posledních) vyšetření na TBC do této karty.<br>• Sdělte svému lékaři, pokud trpíte hepatitidou B nebo zda víte, či máte podezření, že jste přenašečem viru hepatitidy B.<br><br><br>Během léčby přípravkem Zessly<br><br>• Jestliže se u Vás objeví příznaky infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, únava, (přetrvávající) kašel, dušnost, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, problémy se zuby, pálení při močení nebo chřipkové příznaky.<br><br>TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ A OČKOVÁNÍ<br><br>• V případě, že Vám byl přípravek Zessly podán během těhotenství nebo v období, kdy kojíte, je důležité, abyste o tom informovala dětského lékaře předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku. Vaše dítě nesmí být očkováno „živou vakcínou“, jako je BCG (používaná k prevenci tuberkulózy) během 12 měsíců po narození nebo během období, kdy kojíte, pokud dětský lékař nedoporučí jinak.<br><br>Noste tuto kartu u sebe po dobu 4 měsíců po podání poslední dávky přípravku Zessly, nebo v případě těhotenství po dobu 12 měsíců po narození Vašeho dítěte. Nežádoucí účinky se mohou objevit za dlouhou dobu po poslední dávce přípravku. |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Zessly 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok infliximab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Zessly obsahuje léčivou látku infliximab. Infliximab je monoklonální protilátka – což je druh bílkoviny, která se váže na specifický cíl v lidském těle nazývaný TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa).
Zessly patří do skupiny léčiv zvané „inhibitory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:
Zessly se váže na TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa) a blokuje jeho působení. TNF alfa se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a jeho blokování snižuje zánět v těle.
Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:
Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovázené psoriázou (lupénkou). Pokud trpíte psoriatickou artritidou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly ke:
Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud trpíte tímto onemocněním, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly ke:
Psoriáza Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud trpíte středně těžkou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění.
Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly k léčbě onemocnění.
Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Zessly k:
Přípravek Zessly Vám nesmí být podán, jestliže:
Pokud trpíte některým z výše uvedených stavů, přípravek Zessly nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Zessly podán.
Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Zessly podán nebo v průběhu léčby, se poraďte se svým lékařem, jestliže máte, nebo se vás týká následující:
Již dříve jste byl(a) léčen(a) přípravkem obsahujícím infliximab
Infekce
Tuberkulóza (TBC)
Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zessly objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek tělesné hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.
Virus hepatitidy B
Srdeční obtíže
Nádorové onemocnění a lymfom
Dříve než Vám bude přípravek Zessly podán, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.
U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být zvýšené riziko vzniku lymfomu.
U dětí a dospělých, kteří užívají přípravek Zessly, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.
U některých pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající chlapci nebo mladí muži a většina měla buď Crohnovu chorobu, nebo ulcerózní kolitidu. Tento
typ nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle inhibitorů TNF také dostávali léky obsahující azathioprin nebo 6-merkaptopurin.
U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny na kůži nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.
U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu infliximabem, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Zessly, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit pravidelná preventivní vyšetření na rakovinu děložního krčku.
Plicní onemocnění nebo silní kuřáci
Onemocnění nervového systému
• Před podáním přípravku Zessly sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měl(a) problém, který ovlivňoval nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.
Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zessly objeví příznaky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.
Abnormální otevřené rány na kůži
• Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve,
než Vám bude podán Zessly. Očkování
Terapeutická infekční agens (léčebné použití infekčních látek)
• Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG k léčbě rakoviny).
Operace a stomatologické zákroky
Jaterní problémy
Nízký počet krvinek
Systémová imunitní onemocnění
Děti a dospívající Výše uvedené informace se týkají také dětí a dospívajících. Navíc:
Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, konzultujte to se svým lékařem ještě před zahájením podávání přípravku Zessly.
Pacienti, kteří trpí infekčním onemocněním, již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky. Lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále užívat během léčby přípravkem Zessly.
Informujte svého lékaře o všech dalších lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.
V každém případě informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:
Během používání přípravku Zessly nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Zessly používala během těhotenství nebo jestliže přípravek Zessly používáte během kojení, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.
Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, konzultujte to se svým lékařem nebo lékárníkem ještě před použitím přípravku Zessly.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Zessly ovlivnilo schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Zessly cítíte unavený(á), máte závrať nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.
Přípravek Zessly obsahuje sodík Přípravek Zessly obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je v podstatě bez sodíku. Avšak předtím, než Vám je přípravek Zessly podán, je smíchán s roztokem, který sodík obsahuje. Poraďte se se svým lékařem, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Přípravek Zessly obsahuje polysorbát Přípravek Zessly obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,05 mg/ml v rekonstituovaném roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte Vy nebo Vaše dítě jakékoli alergie.
Revmatoidní artritida Obvyklá dávka je 3 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba Obvyklá dávka je 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
Jak se Zessly podává
Zessly Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
Lékař nebo sestra připraví léčivý přípravek pro infuzi.
Léčivý přípravek Vám bude podáván jako infuze (kapací infuze) (po dobu 2 hodin) do jedné z žil na paži. Po třetí léčbě může Váš lékař rozhodnout o podávání Vaší dávky přípravku Zessly po dobu 1 hodiny.
Během infuze a po dobu 1 až 2 hodin poté budete sledován(a). Jaké množství přípravku Zessly se podává
O dávce a dávkovacím intervalu přípravku Zessly rozhodne Váš lékař. Bude to záviset na charakteru onemocnění, na tělesné hmotnosti a na Vaší reakci na léčbu přípravkem Zessly.
Následující tabulka ukazuje, jak často budete obvykle dostávat tento léčivý přípravek po první dávce.
| 2. dávka | 2 týdny po podání 1. léčby |
|---|---|
| 3. dávka | 6 týdnů po podání 1. léčby |
| Další dávky | Každých 6 až 8 týdnů v závislosti na Vašem onemocnění |
Použití u dětí a dospívajících Přípravek Zessly se smí používat pouze u dětí léčených na Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tyto děti musí být ve věku 6 let nebo starší.
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Zessly Je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Zessly, protože tento lék podává vždy lékař nebo zdravotní sestra. Nežádoucí účinky po předávkování přípravkem Zessly nejsou známy.
Jestliže zapomenete nebo vynecháte svou infuzi přípravku Zessly Pokud zapomenete nebo zmeškáte návštěvu pro podání přípravku Zessly, domluvte si novou návštěvu co nejdříve.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je mírných až středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Zessly.
Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:
Příznaky alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Některé z těchto reakcí mohou být závažné nebo život ohrožující. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin po podání injekce nebo i později. Další alergické reakce, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.
Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukot srdce a otoky nohou.
Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, přetrvávající kašel, dušnost, příznaky připomínající chřipku, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, nahromadění hnisu ve střevě nebo okolo konečníku (absces), problémy se zuby nebo pocit pálení při močení.
Možné příznaky rakoviny zahrnující, ale nikoli pouze omezené na otok lymfatických uzlin, snížení tělesné hmotnosti, horečku, neobvyklé uzlíky pod kůží, změny mateřských znamének nebo ve zbarvení kůže, nebo neobvyklé poševní krvácení.
Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.
Příznaky potíží nervového systému (zahrnující oční potíže), jako jsou příznaky mozkové mrtvice (náhlá necitlivost nebo slabost v obličeji, paži nebo noze, zejména na jedné straně těla; náhlá zmatenost, potíže s mluvením nebo porozuměním; potíže s viděním jedním nebo oběma očima, potíže při chůzi, závrať, ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo silná bolest hlavy), epileptické záchvaty, brnění, necitlivost jakékoli části těla nebo slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.
Příznaky jaterních potíží (včetně hepatitidy typu B, pokud jste hepatitidu B již v minulosti měl(a)), jako je zežloutnutí kůže či očí, tmavohnědé zbarvení moči, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečka.
Příznaky poruchy imunitního systému jako jsou bolest kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření (lupus) nebo kašel, dušnost, horečka nebo kožní vyrážka (sarkoidóza).
Příznaky nízkého počtu krvinek, jako jsou přetrvávající horečka, větší sklon ke krvácení nebo výskytu modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži, které jsou způsobeny krvácením pod kůži, nebo bledost.
Příznaky závažných kožních problémů, jako jsou načervenalé tečky vypadající jako terč nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu, rozsáhlé oblasti olupování a odlupování (exfoliace) kůže, vředy v ústech, krku, nose, na genitáliích a v očích nebo malé pupínky naplněné hnisem, které se mohou šířit po těle. Tyto kožní reakce mohou být doprovázeny horečkou.
Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě přípravky obsahujícími infliximab: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Bolest žaludku, nevolnost (pocit na zvracení)
Virové infekce jako např. opar či chřipka
Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin)
Bolest hlavy
Nežádoucí účinky související s podáním infuze
Bolest. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Poruchy jaterních funkcí, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)
Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida (zánět průdušek) nebo pneumonie (zápal plic)
Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi
Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa
Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže
Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě
Horečka, zvýšené pocení
Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak
Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)
Pocit únavy či slabosti
Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)
Plísňová infekce kůže
Problémy s krví, jako např. anémie (chudokrevnost) nebo nízký počet bílých krvinek
Otoky lymfatických uzlin
Deprese, poruchy spánku
Oční problémy zahrnující zarudnutí očí a infekce
Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace
Bolesti kloubů, svalů nebo zad
Infekce močových cest
Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů
Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění
Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky
Pocit znecitlivění nebo pocit brnění Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)
Nedostatečné prokrvení, otoky žil
Nahromadění krve mimo cévy (hematom) nebo modřiny
Kožní problémy jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů, nebo zesílení kůže, nebo červená, šupinatá kůže tvořící šupinky
Závažné alergické reakce (např. anafylaxe, anafylaktický šok), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí bílkoviny
Zhoršené hojení ran
Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater
Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita
Oční problémy včetně rozmazaného či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno
Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep
Mdloby
Křeče, nervové poruchy
Perforace (proděravění) střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku
Zduření slinivky (pankreatitida)
Plísňové infekce, např. kvasinková infekce, nebo plísňová infekce nehtů
Plicní obtíže (např. otok plic)
Tekutina kolem plic (pleurální výpotek)
Potíže s dýcháním způsobené zúžením dýchacích cest
Zánět blány obalující plíce (plicní pleury) způsobující ostrou bolest hrudníku, která se zhoršuje při dýchání (pleuritida)
Tuberkulóza
Infekce ledvin
Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek
Poševní infekce
Výsledky krevních testů, které vykazují tvorbu „protilátek“ proti vlastnímu tělu
Změny hladin cholesterolu a tuků v krvi
Zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý). Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)
Druh rakoviny krve (lymfom)
Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév
Zánět mozkových blan (meningitida)
Infekce z důvodu oslabeného imunitního systému
Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl(a) v minulosti
Zánět jater způsobený imunitním systémem (autoimunitní hepatitida)
Problémy s játry, které způsobují zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)
Abnormální otoky nebo růst tkání
Závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok)
Otoky malých cév (vaskulitida)
Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza)
Nahromadění imunitních buněk v důsledku zánětlivé odpovědi (granulomatózní léze)
Ztráta zájmu a emocí
Závažné kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevensův–Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
Jiné kožní problémy, jako je erythema multiforme, lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo vláknité bílošedé linie na sliznicích), puchýře a olupování kůženebo vřídky (furunkulóza)
Závažná nervová onemocnění, jako např. transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillain–Barrého syndrom
Zánět v oku, který může způsobit změny ve vidění, včetně slepoty
Tekutina v perikardiální dutině – dutině mezi vnějším povrchem a zevním obalem srdce (perikardiální výpotek)
Závažné plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)
Melanom (typ kožního nádorového onemocnění)
Rakovina děložního krčku
Snížení počtu krvinek, včetně závažného poklesu počtu bílých krvinek
Malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži
Abnormální hodnoty krevní bílkoviny nazývané „komplementární faktor“, která je součástí imunitního systému.
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)
Nádorové onemocnění u dětí a dospělých
Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u dospívajících chlapců nebo mladých mužů (hepatosplenický T-buněčný lymfom)
Selhání jater
Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)
Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži
Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)
Srdeční infarkt (infarkt myokardu)
Mozková mrtvice
Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi.
Infekce způsobená živou vakcínou z důvodu oslabeného imunitního systému.
Problémy po lékařském výkonu (včetně infekčních a neinfekčních problémů). Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí, které používaly přípravek Zessly při Crohnově chorobě, se ukázaly některé odlišnosti
v nežádoucích účincích ve srovnání s dospělými, kteří používali infliximab při Crohnově chorobě. Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u dětí, byly: nízký počet červených krvinek (anémie), krev ve stolici, nízký celkový počet bílých krvinek (leukopenie), zarudnutí nebo zčervenání (návaly horka), virové infekce, nízký počet neutrofilů, což jsou bílé krvinky, které bojují proti infekci (neutropenie), zlomenina kostí, bakteriální infekce a alergické reakce dýchacích cest.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
Přípravek Zessly bude uchováván zdravotnickými pracovníky. Podmínky pro uchovávání, pokud byste je potřeboval(a) znát, jsou následující:
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Tento léčivý přípravek lze také uchovávat v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, avšak nesmí překročit datum expirace. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho co nastane dříve, zlikvidujte ho.
Po přípravě přípravku Zessly pro infuzi se doporučuje jeho použití co nejdříve (nejpozději do 3 hodin). Avšak pokud je roztok připraven za aseptických podmínek, může být uchováván v chladničce při teplotě od 2 °C do 8 °C po dobu 24 hodin.
Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud je jinak zbarvený nebo se v něm objeví částice.
Co přípravek Zessly obsahuje
Jak přípravek Zessly vypadá a co obsahuje toto balení Zessly se dodává jako skleněná injekční lahvička obsahující prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Prášek je bílý. Zessly je k dispozici v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Rakousko
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6336 Langkampfen Rakousko
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526 Ljubljana Slovinsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa Tél/Tel: +32 2 722 97 97
Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037
Сандоз България КЧТ Тел.: +359 2 970 47 47
Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa (Belgique/Belgien) Tél/Tel.: +32 2 722 97 97
Česká republika Sandoz s.r.o. Tel: +420 234 142 222
Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00
Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890
Malta Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +0000000000000000
Deutschland Hexal AG Tel: +49 8024 908 0
Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400
Ελλάδα SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000
España Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856
France Sandoz SAS Tél: +33 1 49 64 48 00
Nederland Sandoz B.V. Tel: +31 36 52 41 600
Österreich Sandoz GmbH Tel: +43 5338 2000
Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00
Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00
România Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60
Hrvatska Sandoz d.o.o. Tel: +385 1 23 53 111
Ireland Rowex Ltd. Tel: + 353 27 50077
Slovenija Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02
Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48200 600
Italia Sandoz S.p.A. Tel: +39 02 81280696
Κύπρος SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. (Ελλάδα) Τηλ: +30 216 600 5000 Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006
Suomi/Finland Sandoz A/S Puh/Tel: +358 10 6133 400
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Následující informace je určena pouze pro lékaře nebo zdravotnické pracovníky: Pacienti léčení infliximabem musí dostat kartu pacienta. Pokyny pro použití a zacházení – podmínky uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C – 8 °C. Přípravek Zessly může být uchováván při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, ale nesmí překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Zessly do chladničky znovu vrácen. Pokyny pro použití a zacházení – rekonstituce, naředění a podání
Vypočtěte potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Zessly. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Vypočtěte, jaký bude požadovaný celkový objem rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly.
Za aseptických podmínek rekonstituujte obsah každé injekční lahvičky přípravku Zessly 10 ml vody pro injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o velikosti 21 (0,8 mm) nebo menší. Odstraňte z hrdla injekční lahvičky kryt a otřete hrdlo tamponem namočeným v 70% alkoholu. Zasuňte injekční jehlu středem gumové zátky do injekční lahvičky a vstříkněte do ní vodu pro injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Jemně injekční lahvičkou zatočte, abyste dosáhli rozpuštění lyofilizovaného koncentrátu. Vyhněte se příliš dlouhému nebo příliš agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Není neobvyklé, že se při rozpouštění vytvoří pěna. Nechejte rekonstituovaný roztok ustát po dobu 5 minut. Zkontrolujte, zda je roztok bezbarvý až světle hnědý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.
Nařeďte celý objem dávky rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly na objem 250 ml injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Zessly žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno tak, že odeberete objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) z 250ml skleněné láhve nebo infuzního vaku ekvivalentní objemu rekonstituovaného přípravku Zessly. Potom pomalu přidejte celkové množství rekonstituovaného roztoku přípravku Zessly do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml. Jemně promíchejte. Pokud je rekonstituovaný a naředěný roztok uchováván v chladničce, infuzní roztok musí být před krokem 4 (infuze) nejprve ekvilibrován při pokojové teplotě 25 °C po dobu 3 hodin.
Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze. Použijte pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci a naředění. Pokud se rekonstituce/naředění provádí za aseptických podmínek, lze infuzní roztok přípravku Zessly použít během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C–8 °C. Neuchovávejte žádné zbylé množství infuzního roztoku pro opakované použití.
Nebyly provedeny žádné studie fyzikální a biochemické kompatibility při podávání přípravku Zessly s dalšími léky. Nepodávejte přípravek Zessly v jedné intravenózní infuzi současně s žádným dalším přípravkem.
Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda přípravek Zessly neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Nepoužívejte roztok, pokud se v něm objeví viditelné neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.
Jakýkoli nepoužitý přípravek nebo zbylý materiál by se měl zlikvidovat v souladu s místními požadavky.