Načítání…
Načítání…
Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Zometa musí být předepisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem Zometa má být k dispozici příbalová informace a pacientská informační karta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D. Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.
Zhoršená funkce ledvin TIH:
U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě Zometou uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 µmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 µmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti:
U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 µmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.
U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30–60 ml/min, se doporučuje následující dávkování Zomety (viz bod 4.4):
Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)
Doporučené dávkování Zomety* > 60 4,0 mg kyseliny zoledronové 50–60 3,5 mg* kyseliny zoledronové 40–49 3,3 mg* kyseliny zoledronové 30–39 3,0 mg* kyseliny zoledronové
Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Zomety a při zhoršení renálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:
U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 µmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 µmol/l;
U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 µmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 µmol/l.
V klinických studiích bylo podávání Zomety znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Zometou by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.
Intravenózní podání. Zometa prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok, rekonstituovaná a dále naředěna ve 100 ml (viz bod 6.6) by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek Zomety Odeberte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml):
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Odebrané množství rekonstituovaného roztoku musí být naředěno ve 100 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Rekonstituovaný roztok Zomety nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.
Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.
Po zahájení terapie Zometou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat
Zometa obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení Zometou nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Ledvinná nedostatečnost
Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.
Léčba Zometou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin,
pacientů vyskytnout po opakovaném podání Zomety v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací Zomety musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby Zometou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba Zometou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba Zometou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů
o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze
omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje. Jaterní nedostatečnost
U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura naznačují různou frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom prsu, mnohočetný myelom). V jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).
U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika. Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů.
Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.
Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy.
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zometa udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok. Během léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a při nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem Zometa.
Bolesti pohybového systému Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající Zometu. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena Zometou nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až
měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
Hypokalcémie
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění přípravku Zometa před jeho podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého sodíku vyšší.
Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno (viz bod 4.4).
Opatrnost je také nutná, pokud je Zometa indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem. Opatrnost je nutná, pokud je Zometa podávána s antiangiogenními léčivými přípravky, protože
u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt osteonekrózy čelisti.
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zometa by neměla být během těhotenství podávána. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání Zomety.
Během tří dnů po podání Zomety byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcémie, fibrilace síní, anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:
Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anemie Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie Vzácné: Pancytopenie
Méně časté: Hypersenzitivní reakce Vzácné: Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost, poruchy spánku Vzácné: Zmatenost
Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie,
hyperestezie, tremor, ospalost Velmi vzácné: Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku
hypokalcémie) Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida Méně časté: Neostré vidění, skleritida a zánět očnice Vzácné: Uveitida Velmi vzácné: Episkleritida
Méně časté: Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu Vzácné: Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcémie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Vzácné: Intersticiální onemocnění plic
Časté: Nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie,
stomatitida, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky), zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů, generalizovaná bolest Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Velmi vzácné: Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných částí skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Zhoršení ledvinných funkcí Méně časté: Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie Vzácné: Získaný Fanconiho syndrom Není známo: Tubulointersticiální nefritida
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vzácné: Artritida a otoky kloubů jako příznak reakce
akutní fáze Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie
Popis vybraných nežádoucích účinků Porucha funkce ledvin Léčba přípravkem Zometa byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích Zomety podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním přípravku Zometa (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly Zomety nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy čelistí převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je Zometa (viz bod 4.4). Mnoho těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a
0,6 % (22 z 3852) u pacientů užívajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií se Zometou (kyselina zoledronová) 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Vyskytuje se ≤ 3 dny po infuzi Zomety a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcémií Hypokalcémie je důležitým známým rizikem podání Zomety ve schválených indikacích. Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou Zometou, hlášenými případy hypokalcémie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi hypokalcémií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zometou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:
– In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.
– In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
| Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-hodnota | 0,028 | 0,028 | 0,052 | 0,052 | 0,119 | 0,119 |
| Median SRE (dny) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,055 | 0,055 |
| Míra postižení kostí | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-hodnota | 0,005 | 0,005 | 0,023 | 0,023 | 0,060 | 0,060 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,002 | 0,002 | NA | NA | NA | NA |
| Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| p-hodnota | 0,039 | 0,039 | 0,064 | 0,064 | 0,173 | 0,173 |
| Median SRE (dny) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,079 | 0,079 |
| Míra postižení kostí | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| p-hodnota | 0,012 | 0,012 | 0,066 | 0,066 | 0,099 | 0,099 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,003 | 0,003 | NA | NA | NA | NA |
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
| Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p-hodnota | 0,198 | 0,198 | 0,653 | 0,653 | 0,037 | 0,037 |
| Median SRE (dny) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| p-hodnota | 0,151 | 0,151 | 0,672 | 0,672 | 0,026 | 0,026 |
| Míra postižení kostí | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p-hodnota | 0,084 | 0,084 | 0,614 | 0,614 | 0,015 | 0,015 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,030 | 0,030 | NA | NA | NA | NA |
NA Nebylo aplikovatelné Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.
Obrázek 1 Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)
||Placebo ∆ Zometa | |---| | |---|
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu
Trvání studie (týdny)
Studie CZOL446EUS122/SWOG Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ) za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které však nebylo povinné.
Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (4,3 %) a nižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
| Den 4 | Den 7 | Den 10 | |
|---|---|---|---|
| Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) | 45,3 % (p=0,104) | 82,6 % (p=0,005)* | 88,4 % (p=0,002)* |
| Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) | 55,6 % (p=0,021)* | 83,3 % (p=0,010)* | 86,7 % (p=0,015)* |
| Pamidronát 90 mg (N=99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
| *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. |
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Poruchy nervového systému<br><br>Časté: Bolesti hlavy<br><br> |
|---|
| Srdeční poruchy<br><br>Časté: Tachykardie<br><br> |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br>Časté: Nazofaryngitida<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea Časté: Bolesti žaludku<br><br> |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br>Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí<br><br> |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Pyrexie, únava Časté: Reakce akutní fáze, bolest<br><br> |
| Vyšetření<br><br>Velmi časté: Hypokalcemie Časté: Hypofosfatemie<br><br> |
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α0,24 a t½β 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna. Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % z kreatininové clearance pacientů 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až 5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při
2 ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové. Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.
Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena. Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny. Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic.
U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie. Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.
Injekční lahvička s práškem: Mannitol
Dihydrát natrium-citrátu Ampulka s rozpouštědlem: Voda pro injekci
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být roztok připravený rozpuštěním Zomety ředěn pouze 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měl by být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Po rekonstituci a naředění: Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto infuzního roztoku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Nejprve musí být prášek v injekční lahvičce rekonstituován přidáním 5 ml vody na injekci z přiložené ampulky.Před odebráním musí být roztok kompletně rozpuštěn. Potřebné množství rekonstituovaného roztoku se dále naředí přidáním 100 ml infuzního roztoku bez kalcia (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy).
Další informace o nakládání se Zometou zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v sekci 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitou Zometu v lokálním odpadovém systému. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Datum první registrace: 20. března 2001 Datum posledního prodloužení registrace: 20. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum monohydricum 0,8 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Zometa musí být předepisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózní aplikací bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem Zometa má být k dispozici příbalová informace a pacientská informační karta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D. Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin ≥ 12,0 mg/dl nebo
Zhoršená funkce ledvin TIH:
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti: U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby trpí závažným poškozením funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr > 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 µmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.
U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30 - 60 ml/min, se doporučuje následující dávkování Zomety (viz bod 4.4):
Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)
Doporučené dávkování Zomety* > 60 4,0 mg kyseliny zoledronové 50–60 3,5 mg* kyseliny zoledronové 40–49 3,3 mg* kyseliny zoledronové 30–39 3,0 mg* kyseliny zoledronové
*Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg·hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Zomety a při zhoršení renálních funkcí musí být léčba přesušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:
V klinických studiích bylo podávání Zomety znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Zometou by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání Intravenózní podání Zometa 4 mg koncentrát pro infuzní roztok naředěná ve 100 ml (viz bod 6.6) by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek Zomety Odeberte odpovídající objem koncentrátu pro infuzní roztok:
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Odebrané množství koncentrátu pro infuzní roztok musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.
Zometa koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je laktátový Ringerův roztok a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.
Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.
Po zahájení terapie Zometou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.
Zometa obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení Zometou nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Ledvinná nedostatečnost U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby Zometou převáží možné riziko léčby. Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce. Léčba Zometou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání Zomety nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých
pacientů vyskytnout po opakovaném podání Zomety v dávkách, doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.
Před každou aplikací Zomety musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby Zometou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba Zometou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba Zometou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.
Jaterní nedostatečnost U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza Osteonekróza čelisti U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura naznačují různou frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom prsu, mnohočetný myelom). V jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).
U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika.
Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zometa udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok. Během léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a při nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem Zometa.
Bolesti pohybového systému Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající Zometu. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena Zometou nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
Hypokalcémie U pacientů léčených Zometou byla hlášena hypokalcémie. V důsledku těžké hypokalcémie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující křeče, hypoestézii a tetanii). Byly hlášeny případy závažné hypokalcémie vyžadující hospitalizaci. V některých případech může být hypokalcémie život ohrožující (viz bod 4.8). Při podávání Zomety spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcémii, je nutné dbát opatrnosti, protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcémii (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Zometa má být změřena hladina vápníku v séru a upravena hypokalcémie. Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D. Zometa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění přípravku Zometa před jeho podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého sodíku vyšší.
V klinických studiích byla Zometa podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí. Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba zoledronové kyseliny na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena. Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno (viz bod 4.4). Opatrnost je také nutná, pokud je Zometa indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby. U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem. Opatrnost je nutná, pokud je Zometa podávána s antiangiogenními léčivými přípravky, protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt osteonekrózy čelisti.
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zometa by neměla být během těhotenství podávána. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání Zomety.
Během tří dnů po podání Zomety byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcémie, fibrilace síní, anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou
uvedeny v Tabulce 1. Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:
Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anemie Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie Vzácné: Pancytopenie
Méně časté: Hypersenzitivní reakce Vzácné: Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost, poruchy spánku Vzácné: Zmatenost
Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie,
hyperestezie, tremor, ospalost Velmi vzácné: Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku
hypokalcémie) Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida Méně časté: Neostré vidění, skleritida a zánět očnice Vzácné: Uveitida Velmi vzácné: Episkleritida
Méně časté: Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu Vzácné: Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcémie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Vzácné: Intersticiální onemocnění plic
Časté: Nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie,
stomatitida, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky), zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů, generalizovaná bolest Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Velmi vzácné: Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných částí skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Zhoršení ledvinných funkcí Méně časté: Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie Vzácné: Získaný Fanconiho syndrom Není známo: Tubulointersticiální nefritida
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vzácné: Artritida a otoky kloubů jako příznak reakce
akutní fáze Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie
Popis vybraných nežádoucích účinků Porucha funkce ledvin Léčba přípravkem Zometa byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích Zomety podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním přípravku Zometa (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly Zomety nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy čelistí převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je Zometa (viz bod 4.4). Mnoho těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Fibrilace síní V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a
Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Vyskytuje se ≤ 3 dny po infuzi Zomety a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcémií Hypokalcémie je důležitým známým rizikem podání Zomety ve schválených indikacích. Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou Zometou, hlášenými případy hypokalcémie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi hypokalcémií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zometou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:
– In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek.
– In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
| Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-hodnota | 0,028 | 0,028 | 0,052 | 0,052 | 0,119 | 0,119 |
| Median SRE (dny) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,055 | 0,055 |
| Míra postižení kostí | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-hodnota | 0,005 | 0,005 | 0,023 | 0,023 | 0,060 | 0,060 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,002 | 0,002 | NA | NA | NA | NA |
| Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| p-hodnota | 0,039 | 0,039 | 0,064 | 0,064 | 0,173 | 0,173 |
| Median SRE (dny) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,079 | 0,079 |
| Míra postižení kostí | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| p-hodnota | 0,012 | 0,012 | 0,066 | 0,066 | 0,099 | 0,099 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,003 | 0,003 | NA | NA | NA | NA |
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
| Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p-hodnota | 0,198 | 0,198 | 0,653 | 0,653 | 0,037 | 0,037 |
| Median SRE (dny) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| p-hodnota | 0,151 | 0,151 | 0,672 | 0,672 | 0,026 | 0,026 |
| Míra postižení kostí | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p-hodnota | 0,084 | 0,084 | 0,614 | 0,614 | 0,015 | 0,015 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,030 | 0,030 | NA | NA | NA | NA |
NA Nebylo aplikovatelné Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem. Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.
Obrázek 1 Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (4 mg kyselina zoledronová vs. placebo)
||Placebo ∆ Zometa | |---| | |---|
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu
Trvání studie (týdny)
Studie CZOL446EUS122/SWOG Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ) za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (4,3 %) a nižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
| Den 4 | Den 7 | Den 10 | |
|---|---|---|---|
| Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) | 45,3 % (p=0,104) | 82,6 % (p=0,005)* | 88,4 % (p=0,002)* |
| Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) | 55,6 % (p=0,021)* | 83,3 % (p=0,010)* | 86,7 % (p=0,015)* |
| Pamidronát 90 mg (N=99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
| *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. |
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
| Poruchy nervového systému<br><br>Časté: Bolesti hlavy<br><br> |
|---|
| Srdeční poruchy<br><br>Časté: Tachykardie<br><br> |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br>Časté: Nazofaryngitida<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea Časté: Bolesti žaludku<br><br> |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br>Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí<br><br> |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Pyrexie, únava Časté: Reakce akutní fáze, bolest<br><br> |
| Vyšetření<br><br>Velmi časté: Hypokalcemie Časté: Hypofosfatemie<br><br> |
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α0,24 a t½β 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna. Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % z kreatininové clearance pacientů 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až 5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při
2 ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové. Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.
Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.
Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání
Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.
Mutagenita a kancerogenní účinek V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.
Mannitol Dihydrát natrium-citrátu Voda pro injekci
Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být přípravek Zometa koncentrát ředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měla by být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto infuzního roztoku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička: injekční lahvička z bezbarvého skla s fluorpolymerem, uzavřená brombutylovou gumovou zátkou a hliníkovým krytem s plastovým odtrhovacím víčkem.
Jednotkové balení obsahuje 1 nebo 4 injekční lahvičky. Vícečetné balení obsahuje 10 (10 balení x 1) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Před aplikací musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky nebo obsah koncentrátu odebraný dle potřeby dále naředěn ve 100 ml roztoku, který neobsahuje kalcium (0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy).
Další informace o nakládání se Zometou zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávekí jsou uvedeny v sekci 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitou Zometu v lokálním odpadovém systému. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Datum první registrace: 24. března 2003 Datum posledního prodloužení registrace: 20. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Jedna lahev obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Zometa musí být předepisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem Zometa má být k dispozici příbalová informace a pacientská informační karta.
Dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti Dospělí a starší lidé Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihující kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by také měl být perorálně podán denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D. Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.
Léčba TIH Dospělí a starší lidé Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru ≥ 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.
Poškození ledvin TIH:
U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě Zometou uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 µmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem < 400 µmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4). Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti:
U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby Zometou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Zometa se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 µmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.
Pacientům s normální funkcí ledvin (definovaná jako CLcr > 60 ml/min) může být kyselina zoledronová 4 mg/100 ml infuzní roztok podávána přímo bez další přípravy. U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30–60 ml/min, se doporučuje snížení dávek Zomety (viz bod 4.4):
Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)
Doporučené dávkování Zomety* > 60 4,0 mg kyseliny zoledronové 50–60 3,5 mg* kyseliny zoledronové 40–49 3,3 mg* kyseliny zoledronové 30–39 3,0 mg* kyseliny zoledronové
Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky Zomety a při zhoršení renálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:
U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 µmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 µmol/l;
U pacientů s abnormálním výchozími hodnotami sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 µmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 µmol/l.
V klinických studiích bylo podávání Zomety znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Zometou by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.
Intravenózní podání. Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok by měla být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.
U pacientů s normální renální funkcí definovanou jako CLcr > 60 ml/min nesmí být kyselina zoledronová 4 mg/100 ml Zometa infuzní roztok dále ředěna.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky Zomety (viz bod “Dávkování” výše a bod 4.4).
K přípravě redukovaných dávek pro pacienty s výchozím stavem CLcr ≤ 60 ml/min použijte tabulku 1 uvedenou níže. Odstraňte uvedený objem roztoku Zomety z lahve a nahraďte jej stejným objemem sterilního 9 mg/ml (0,9%) injekčního roztoku chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku glukózy.
| Výchozí stav clearance kreatininu (ml/min) | Odstraňte následující množství přípravku Zometa infuzní roztok (ml) | Nahraďte následujícím objemem sterilního 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného nebo 5% injekčního roztoku glukózy (ml) | Stanovená dávka (mg kyseliny zoledronové v 100 ml) |
|---|---|---|---|
| 50-60 | 12,0 | 12,0 | 3,5 |
| 40-49 | 18,0 | 18,0 | 3,3 |
| 30-39 | 25,0 | 25,0 | 3,0 |
Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok nesmí být mísena s jinými infuzními roztoky a musí být podávána odděleně jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Před a po podání Zomety musí být pacienti dobře hydratováni.
Před podáním Zomety musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.
Po zahájení terapie Zometou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat
Zometa obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení Zometou nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.
Ledvinná nedostatečnost
Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzít v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.
Léčba Zometou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin,
Před každou aplikací Zomety musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby Zometou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba Zometou přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba Zometou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin se pro nedostatek klinických údajů
o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 µmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a ≥ 265 µmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze
omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání Zomety pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje. Jaterní nedostatečnost
U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů. Osteonekróza Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících přípravek Zometa byly v klinických studiích méně často hlášeny případy osteonekrózy čelisti (OČ). Zkušenosti po uvedení přípravku na trh a dostupná literatura naznačují různou frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu nádoru (pokročilý karcinom prsu, mnohočetný myelom). V jedné studii se ukázalo, že výskyt osteonekrózy čelisti byl vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory (viz bod 5.1).
U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika. Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
Potenciál bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulovaná dávka bisfosfonátů.
Maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.
Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní stomatologické zákroky (např. extrakce zubů) a špatně naléhající zubní protézy.
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zometa udržovali dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok. Během léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a při nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během
bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti.
Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.
Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem Zometa.
Bolesti pohybového systému Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající Zometu. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, pacientům se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena Zometou nebo jiným bisfosfonátem. Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až
měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.
Hypokalcémie
Zometa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud je však pro ředění přípravku Zometa před jeho podáním použit roztok obyčejné soli (0,9% roztok chloridu sodného), potom by byla dávka přijatého sodíku vyšší.
Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými (loop) diuretiky se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku těchto léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno (viz bod 4.4).
Opatrnost je také nutná, pokud je Zometa indikována společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je Zometa podávaná v kombinaci s thalidomidem. Opatrnost je nutná, pokud je Zometa podávána s antiangiogenními léčivými přípravky, protože
u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt osteonekrózy čelisti.
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Zometa by neměla být během těhotenství podávána. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.
Kojení Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Zometa je kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Fertilita Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.
Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání Zomety.
Během tří dnů po podání Zomety byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následují významná identifikovaná rizika Zomety ve schválených indikacích: Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcémie, fibrilace síní, anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou
uvedeny v Tabulce 2. Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 2, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:
Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anemie Méně časté: Trombocytopenie, leukopenie Vzácné: Pancytopenie
Méně časté: Hypersenzitivní reakce Vzácné: Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost, poruchy spánku Vzácné: Zmatenost
Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Méně časté: Závratě, parestezie, dysgeuzie, hypoestezie,
hyperestezie, tremor, ospalost Velmi vzácné: Křeče, hypoestézie a tetanie (v důsledku
hypokalcémie) Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida Méně časté: Neostré vidění, skleritida a zánět očnice Vzácné: Uveitida Velmi vzácné: Episkleritida
Méně časté: Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní,
hypotenze vedoucí k synkopě nebo kolapsu Vzácné: Bradykardie, srdeční arytmie (v důsledku
hypokalcémie)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Vzácné: Intersticiální onemocnění plic
Časté: Nevolnost, zvracení, snížená chuť k jídlu Méně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie,
stomatitida, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a
makulární vyrážky), zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolestivost kostí, svalů a kloubů,
generalizovaná bolest Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti Velmi vzácné: Osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový
nežádoucí účinek bisfosfonátů) a jiných částí skeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Zhoršení ledvinných funkcí Méně časté: Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie Vzácné: Získaný Fanconiho syndrom Není známo: Tubulointersticiální nefritida
Časté: Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
Méně časté: Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolestivost na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vzácné: Artritida a otoky kloubů jako příznak reakce
akutní fáze Vyšetření
Velmi časté: Hypofosfatemie Časté: Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
Méně časté: Hypomagnesemie, hypokalemie Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie
Popis vybraných nežádoucích účinků Porucha funkce ledvin Léčba přípravkem Zometa byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze bezpečnostních dat získaných v registračních studiích Zomety podávané k předcházení kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné souvislosti s podáváním přípravku Zometa (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2%), karcinom prostaty (3,1%), karcinom prsu (4,3%), karcinom plic a další solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly Zomety nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4). Osteonekróza čelisti Případy osteonekrózy čelistí převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je Zometa (viz bod 4.4). Mnoho těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy. Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu.
Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a
0,6 % (22 z 3852) u pacientů užívajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií se Zometou (kyselina zoledronová) 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.
Reakce akutní fáze Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Vyskytuje se ≤ 3 dny po infuzi Zomety a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).
Atypické zlomeniny femuru Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcémií Hypokalcémie je důležitým známým rizikem podání Zomety ve schválených indikacích. Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou Zometou, hlášenými případy hypokalcémie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi hypokalcémií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zometou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.
Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.
Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů
s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
| Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE(+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | Radiační léčba kostí<br><br> | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-hodnota | 0,028 | 0,028 | 0,052 | 0,052 | 0,119 | 0,119 |
| Median SRE (dny) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,055 | 0,055 |
| Míra postižení kostí | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-hodnota | 0,005 | 0,005 | 0,023 | 0,023 | 0,060 | 0,060 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,002 | 0,002 | NA | NA | NA | NA |
NA Není aplikovatelné
| Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakékoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | kyselina zoledronová 4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| p-hodnota | 0,039 | 0,039 | 0,064 | 0,064 | 0,173 | 0,173 |
| Median SRE (dny) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| p-hodnota | 0,009 | 0,009 | 0,020 | 0,020 | 0,079 | 0,079 |
| Míra postižení kostí | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| p-hodnota | 0,012 | 0,012 | 0,066 | 0,066 | 0,099 | 0,099 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,003 | 0,003 | NA | NA | NA | NA |
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Nebylo aplikovatelné
V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5.
| Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Jakákoliv SRE (+TIH)<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Zlomeniny*<br><br> | Radiační léčba kostí | Radiační léčba kostí | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | kyselina zoledronová 4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Procento pacientů s SREs (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p-hodnota | 0,198 | 0,198 | 0,653 | 0,653 | 0,037 | 0,037 |
| Median SRE (dny) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| p-hodnota | 0,151 | 0,151 | 0,672 | 0,672 | 0,026 | 0,026 |
| Míra postižení kostí | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p-hodnota | 0,084 | 0,084 | 0,614 | 0,614 | 0,015 | 0,015 |
| Snížení rizika mnohočetných příhod** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-hodnota | 0,030 | 0,030 | NA | NA | NA | NA |
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.
Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.
Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.
||Placebo ∆ Zometa | |---| | |---|
BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu
Trvání studie (týdny)
Studie CZOL446EUS122/SWOG Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti (OČ) za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % (95% CI: 2,3-3,5 %). Míra výskytu byla 0,8 % v prvním roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (4,3 %) a nižší u pacientů s karcinomem prsu (2,4 %). Počet případů potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem (p=0,03) ve srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
| Den 4 | Den 7 | Den 10 | |
|---|---|---|---|
| Kyselina zoledronová 4 mg (N=86) | 45,3 % (p=0,104) | 82,6 % (p=0,005)* | 88,4 % (p=0,002)* |
| Kyselina zoledronová 8 mg (N=90) | 55,6 % (p=0,021)* | 83,3 % (p=0,010)* | 86,7 % (p=0,015)* |
| Pamidronát 90 mg (N=99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
| *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. | *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. |
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (znovuzvýšení albumin korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a
0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.
V klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.
V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti. Pediatrická populace Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
1 až 17 let Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.
Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle
| Poruchy nervového systému<br><br>Časté: Bolesti hlavy<br><br> |
|---|
| Srdeční poruchy<br><br>Časté: Tachykardie<br><br> |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br>Časté: Nazofaryngitida<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea Časté: Bolesti žaludku<br><br> |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br>Časté: Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí<br><br> |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Pyrexie, únava Časté: Reakce akutní fáze, bolest<br><br> |
| Vyšetření<br><br>Velmi časté: Hypokalcemie Časté: Hypofosfatemie<br><br> |
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce. Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den. Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α0,24 a t½β 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka
velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.
Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.
Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % z kreatininové clearance pacientů 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až 5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při
2 ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové. Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši
10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti. Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.
Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.
Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé
opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.
Reprodukční toxicita Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic.
U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie. Mutagenita a kancerogenní účinek
V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.
Mannitol Dihydrát natrium-citrátu Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí přijít do kontaktu s žádnými infuzními roztoky obsahujícími kalcium a nesmí být mísen nebo podáván intravenózně s jiným léčivým přípravkem ve společné infuzní lince.
Po prvním otevření: Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
100 ml roztoku v průhledné, bezbarvé, plastové (cycloolefin copolymer) lahvi uzavřené zátkou z brombutylové pryže pokrytou fluorkarbonovým polymerem a hliníkovou korunkou s odklápěcí komponentou z polypropylenu.
Jednotkové balení obsahuje 1 lahev. Vícečetné balení obsahuje 4 (4x 1) nebo 5 (5x 1) lahví. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Další informace o nakládání se Zometou zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek při použití lahví Zomety připravených k použití jsou uvedeny v sekci 4.2.
Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitou Zometu v lokálním odpadovém systému. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Datum první registrace: 20. března 2001 Datum posledního prodloužení registrace: 20. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Sanochemia Pharmazeutika GmbH Landegger-Straße 7 2491 Neufeld an der Leitha Burgenland Rakousko
Nebo LABORATORI FUNDACIÓ DAU Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14 08040 Barcelona Španělsko Nebo
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Další opatření k minimalizaci rizik Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit implemetaci pacientské informační karty pojednávající
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU SKLÁDACÍ KRABIČKA PRO BALENÍ 1 INJEKČNÍ LAHVIČKY A 1 AMPULKY (VČETNĚ „BLUE BOX“) SKLÁDACÍ KRABIČKA PRO BALENÍ 4 INJEKČNÍCH LAHVIČEK A 4 AMPULEK (VČETNĚ „BLUE BOX“)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok acidum zoledronicum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol a dihydrát natrium-citrátu. Ampulka obsahuje vodu pro injekci jako rozpouštědlo.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička 4 mg Jedna ampulka s rozpouštědlem 5 ml Čtyři injekční lahvičky 4 mg Čtyři ampulky s rozpouštědlem 5 ml
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžitě po rekonstituci a rozředění.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/001 1 injekční lahvička a 1 ampulka
EU/1/01/176/002 4 injekční lahvičky a 4 ampulky
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
Zde otevřete
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dále obsahuje mannitol a dihydrát natrium-citrátu. Ampulka s rozpouštědlem obsahuje vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička 4 mg Jedna ampulka s rozpouštědlem 5 ml Složka vícečetného balení sestává z deseti balení, každé obsahuje jednu injekční lahvičku a jednu ampulku
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
Použijte okamžitě po rekonstituci a rozředění.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
Zde otevřete
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol a dihydrát natrium-citrátu. Ampulka s rozpouštědlem obsahuje vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vícečetné balení se skládá z deseti balení, každé obsahuje jednu injekční lahvičku a ampulku s 5 ml rozpouštědla.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžitě po rekonstituci a rozředění.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok acidum zoledronicum Pouze k intravenóznímu podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Rekonstituovaný roztok je stabilní 24 hodin při 2°C – 8°C Logo držitele rozhodnutí o registraci
Rozpouštědlo pro Zometu Voda na injekci 5 ml
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Použijte celý obsah.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU SKLÁDACÍ KRABIČKA PRO BALENÍ 1 INJEKČNÍ LAHVIČKY (VČETNĚ „BLUE BOX“) SKLÁDACÍ KRABIČKA PRO BALENÍ 4 INJEKČNÍCH LAHVIČEK (VČETNĚ „BLUE BOX“)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu, vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok
1 injekční lahvička s 5 ml
4 injekční lahvičky s 5 ml
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k intravenóznímu podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/004 1 injekční lahvička
EU/1/01/176/005 4 injekční lahvičky
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
Zde otevřete
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU SKLÁDACÍ KRABIČKA PRO BALENÍ 1 INJEKČNÍ LAHVIČKY (BEZ „BLUE BOX“)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok Jedna lahvička obsahuje 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok Složka vícečetného balení sestává z deseti balení, každé obsahuje jednu injekční lahvičku
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
Zde otevřete
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VÍCEČETNÉM BALENÍ ZABALENÉHO VE FOLII (VČETNĚ „BLUE BOX“)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok. Vícečetné balení sestává z deseti balení, každé obsahuje jednu injekční lahvičku.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžitě po rozředění.
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/006
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum Pouze k intravenóznímu podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Logo držitele rozhodnutí o registraci
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU SKLÁDACÍ KRABIČKA - BALENÍ<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok acidum zoledronicum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna lahev obsahuje acidum zoledronicum 4 mg, což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžite po prvním otevření.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/007 1 lahev
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Infuzní roztok 100 ml
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/007 1 lahev
EU/1/01/176/008 Vícečetné balení (4x1 lahev)
EU/1/01/176/009 Vícečetné balení (5x1 lahev)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekce.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Infuzní roztok Vícečetné balení složené ze 4 balení, jedno obsahuje 1 lahev. Vícečetné balení složené z 5 balení, jedno obsahuje 1 lahev.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžitě po prvním otevření.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/008 Vícečetné balení (4x1 lahev)
EU/1/01/176/009 Vícečetné balení (5x1 lahev)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Také obsahuje mannitol, dihydrát natrium-citrátu a vodu pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ |
|---|
Infuzní roztok 100 ml Součást vícečetného balení složeného ze 4 balení, každé obsahuje 1 lahev. Součást vícečetného balení složeného z 5 balení, každé obsahuje 1 lahev. Neprodává se samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Použijte okamžitě po prvním podání.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/01/176/008 Vícečetné balení (4x1 lahev) EU/1/01/176/009 Vícečetné balení (5x1 lahev)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok acidum zoledronicum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podáván, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. − Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Léčivou látkou obsaženou v Zometě je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:
Lékař před zahájením léčby Zometou provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.
Zometa Vám nesmí být podána: − jestliže kojíte. − jestliže jste alergický(á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které
Zometa patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před podáním přípravku Zometa se poraďte se svým lékařem:
− Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin. − Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí
čelisti nebo vikláním zubů. Před zahájením léčby přípravkem Zometa Vám může lékař doporučit, abyste absolvoval(a) stomatologické vyšetření.
− Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému zubnímu lékaři, že užíváte Zometu a informujte Vašeho lékaře o léčbě vašeho chrupu.
Během léčby přípravkem Zometa byste měl(a) dodržovat pečlivou ústní hygienu (včetně pravidelného čištění zubů) a podstoupit pravidelné zubní vyšetření.
Kontaktujte okamžitě svého lékaře a stomatologa, pokud se u Vás objeví jakékoli obtíže v ústní dutině nebo zubní potíže, jako je padání zubů, bolest nebo otoky, nebo nehojící se vřídky nebo výtok, protože může jít o příznaky stavu zvaného osteonekróza čelistí.
Pacienti, kteří podstupují chemoterapii a/nebo radioterapii, pacienti užívající kortikosteroidy, pacienti, kteří absolvovali zubní zákrok, kteří nepodstupují pravidelnou zubní péči, kteří mají potíže s dásněmi, kuřáci nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni bisfosfonáty (užívanými k léčbě nebo prevenci kostních onemocnění) mohou mít vyšší riziko vzniku osteonekrózy čelisti.
U pacientů léčených Zometou byly hlášeny snížené hladiny vápníku v krvi (hypokalcémie), které
někdy vedou ke svalovým křečím, suché kůži a pocitům pálení. Jako sekundární (druhotné) příznaky při závažné hypokalcémii byly hlášeny nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie), záchvaty, křeče a svalové záškuby (tetanie). V některých případech může být hypokalcémie život ohrožující. Pokud se
některý z výše uvedených příznaků u Vás objeví, okamžite informujte svého lékaře. Pokud jste před zahájením léčby trpěl(a) hypokalcémií, musí být hypokalcémie před podáním první dávky Zomety upravena. Bude vám podáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.
Pacienti ve věku 65 let a starší Zometa může být podávána lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření.
Děti a dospívající Podávání Zomety dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje.
Další léčivé přípravky a Zometa Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda užíváte: − Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), kalcitonin (druh léku
používaný k léčbě postmenopauzální osteoporózy a hyperkalcémie), kličková (loop) diuretika (druh léku určený k léčbě vysokého krevního tlaku nebo edému) nebo jiné léky snižující hladinu vápníku, protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.
− Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které mohou poškodit ledviny.
Těhotenství a kojení Zometa Vám nemá být podána, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná.
Zometa Vám nesmí být podána, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s užitím Zomety hlášena otupělost a ospalost. Měl(a) byste být proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost.
Zometa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud Váš lékař použije k naředění přípravku Zometa roztok obyčejné soli, dávka přijatého sodíku bude větší.
− Zometa musí být podávána zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenozně, tj. nitrožilně. − Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci. − Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.
Kolik Zomety se podává
Jak často se Zometa podává
Jak se Zometa podává − Zometa se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být
podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D.
Jestliže Vám bylo podáno více Zomety, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí.
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy). − Nízká hladina vápníku v krvi.
Méně časté (mohou postihnout až 1 z 100 lidí): − Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo nehojící se vředy v ústech nebo na čelisti,
výtok, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního
poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.
− Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientů, kteří užívali kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po užití kyseliny zoledronové projeví, měl/a byste okamžitě informovat svého lékaře.
− Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie; sekundárně
po hypokalcémii). − Porucha funkce ledvin zvaná Fanconiho syndrom (určí lékař ze vzorku Vaší moči). Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: křeče, pocit necitlivosti a tetanie (sekundárně po
hypokalcémii). − Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohlo by se jednat o známky poškození kosti v uchu.
− Velmi vzácně se vyskytla osteonekróza postihující vyjma čelisti i jiné části těla, zejména kyčel nebo stehenní kost. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby objeví nová bolest, zhoršení bolesti či bolest a ztuhlost okamžitě to sdělte svému lékaři.
− Zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida): známky a příznaky mohou zahrnovat snížený objem moči, krev v moči, pocit na zvracení a celkový pocit nemoci.
Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): − Nízká hladina fosfátů v krvi
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice,
bolesti kloubů a svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).
− Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu. − Zánět spojivek. − Snížený počet červených krvinek (anemie).
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí): − Reakce přecitlivělosti. − Nízký krevní tlak. − Bolestivost na hrudi. − Reakce na kůži (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění. − Vysoký krevní tlak, dušnost, závrať, úzkost, poruchy spánku,, třes, brnění nebo necitlivost
horních nebo dolních končetin, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v ústech. − Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček. − Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař provede nezbytná hodnocení. − Zvýšení tělesné hmotnosti. − Zvýšené pocení. − Ospalost. − Rozmazané vidění, slzení očí, citlivost očí na světlo.
− Kopřivka. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Zpomalený tlukot srdce. − Zmatenost. − Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě
léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.
− Intersticiální onemocnění plic (zánět tkáně obklopující plicní sklípky). − Příznaky podobné chřipce zahrnující artritidu a otoky kloubů. − Bolestivé zarudnutí a/nebo otok očí.
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem. − Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co Zometa obsahuje − Léčivou látkou Zomety je acidum zoledronicum. Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg
kyseliny zoledronové, což odpovídá 4,264 mg acidum zoledronicum monohydricum. − Dalšími složkami jsou mannitol, dihydrát natrium-citrátu. Jak Zometa vypadá a co obsahuje toto balení Zometa se dodává ve formě prášku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 4,264 mg.
Jedno balení obsahuje injekční lahvičku s práškem a ampulku s 5 ml vody pro injekci, která se používá k rozpuštění prášku.
Zometa se dodává v jednotkovém balení, které obsahuje buď 1 nebo 4 injekční lahvičky a k tomu 1 nebo 4 ampulky, nebo ve vícečetném balení, které obsahuje 10 (10x 1+1) lahviček a ampulek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Výrobce Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo
Další informace o tomto přípravku získáte přímo u držitele rozhodnutí o registraci nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci, pokud je dostupný:
BE, BG, CZ, DK, DE, EE, IE, HR, IT, CY, LV, LT, LU, HU, MT, NL, AT, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE and UK(NI) Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Ireland Email: [email protected] Tel: +353 1 468 8900
ES EUROMED PHARMA SPAIN S.L C/Eduard Maristany, 430-432 08919 Badalona (Barcelona) España Tel: + 34 932 684 208 Fax: + 34 933 150 469
EL Arriani Pharmaceuticals SA Lavriou Avenue 85 190 02 Paiania Attica Greece Tel: +30 210 6683000
FR Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché : EURODEP PHARMA 10 RUE ANTOINE DE SAINT EXUPERY ZAC DU PARC DE COMPANS 77290 MITRY MORY [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍ PERSONÁL Jak připravit a aplikovat Zometu − Abyste připravili infuzní roztok obsahující 4 mg kyseliny zoledronové, musíte za aseptických
podmínek přidat 5 ml vody pro injekci z ampule, která je součástí balení, do injekční lahvičky obsahující prášek. Injekční lahvičkou lehce zatřepejte, aby se prášek rozpustil.
− Dále nařeďte rekonstituovaný roztok Zomety (5 ml) ve 100 ml infuzního roztoku, který neobsahuje kalcium nebo jiné dvojmocné kationty. Jestliže je požadována nižší dávka Zomety, odeberte nejprve odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml), jak je popsáno níže a potom dále nařeďte 100 ml infuzního roztoku. Aby se zabránilo možné inkompatibilitě, musí být roztok použitý k ředění buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy.
Pokyny pro přípravu nižších dávek Zomety: Odeberte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg/5 ml) podle následujících pokynů:
− Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nevyužitý roztok má být zlikvidovánd. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.
− Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
− Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se podává jako jednorázová 15minutová nitrožilní infuze v samostatném infuzním setu. Před a po aplikaci Zomety musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěno jeho odpovídající zavodnění.
− Studie provedené s několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu se Zometou.
− Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě Zomety s jinými intravenózně podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Zometa mísena s jinými léky/látkami a měla by být vždy podávána samostatnými infuzními hadičkami.
− Zometu uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. − Zometu nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. − Neotevřená injekční lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. − Rozředěný infuzní roztok Zomety má být použit okamžitě, aby bylo zamezeno mikrobiální
kontaminaci.
Příbalová informace: informace pro uživatele Zometa 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok acidum zoledronicum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podáván, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. − Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Léčivou látkou obsaženou v Zometě je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:
Lékař před zahájením léčby Zometou provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.
Zometa Vám nesmí být podána: − jestliže kojíte. − jestliže jste alergický(á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které
Zometa patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před podáním přípravku Zometa se poraďte se svým lékařem:
− Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin. − Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí
čelisti nebo vikláním zubů. Před zahájením léčby přípravkem Zometa Vám může lékař doporučit, abyste absolvoval(a) stomatologické vyšetření.
− Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému zubnímu lékaři, že užíváte Zometu a informujte Vašeho lékaře o léčbě vašeho chrupu.
Během léčby přípravkem Zometa byste měl(a) dodržovat pečlivou ústní hygienu (včetně pravidelného čištění zubů) a podstoupit pravidelné zubní vyšetření.
Kontaktujte okamžitě svého lékaře a stomatologa, pokud se u Vás objeví jakékoli obtíže v ústní dutině nebo zubní potíže, jako je padání zubů, bolest nebo otoky, nebo nehojící se vřídky nebo výtok, protože může jít o příznaky stavu zvaného osteonekróza čelistí.
Pacienti, kteří podstupují chemoterapii a/nebo radioterapii, pacienti užívající kortikosteroidy, pacienti, kteří absolvovali zubní zákrok, kteří nepodstupují pravidelnou zubní péči, kteří mají potíže s dásněmi, kuřáci nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni bisfosfonáty (užívanými k léčbě nebo prevenci kostních onemocnění) mohou mít vyšší riziko vzniku osteonekrózy čelisti.
U pacientů léčených Zometou byly hlášeny snížené hladiny vápníku v krvi (hypokalcémie), které
Pacienti ve věku 65 let a starší Zometa může být podávána lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření.
Děti a dospívající Podávání Zomety dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje.
Další léčivé přípravky a Zometa Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda užíváte: − Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), kalcitonin (druh léku
používaný k léčbě postmenopauzální osteoporózy a hyperkalcémie), kličková (loop) diuretika (druh léku určený k léčbě vysokého krevního tlaku nebo edému) nebo jiné léky snižující hladinu vápníku, protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.
− Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které mohou poškodit ledviny.
Těhotenství a kojení Zometa Vám nemá být podána, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná.
Zometa Vám nesmí být podána, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s užitím Zomety hlášena otupělost a ospalost. Měl(a) byste být proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost.
Zometa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud Váš lékař použije k naředění přípravku Zometa roztok obyčejné soli, dávka přijatého sodíku bude větší.
− Zometa musí být podávána zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenozně, tj. nitrožilně. − Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci. − Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.
Kolik Zomety se podává
Jak často se Zometa podává
Jak se Zometa podává − Zometa se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být
podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D.
Jestliže Vám bylo podáno více Zomety, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky: Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy). − Nízká hladina vápníku v krvi. Méně časté (mohou postihnout až 1 z 100 lidí): − Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo nehojící se vředy v ústech nebo na čelisti,
výtok, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.
− Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientů, kteří užívali kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po užití kyseliny zoledronové projeví, měl/a byste okamžitě informovat svého lékaře.
− Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie; sekundárně
po hypokalcémii). − Porucha funkce ledvin zvaná Fanconiho syndrom (určí lékař ze vzorku Vaší moči). Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: křeče, pocit necitlivosti a tetanie (sekundárně po
hypokalcémii). − Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohlo by se jednat o známky poškození kosti v uchu.
− Velmi vzácně se vyskytla osteonekróza postihující vyjma čelisti i jiné části těla, zejména kyčel nebo stehenní kost. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby objeví nová bolest, zhoršení bolesti či bolest a ztuhlost okamžitě to sdělte svému lékaři.
− Zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida): mezi příznaky může patřit snížený objem moči, krev v moči, zvedání žaludku, obecně pocit nevolnosti.
Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): − Nízká hladina fosfátů v krvi
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice,
bolesti kloubů a svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).
− Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu. − Zánět spojivek. − Snížený počet červených krvinek (anemie).
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí): − Reakce přecitlivělosti. − Nízký krevní tlak. − Bolestivost na hrudi. − Reakce na kůži (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění. − Vysoký krevní tlak, dušnost, závrať, úzkost, poruchy spánku, třes, brnění nebo necitlivost
horních nebo dolních končetin, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v ústech. − Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček. − Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař provede nezbytná hodnocení. − Zvýšení tělesné hmotnosti. − Zvýšené pocení. − Ospalost. − Rozmazané vidění, slzení očí, citlivost očí na světlo.
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Zpomalený tlukot srdce. − Zmatenost. − Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě
léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.
− Intersticiální onemocnění plic (zánět tkáně obklopující plicní sklípky). − Příznaky podobné chřipce zahrnující artritidu a otoky kloubů. − Bolestivé zarudnutí a/nebo otok očí.
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem. − Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak se Zometa správně uchovává (viz bod 6).
Co Zometa obsahuje − Léčivou látkou Zomety je acidum zoledronicum. Jedna lahvička obsahuje 4 mg kyseliny
zoledronové, což odpovídá 4,264 mg acidum zoledronicum monohydricum. − Dalšími složkami jsou mannitol, dihydrát natrium-citrátu, voda pro injekci. Jak Zometa vypadá a co obsahuje toto balení Zometa se dodává ve formě koncentrovaného roztoku v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg.
Jedno balení obsahuje injekční lahvičku koncentrátu. Zometa se dodává v jednotkovém balení, které obsahuje buď 1 nebo 4 injekční lahvičky, a ve vícečetném balení, které obsahuje 10 (10x 1) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Výrobce LABORATORI FUNDACIÓ DAU Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14 08040 Barcelona Španělsko
Nebo Sanochemia Pharmazeutika GmbH Landegger-Straße 7 2491 Neufeld an der Leitha Burgenland Rakousko Další informace o tomto přípravku získáte přímo u držitele rozhodnutí o registraci nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci, pokud je dostupný:
BE, BG, CZ, DK, DE, EE, IE, HR, IT, CY, LV, LT, LU, HU, MT, NL, AT, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE and UK(NI) Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Ireland Email: [email protected] Tel: +353 1 468 8900
ES EUROMED PHARMA SPAIN S.L C/Eduard Maristany, 430-432 08919 Badalona (Barcelona) España Tel: + 34 932 684 208 Fax: + 34 933 150 469
EL Arriani Pharmaceuticals SA Lavriou Avenue 85 190 02 Paiania Attica Greece Tel: +30 210 6683000
FR Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché : EURODEP PHARMA 10 RUE ANTOINE DE SAINT EXUPERY ZAC DU PARC DE COMPANS 77290 MITRY MORY [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍ PERSONÁL Jak připravit a aplikovat Zometu − Abyste připravili infuzní roztok obsahující 4 mg kyseliny zoledronové, nařeďte Zometu
koncentrát (5,0 ml) ve 100 ml infuzního roztoku, který neobsahuje kalcium nebo jiné dvojmocné kationty. Jestliže je požadována nižší dávka Zomety, odeberte nejprve odpovídající objem, jak je popsáno níže a potom dále nařeďte 100 ml infuzního roztoku. Aby se zabránilo možné inkompatibilitě, musí být roztok použitý k ředění buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy.
Pokyny pro přípravu nižších dávek Zomety: Odeberte odpovídající objem tekutého koncentrátu podle následujících pokynů:
4,4 ml pro dávku 3,5 mg
4,1 ml pro dávku 3,3 mg
3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nevyužitý roztok má být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.
− Naředěný infuzní roztok má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
− Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se podává jako jednorázová 15minutová nitrožilní infuze v samostatném infuzním setu. Před a po aplikaci Zomety musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěno jeho odpovídající zavodnění.
− Studie provedené s několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu se Zometou.
− Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě Zomety s jinými intravenózně podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Zometa mísena s jinými léky/látkami a měla by být vždy podávána samostatnými infuzními hadičkami.
− Zometu uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. − Zometu nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. − Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. − Naředěný infuzní roztok Zomety má být okamžitě použit, aby bylo zamezeno mikrobiální
kontaminaci.
Příbalová informace: informace pro uživatele Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok acidum zoledronicum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podáván, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. − Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Léčivou látkou obsaženou v Zometě je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:
Lékař před zahájením léčby Zometou provede vyšetření krve a bude v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.
Zometa Vám nesmí být podána: − jestliže kojíte. − jestliže jste alergický(á) na kyselinu zoledronovou, jiné bisfosfonáty (skupina látek, do které
Zometa patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před podáním přípravku Zometa se poraďte se svým lékařem:
− Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním ledvin. − Jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) bolestí, otokem nebo znecitlivěním čelisti, a pocitem ztěžknutí
čelisti nebo vikláním zubů. Před zahájením léčby přípravkem Zometa Vám může lékař doporučit, abyste absolvoval(a) stomatologické vyšetření.
− Jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte svému zubnímu lékaři, že užíváte Zometu a informujte Vašeho lékaře o léčbě vašeho chrupu.
Během léčby přípravkem Zometa byste měl(a) dodržovat pečlivou ústní hygienu (včetně pravidelného čištění zubů) a podstoupit pravidelné zubní vyšetření.
Kontaktujte okamžitě svého lékaře a stomatologa, pokud se u Vás objeví jakékoli obtíže v ústní dutině nebo zubní potíže, jako je padání zubů, bolest nebo otoky, nebo nehojící se vřídky nebo výtok, protože může jít o příznaky stavu zvaného osteonekróza čelistí.
Pacienti, kteří podstupují chemoterapii a/nebo radioterapii, pacienti užívající kortikosteroidy, pacienti, kteří absolvovali zubní zákrok, kteří nepodstupují pravidelnou zubní péči, kteří mají potíže s dásněmi, kuřáci nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni bisfosfonáty (užívanými k léčbě nebo prevenci kostních onemocnění) mohou mít vyšší riziko vzniku osteonekrózy čelisti.
U pacientů léčených Zometou byly hlášeny snížené hladiny vápníku v krvi (hypokalcémie), které někdy vedou ke svalovým křečím, suché kůži a pocitům pálení. Jako sekundární (druhotné) příznaky při závažné hypokalcémii byly hlášeny nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie), záchvaty, křeče a svalové záškuby (tetanie). V některých případech může být hypokalcémie život ohrožující. Pokud se některý z výše uvedených příznaků u Vás objeví, okamžite informujte svého lékaře. Pokud jste před zahájením léčby trpěl(a) hypokalcémií, musí být hypokalcémie před podáním první dávky Zomety upravena. Bude vám podáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.
Pacienti ve věku 65 let a starší Zometa může být podávána lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření.
Děti a dospívající Podávání Zomety dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje.
Další léčivé přípravky a Zometa Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvlášť důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda užíváte: − Aminoglykosidy (druh léků používaných k léčbě závažných infekcí), kalcitonin (druh léku
používaný k léčbě postmenopauzální osteoporózy a hyperkalcémie), kličková (loop) diuretika (druh léku určený k léčbě vysokého krevního tlaku nebo edému) nebo jiné léky snižující hladinu vápníku, protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou přílišného snížení hladiny kalcia v krvi.
− Thalidomid (lék užívaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kost) nebo jiné léky, které mohou poškodit ledviny.
Těhotenství a kojení Zometa Vám nemá být podána, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná.
Zometa Vám nesmí být podána, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Ve velmi vzácných případech byla s užitím Zomety hlášena otupělost a ospalost. Měl(a) byste být proto opatrný(á), když řídíte nebo obsluhujete stroje, anebo vykonáváte jiné činnosti vyžadující plnou pozornost.
Zometa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud Váš lékař použije k naředění přípravku Zometa roztok obyčejné soli, dávka přijatého sodíku bude větší.
− Zometa musí být podávána zdravotnickými pracovníky vyškolenými v podávání bisfosfonátů intravenozně, tj. nitrožilně. − Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo zabráněno dehydrataci. − Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.
Kolik Zomety se podává
Jak často se Zometa podává
Jak se Zometa podává − Zometa se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně 15 minut a má být
podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou dost vysoké, budou navíc předepsány denní doplňkové dávky kalcia a vitaminu D.
Jestliže Vám bylo podáno více Zomety, než je doporučeno Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledován(a) Vaším lékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových elektrolytů (např. abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a/nebo poruchy funkce ledvin, včetně těžkého poškození ledvin. Jestliže se hodnoty vápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době pravděpodobně vymizí.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky: Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Vážné poškození ledvin (zjistí Váš lékař určitými specifickými krevními testy). − Nízká hladina vápníku v krvi. Méně časté (mohou postihnout až 1 z 100 lidí): − Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo nehojící se vředy v ústech nebo na čelisti,
výtok, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás projeví tyto příznaky během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby, okamžitě to sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři.
− Nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní) byl zjištěn u pacientů, kteří užívali kyselinu zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po užití kyseliny zoledronové projeví, měl/a byste okamžitě informovat svého lékaře.
− Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména na obličeji a krku. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie; sekundárně
po hypokalcémii). − Porucha funkce ledvin zvaná Fanconiho syndrom (určí lékař ze vzorku Vaší moči). Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Jako následek nízkých hodnot vápníku: křeče, pocit necitlivosti a tetanie (sekundárně po
hypokalcémii). − Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohlo by se jednat o známky poškození kosti v uchu.
− Velmi vzácně se vyskytla osteonekróza postihující vyjma čelisti i jiné části těla, zejména kyčel nebo stehenní kost. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zometa nebo po ukončení léčby objeví nová bolest, zhoršení bolesti či bolest a ztuhlost okamžitě to sdělte svému lékaři.
− Zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida): mezi příznaky může patřit snížený objem moči, krev v moči, zvedání žaludku, obecně pocit nevolnosti.
Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): − Nízká hladina fosfátů v krvi
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice,
bolesti kloubů a svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po krátkém čase mizí (několik hodin nebo dnů).
− Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu. − Zánět spojivek. − Snížený počet červených krvinek (anemie).
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí): − Reakce přecitlivělosti. − Nízký krevní tlak. − Bolestivost na hrudi. − Reakce na kůži (zarudnutí a zduření) v místě infuze, vyrážka, svědění. − Vysoký krevní tlak, dušnost, závrať, úzkost, poruchy spánku, třes, brnění nebo necitlivost
horních nebo dolních končetin, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v ústech. − Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček. − Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař provede nezbytná hodnocení. − Zvýšení tělesné hmotnosti. − Zvýšené pocení. − Ospalost. − Rozmazané vidění, slzení očí, citlivost očí na světlo. − Náhlý pocit chladu s mdlobou nebo skleslostí až kolaps. − Obtíže při dýchání se sípotem nebo kašláním. − Kopřivka.
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): − Zpomalený tlukot srdce. − Zmatenost. − Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě
léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.
− Intersticiální onemocnění plic (zánět tkáně obklopující plicní sklípky). − Příznaky podobné chřipce zahrnující artritidu a otoky kloubů. − Bolestivé zarudnutí a/nebo otok očí.
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10000 lidí): − Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem. − Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak se Zometa správně uchovává (viz bod 6).
Zometa infuzní roztok má být použita přednostně okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, má být uchováván v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C.
Co Zometa obsahuje − Léčivou látkou Zomety je acidum zoledronicum. Jedna lahev obsahuje 4 mg kyseliny
zoledronové, což odpovídá 4,264 mg acidum zoledronicum monohydricum. − Dalšími složkami jsou mannitol, dihydrát natrium-citrátu a voda pro injekce. Jak Zometa vypadá a co obsahuje toto balení Zometa se dodává ve formě roztoku v čiré, bezbarvé plastové lahvi. Jedna lahev obsahuje 100 ml roztoku.
Zometa se dodává v jednotkovém balení, které obsahuje jednu lahev nebo ve vícečetném balení, které obsahuje 4 nebo 5 krabiček, každá obsahuje 1 lahev. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Irsko
Výrobce Sanochemia Pharmazeutika GmbH Landegger-Straße 7 2491 Neufeld an der Leitha
Burgenland Rakousko
Nebo LABORATORI FUNDACIÓ DAU Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14 08040 Barcelona Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte přímo u držitele rozhodnutí o registraci nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci, pokud je dostupný:
BE, BG, CZ, DK, DE, EE, IE, HR, IT, CY, LV, LT, LU, HU, MT, NL, AT, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE and UK(NI) Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Ireland Email: [email protected] Tel: +353 1 468 8900
ES EUROMED PHARMA SPAIN S.L C/Eduard Maristany, 430-432 08919 Badalona (Barcelona) España Tel: + 34 932 684 208 Fax: + 34 933 150 469
EL Arriani Pharmaceuticals SA Lavriou Avenue 85 190 02 Paiania Attica Greece Tel: +30 210 6683000
FR Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché : EURODEP PHARMA 10 RUE ANTOINE DE SAINT EXUPERY ZAC DU PARC DE COMPANS 77290 MITRY MORY [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
INFORMACE PRO ZDRAVOTNÍ PERSONÁL Jak připravit a aplikovat Zometu − Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové ve 100 ml infuzního
roztoku pro okamžité použití u pacientů s normální funkcí ledvin.
− Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nevyužitý roztok má být zlikvidován. Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup.
− Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok má být použit okamžitě po prvním otevření. Pokud není použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.
− Roztok obsahující kyselinu zoledronovou nesmí být dále ředěn nebo mísen s jinými infuzními roztoky. Podává se jako jednorázová 15minutová nitrožilní infuze v oddělené infuzní lince. Před a po aplikaci Zomety musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěno jeho odpovídající zavodnění.
− Zometa 4 mg/100 ml infuzní roztok může být podán okamžitě bez další přípravy pacientům s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin by měly být připraveny nižší dávky podle níže uvedených instrukcí.
Při přípravě redukovaných dávek pro pacienty s výchozím stavem CLcr ≤ 60 ml/min použijte Tabulku 1. Odstraňte z lahve uvedený objem roztoku Zomety a nahraďte ji stejným objemem sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku dextrózy.
| Výchozí stav clearance kreatininu (ml/min) | Odstraňte následující množství přípravku Zometa infuzní roztok (ml) | Nahraďte následujícím objemem sterilního 0,9% chloridu sodného nebo 5% roztoku dextrózy (ml) | Stanovená dávka (mg kyseliny zoledronové ve 100 ml) * |
|---|---|---|---|
| 50-60 | 12,0 | 12,0 | 3,5 |
| 40-49 | 18,0 | 18,0 | 3,3 |
| 30-39 | 25,0 | 25,0 | 3,0 |
*Dávky byly vypočteny použitím cílového AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). U redukované dávky pro pacienty s poškozením ledvin je očekáváno dosažení stejného AUC, jaký byl zjištěn u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.
− Studie provedené s, několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu se Zometou.
− Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě Zomety s jinými intravenózně podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Zometa mísena s jinými léky/látkami a měla by být vždy podávána samostatnými infuzními hadičkami.
Jak uchovávat Zometu − Zometu uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
− Zometu nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. − Neotevřená lahev nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. − Po otevření lahve má být přípravek okamžitě použit, aby bylo zamezeno mikrobiální
kontaminaci.