Načítání…
Načítání…
4.1 Terapeutické indikace Zonegran je indikován jako:
monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);
přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování – dospělí
Zvyšování dávek a jejich udržování Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. + 6. týden | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 100 mg/den (jednou denně) | 200 mg/den (jednou denně) | 300 mg/den (jednou denně) | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. týden | 3. až 5. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování v týdenních intervalech o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. až 10. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování ve dvoutýdenních intervalech až o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na dávky nižší.
Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. až 8. týden | Pacienti s hmotností 20 až 55 kga | Pacienti s hmotností > 55 kg |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v týdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1. + 2. týden | ≥ 3. týden | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v dvoutýdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
Poznámka: a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den.
Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg nebyla dosud stanovena.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.
Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4).
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).
Tabulka č. 3 Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování dávek
| Hmotnost | Snižování v týdenních intervalech o: |
|---|---|
| 20–28 kg | 25 až 50 mg/den* |
| 29–41 kg | 50 až 75 mg/den* |
| 42–55 kg | 100 mg/den* |
| > 55 kg | 100 mg/den* |
Poznámka:
Starší pacienti
Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.
Způsob podání Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání. Vliv jídla Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na sulfonamidy.
Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vyrážka neznámého původu
| V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu. |
|---|
Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.
Záchvaty z vysazení
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných antiepileptik provádět opatrně.
Reakce na sulfonamid Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální. Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není dostatek informací. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.
Sebevražedné myšlenky a chování U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran. Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky sebevražedných myšlenek a chování. Ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Metabolická acidóza S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např. onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie. Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.
Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů,
Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická populace a bod 4.5).
Úpal Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace). Pankreatitida
U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Rhabdomyolýza
U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné, a pouze
Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 Pediatrická populace).
Pediatrická populace Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty. Úpal a dehydratace
| Prevence přehřátí a dehydratace u dětí Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí. Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:<br><br>• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě musí pít velké množství studené vody,<br>• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků: inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (napø. klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).<br><br><br>JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI: Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.<br><br> dveďte dítě na chladné, stinné místo.<br> Chlaïte kùži dítìte vodou.<br> Dejte dítìti napít studené vody.<br> |
|---|
Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty.
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.
Tělesná hmotnost Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť k jídlu.
Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.
Metabolická acidóza Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).
Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit. Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Kognitivní funkce Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se zonisamidem než ve skupině s placebem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu. Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný. Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního kontraceptiva.
Inhibitory karboanhydrázy Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).
P-gp substrát Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 mol/l a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se doporučuje postupovat opatrně.
Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran
Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:
Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran.
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle potřeby.
Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4 pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce.
Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie.
Těhotenství Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko závažných vrozených malformací a neurovývojových poruch u člověka není známé.
Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností (low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). Toto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až 12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.
Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.
Kojení Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran. Fertilita Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.
Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány podle následujícího schématu: velmi časté 1/10 časté 1/100 až < 1/10 méně časté 1/1 000 až < 1/100 vzácné 1/10 000 až < 1/1 000 velmi vzácné < 1/10 000 není známo z dostupných údajů nelze určit
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Pneumonie Infekce močového traktu | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Ekchymóza | Agranulocytóza Aplastická anémie Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Pancytopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | Syndrom lékem indukované přecitlivělosti Vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie | Hypokalémie | Metabolická acidóza Renální tubulární acidóza | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Iritabilita Stav zmatenosti Deprese | Afektivní labilita Anxieta Nespavost Psychotická porucha | Zlost Agrese Sebevražedné myšlenky Pokus o sebevraždu | Halucinace |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať Porucha paměti Somnolence | Bradyfrenie Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha řeči Třes | Konvulze | Amnézie Kóma Záchvat grand mal Myastenický syndrom Maligní neuroleptický syndrom Status epilepticus |
| Poruchy oka | Diplopie | Glaukom s uzavřeným úhlem Bolest oka Myopie Rozmazané vidění Snížená zraková ostrost | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe Aspirační pneumonie Respirační porucha Hypersenzitivní pneumonitida | |||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea | Zvracení | Pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholecystitida Cholelitiáza | Hepatocelulární poškození |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Pruritus Alopecie | Anhidróza Multiformní erytém Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Rhabdomyolýza | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Nefrolitiáza | Močové kameny | Hydronefróza Renální selhání Abnormality moče | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Onemocnění podobné chřipce Pyrexie Periferní edém | |||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormální jaterní testy | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Úpal |
Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií (sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce močového traktu Pneumonie | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Hypokalémie | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Deprese Nespavost Změny nálad Anxieta | Stav zmatenosti Akutní psychóza Agrese Sebevražedné myšlenky Halucinace | |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať | Nystagmus Porucha řeči |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Porucha paměti Somnolence Bradyfrenie Porucha pozornosti Parestézie | Třes Konvulze | ||
| Poruchy oka | Diplopie | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační porucha | ||
| Gastrointestinální poruchy | Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea Zvracení | Bolest břicha | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Akutní cholecystitida | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka | Pruritus Ekchymóza | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pyrexie Podrážděnost | ||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost Zvýšená hladina kreatininfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Abnormální vyšetření moči |
† MedDRA verze 13.1 Další informace o zvláštních populacích: Starší pacienti Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.
Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: StevensJohnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced
hypersensitivity syndrome, DIHS). Pediatrická populace Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků):
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % (viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů.
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní nabyl znovu vědomí bez následků. Léčba
Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky indikována.
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.
Mechanismus účinku Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou GABA.
Farmakodynamické účinky Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu. Klinická účinnost a bezpečnost Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní
Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny
v následující tabulce:
Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Šest měsíců bez záchvatu | Rozdíl | IS95% | ||
| PP populace* | 79,4 % | 83,7 % | -4,5 % | -12,2 %; 3,1 % |
| ITT populace | 69,4 % | 74,7 % | -6,1 % | -13,6 %; 1,4 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 71,7 % | 75,7 % | -4,0 % | -11,7 %; 3,7 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 52,9 % | 68,9 % | -15,9 % | -37,5 %; 5,6 % |
| Dvanáct měsíců bez záchvatu | ||||
| PP populace | 67,6 % | 74,7 % | -7,9 % | -17,2 %; 1,5 % |
| ITT populace | 55,9 % | 62,3 % | -7,7 % | -16,1 %; 0,7 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 57,4 % | 64,7 % | -7,2 % | -15,7 %; 1,3 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 44,1 % | 48,9 % | -4,8 % | -26,9 %; 17,4 % |
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Podtyp záchvatu (6 měsíců bez záchvatu – PP populace) | ||||
| Všechny parciální | 76,4 % | 86,0 % | -9,6 % | -19,2 %; 0,0 % |
| Jednoduchý parciální | 72,3 % | 75,0 % | -2,7 % | -20,0 %; 14,7 % |
| Komplexní parciální | 76,9 % | 93,0 % | -16,1 % | -26,3 %; -5,9 % |
| Všechny generalizované tonickoklonické | 78,9 % | 81,6 % | -2,8 % | -11,5 %; 6,0 % |
| Sekundární tonicko-klonické | 77,4 % | 80,0 % | -2,6 % | -12,4 %; 7,1 % |
| Generalizované tonicko-klonické | 85,7 % | 92,0 % | -6,3 % | -23,1 %; 10,5 % |
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným záměrem (Intent to Treat) *Primární cílový parametr
Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.
Pediatrická populace
Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u 31 % pacientů s placebem.
Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou omezené.
Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.
Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se očekávalo. Distribuce Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích. Biotransformace
Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj vlastní metabolismus.
Eliminace
Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk ( 12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné koncentraci zonisamidu.
Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.
Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.
Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným metabolismem.
Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál. Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí. Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu,
Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.
6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů) Natrium-lauryl-sulfát Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Šelak Propylenglykol Hydroxid draselný Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002 EU/1/04/307/013
Datum první registrace: 10. března.2005 Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1); přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování – dospělí Zvyšování dávek a jejich udržování Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4).
Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. + 6. týden | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 100 mg/den (jednou denně) | 200 mg/den (jednou denně) | 300 mg/den (jednou denně) | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. týden | 3. až 5. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování v týdenních intervalech o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. až 10. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování ve dvoutýdenních intervalech až o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) Zvyšování dávek a jejich udržování U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na dávky nižší.
Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).
Tabulka č. 2 Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. až 8. týden | Pacienti s hmotností 20 až 55 kga | Pacienti s hmotností > 55 kg |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v týdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1. + 2. týden | ≥ 3. týden | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v dvoutýdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
Poznámka: a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den.
Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg nebyla dosud stanovena.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.
Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).
Tabulka č. 3 Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování dávek
| Hmotnost | Snižování v týdenních intervalech o: |
|---|---|
| 20–28 kg | 25 až 50 mg/den* |
| 29–41 kg | 50 až 75 mg/den* |
| 42–55 kg | 100 mg/den* |
| > 55 kg | 100 mg/den* |
Poznámka:
Starší pacienti
Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.
U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.
Pacienti s poruchou funkce jater
Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.
Způsob podání Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání. Vliv jídla Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na sulfonamidy.
Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vyrážka neznámého původu
| V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu. |
|---|
Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.
Záchvaty z vysazení V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných antiepileptik provádět opatrně.
Reakce na sulfonamid Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy
Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není dostatek informací.
Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.
Sebevražedné myšlenky a chování U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran. Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky sebevražedných myšlenek a chování. Ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Metabolická acidóza S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např. onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie. Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.
Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů, u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.
Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická populace a bod 4.5).
Úpal Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace). Pankreatitida U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Rhabdomyolýza U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze
v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku léčrné zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány a rozumět možným účinkům přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem Zonegran u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být těhotné a užívají přípravek Zonegran. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Zonegran, mají zajistit, aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.
Tělesná hmotnost Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 Pediatrická populace). Pediatrická populace Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty. Úpal a dehydratace
| Prevence přehřátí a dehydratace u dětí Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí. Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:<br><br>• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě musí pít velké množství studené vody,<br>• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků: inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (napø. klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).<br><br><br>JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI: Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.<br><br> dveďte dítě na chladné, stinné místo.<br> Chlaïte kùži dítìte vodou.<br> Dejte dítìti napít studené vody.<br> |
|---|
Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.
Tělesná hmotnost Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť k jídlu.
Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.
Metabolická acidóza Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).
Ledvinové kameny U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Ledvinové kameny). U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.
Dysfunkce jater U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Kognitivní funkce Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se zonisamidem než ve skupině s placebem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.
Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků Antiepileptika U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný. Perorální kontraceptiva V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního kontraceptiva. Inhibitory karboanhydrázy Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).
P-gp substrát Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 mol/l a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se doporučuje postupovat opatrně.
Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran
V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného podávání takových léčivých přípravků.
Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle potřeby.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce.
Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie.
Těhotenství Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko závažných vrozených malformací a neurovývojových poruch u člověka není známé.
Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností (low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). Toto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až 12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.
Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.
Kojení Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran. Fertilita Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000. Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány podle následujícího schématu: velmi časté 1/10 časté 1/100 až < 1/10 méně časté 1/1 000 až < 1/100 vzácné 1/10 000 až < 1/1 000 velmi vzácné < 1/10 000 není známo z dostupných údajů nelze určit
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Pneumonie Infekce močového traktu | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Ekchymóza | Agranulocytóza Aplastická anémie Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Pancytopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | Syndrom lékem indukované přecitlivělosti Vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie | Hypokalémie | Metabolická acidóza Renální tubulární acidóza | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Iritabilita Stav zmatenosti Deprese | Afektivní labilita Anxieta Nespavost Psychotická porucha | Zlost Agrese Sebevražedné myšlenky Pokus o sebevraždu | Halucinace |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať Porucha paměti Somnolence | Bradyfrenie Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha řeči Třes | Konvulze | Amnézie Kóma Záchvat grand mal Myastenický syndrom Maligní neuroleptický syndrom Status epilepticus |
| Poruchy oka | Diplopie | Glaukom s uzavřeným úhlem Bolest oka Myopie Rozmazané vidění Snížená zraková ostrost | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe Aspirační pneumonie Respirační porucha Hypersenzitivní pneumonitida | |||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea | Zvracení | Pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholecystitida Cholelitiáza | Hepatocelulární poškození |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Pruritus Alopecie | Anhidróza Multiformní erytém Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Rhabdomyolýza | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Nefrolitiáza | Močové kameny | Hydronefróza Renální selhání Abnormality moče | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Onemocnění podobné chřipce Pyrexie Periferní edém | |||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormální jaterní testy | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Úpal |
Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií (sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.
Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce močového traktu Pneumonie | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Hypokalémie | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Deprese Nespavost Změny nálad Anxieta | Stav zmatenosti Akutní psychóza Agrese Sebevražedné myšlenky Halucinace | |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať | Nystagmus Porucha řeči |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Porucha paměti Somnolence Bradyfrenie Porucha pozornosti Parestézie | Třes Konvulze | ||
| Poruchy oka | Diplopie | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační porucha | ||
| Gastrointestinální poruchy | Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea Zvracení | Bolest břicha | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Akutní cholecystitida | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka | Pruritus Ekchymóza | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pyrexie Podrážděnost | ||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost Zvýšená hladina kreatininfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Abnormální vyšetření moči |
† MedDRA verze 13.1 Další informace o zvláštních populacích: Starší pacienti Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.
Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: StevensJohnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced
hypersensitivity syndrome, DIHS). Pediatrická populace Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % (viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní nabyl znovu vědomí bez následků.
Léčba
Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky indikována.
Farmakodynamické účinky Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu. Klinická účinnost a bezpečnost Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní
Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Šest měsíců bez záchvatu | Rozdíl | IS95% | ||
| PP populace* | 79,4 % | 83,7 % | -4,5 % | -12,2 %; 3,1 % |
| ITT populace | 69,4 % | 74,7 % | -6,1 % | -13,6 %; 1,4 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 71,7 % | 75,7 % | -4,0 % | -11,7 %; 3,7 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 52,9 % | 68,9 % | -15,9 % | -37,5 %; 5,6 % |
| Dvanáct měsíců bez záchvatu | ||||
| PP populace | 67,6 % | 74,7 % | -7,9 % | -17,2 %; 1,5 % |
| ITT populace | 55,9 % | 62,3 % | -7,7 % | -16,1 %; 0,7 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 57,4 % | 64,7 % | -7,2 % | -15,7 %; 1,3 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 44,1 % | 48,9 % | -4,8 % | -26,9 %; 17,4 % |
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Podtyp záchvatu (6 měsíců bez záchvatu – PP populace) | ||||
| Všechny parciální | 76,4 % | 86,0 % | -9,6 % | -19,2 %; 0,0 % |
| Jednoduchý parciální | 72,3 % | 75,0 % | -2,7 % | -20,0 %; 14,7 % |
| Komplexní parciální | 76,9 % | 93,0 % | -16,1 % | -26,3 %; -5,9 % |
| Všechny generalizované tonickoklonické | 78,9 % | 81,6 % | -2,8 % | -11,5 %; 6,0 % |
| Sekundární tonicko-klonické | 77,4 % | 80,0 % | -2,6 % | -12,4 %; 7,1 % |
| Generalizované tonicko-klonické | 85,7 % | 92,0 % | -6,3 % | -23,1 %; 10,5 % |
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným záměrem (Intent to Treat) *Primární cílový parametr
Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.
Pediatrická populace
Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u 31 % pacientů s placebem.
Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou omezené.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.
Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší, než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se očekávalo. Distribuce Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích. Biotransformace
Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj vlastní metabolismus.
Eliminace
Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk ( 12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné koncentraci zonisamidu.
Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.
Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným metabolismem.
Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál. Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí. Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované dávce. Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.
Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů) Natrium-lauryl-sulfát
Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Šelak Propylenglykol Hydroxid draselný Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012
Datum první registrace: 10. března 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 3 mg hydrogenovaného rostlinného oleje (ze sójových bobů)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Bílé neprůhledné tělo a červené neprůhledné víčko potištěné nápisem „ZONEGRAN 100“ v černé barvě.
4.1 Terapeutické indikace Zonegran je indikován jako:
monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);
přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování – dospělí
Zvyšování dávek a jejich udržování Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4).
Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. + 6. týden | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Monoterapie – nově<br><br>diagnostikovaní dospělí pacienti | 100 mg/den (jednou denně) | 200 mg/den (jednou denně) | 300 mg/den (jednou denně) | 300 mg denně (jednou denně). Při potřebě vyšších dávek: zvyšování ve dvoutýdenních intervalech o 100 mg až na maximum 500 mg. |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. týden | 3. až 5. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování v týdenních intervalech o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 1. + 2. týden | 3. + 4. týden | 5. až 10. týden | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4 nebo s poruchou funkce ledvin nebo jater | 50 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | 100 mg/den (rozděleno do dvou dávek) | Zvyšování ve dvoutýdenních intervalech až o 100 mg | 300 až 500 mg denně (jednou denně nebo rozděleno do dvou dávek). Někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. |
Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) Zvyšování dávek a jejich udržování U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat na dávky nižší.
Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).
Tabulka č. 2 Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
| Léčebné schéma | Fáze titrace | Fáze titrace | Obvyklá udržovací dávka | Obvyklá udržovací dávka |
|---|---|---|---|---|
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1. týden | 2. až 8. týden | Pacienti s hmotností 20 až 55 kga | Pacienti s hmotností > 55 kg |
| Přídatná terapie<br><br>– s léčivy indukujícími CYP3A4 (viz bod 4.5)<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v týdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1. + 2. týden | ≥ 3. týden | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) | 300–500 mg/den (jednou denně) |
| – bez léčiv indukujících CYP3A4<br><br> | 1 mg/kg/den (jednou denně) | Zvyšování v dvoutýdenních intervalech o 1 mg/kg | 6 až 8 mg/kg/den (jednou denně) |
Poznámka: a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až do maximální dávky 500 mg/den.
Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg nebyla dosud stanovena.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.
Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Vysazení Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).
Tabulka č. 3 Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování dávek
| Hmotnost | Snižování v týdenních intervalech o: |
|---|---|
| 20–28 kg | 25 až 50 mg/den* |
| 29–41 kg | 50 až 75 mg/den* |
| 42–55 kg | 100 mg/den* |
| > 55 kg | 100 mg/den* |
Poznámka:
Starší pacienti
Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.
U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.
Pacienti s poruchou funkce jater
Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.
Způsob podání Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání. Vliv jídla Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na sulfonamidy.
Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.
| V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu. |
|---|
Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.
Záchvaty z vysazení V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných antiepileptik provádět opatrně.
Reakce na sulfonamid Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální. Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není dostatek informací. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.
Sebevražedné myšlenky a chování U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran. Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky sebevražedných myšlenek a chování. Ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Metabolická acidóza S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední (průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např. onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie. Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.
Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii (např. valproát), nebo u pacientů, kteří mají základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů, u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.
Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická populace a bod 4.5).
Úpal Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace). Pankreatitida U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Rhabdomyolýza U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou léčbu. Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze
v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány a rozumět možným účinkům přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem Zonegran u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být těhotné a užívají přípravek Zonegran. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Zonegran, mají zajistit, aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.
Tělesná hmotnost Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 Pediatrická populace). Pediatrická populace Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty. Úpal a dehydratace
| Prevence přehřátí a dehydratace u dětí Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí. Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:<br><br>• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,<br>• dítě musí pít velké množství studené vody,<br>• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků: inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (napø. klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).<br><br><br>JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI: Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.<br><br> dveďte dítě na chladné, stinné místo.<br> Chlaïte kùži dítìte vodou.<br> Dejte dítìti napít studené vody.<br> |
|---|
Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.
Tělesná hmotnost Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť k jídlu.
Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.
Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.
Metabolická acidóza Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).
Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby zonisamidem. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit. Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy (GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit vysazení přípravku Zonegran.
Kognitivní funkce Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se zonisamidem než ve skupině s placebem.
Pomocné látky Tvrdé tobolky Zonegran 100 mg obsahují žluté barvivo nazývané oranžová žluť (E110) a červené barvivo nazývané červeň allura AC (E129), které mohou vyvolávat alergické reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu. Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný. Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního kontraceptiva.
Inhibitory karboanhydrázy Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).
P-gp substrát Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC50 267 mol/l a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se doporučuje postupovat opatrně.
Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran
Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce.
Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie.
Těhotenství Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko závažných vrozených malformací a neurovývojových poruch u člověka není známé.
Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností (low birth weight, LBW), předčasně narozených dětí a dětí s hypotrofií (small for gestational age, SGA). Toto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až 12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.
Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran
předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.
Kojení Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran. Fertilita Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.
Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány podle následujícího schématu: velmi časté 1/10 časté 1/100 až < 1/10 méně časté 1/1 000 až < 1/100 vzácné 1/10 000 až < 1/1 000 velmi vzácné < 1/10 000 není známo z dostupných údajů nelze určit
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Pneumonie Infekce močového traktu | |||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Ekchymóza | Agranulocytóza Aplastická anémie Leukocytóza Leukopenie Lymfadenopatie Pancytopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | Syndrom lékem indukované přecitlivělosti Vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie | Hypokalémie | Metabolická acidóza Renální tubulární acidóza | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Iritabilita Stav zmatenosti Deprese | Afektivní labilita Anxieta Nespavost Psychotická porucha | Zlost Agrese Sebevražedné myšlenky Pokus o sebevraždu | Halucinace |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať Porucha paměti Somnolence | Bradyfrenie Porucha pozornosti Nystagmus Parestézie Porucha řeči Třes | Konvulze | Amnézie Kóma Záchvat grand mal Myastenický syndrom Maligní neuroleptický syndrom Status epilepticus |
| Poruchy oka | Diplopie | Glaukom s uzavřeným úhlem Bolest oka Myopie Rozmazané vidění Snížená zraková ostrost | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe Aspirační pneumonie Respirační porucha Hypersenzitivní pneumonitida | |||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea | Zvracení | Pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholecystitida Cholelitiáza | Hepatocelulární poškození |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté | Velmi vzácné |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Pruritus Alopecie | Anhidróza Multiformní erytém Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Rhabdomyolýza | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Nefrolitiáza | Močové kameny | Hydronefróza Renální selhání Abnormality moče | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Onemocnění podobné chřipce Pyrexie Periferní edém | |||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Abnormální jaterní testy | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Úpal |
Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií (sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.
Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce močového traktu Pneumonie | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie Trombocytopenie | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Hypokalémie | |
| Psychiatrické poruchy | Agitace Deprese Nespavost Změny nálad Anxieta | Stav zmatenosti Akutní psychóza Agrese Sebevražedné myšlenky Halucinace | |
| Poruchy nervového systému | Ataxie Závrať | Nystagmus Porucha řeči |
| Třída orgánových systémů (terminologie MedDRA†) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Porucha paměti Somnolence Bradyfrenie Porucha pozornosti Parestézie | Třes Konvulze | ||
| Poruchy oka | Diplopie | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační porucha | ||
| Gastrointestinální poruchy | Zácpa Průjem Dyspepsie Nauzea Zvracení | Bolest břicha | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Akutní cholecystitida | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka | Pruritus Ekchymóza | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava Pyrexie Podrážděnost | ||
| Vyšetření | Snížená hladina bikarbonátu | Snížená tělesná hmotnost Zvýšená hladina kreatininfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Abnormální vyšetření moči |
† MedDRA verze 13.1 Další informace o zvláštních populacích: Starší pacienti Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.
Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: StevensJohnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced
hypersensitivity syndrome, DIHS). Pediatrická populace Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací (zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % (viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní nabyl znovu vědomí bez následků.
Léčba
Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky indikována.
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.
Mechanismus účinku Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou GABA.
Farmakodynamické účinky Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu. Klinická účinnost a bezpečnost Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní
Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Šest měsíců bez záchvatu | Rozdíl | IS95% | ||
| PP populace* | 79,4 % | 83,7 % | -4,5 % | -12,2 %; 3,1 % |
| ITT populace | 69,4 % | 74,7 % | -6,1 % | -13,6 %; 1,4 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 71,7 % | 75,7 % | -4,0 % | -11,7 %; 3,7 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 52,9 % | 68,9 % | -15,9 % | -37,5 %; 5,6 % |
| Dvanáct měsíců bez záchvatu | ||||
| PP populace | 67,6 % | 74,7 % | -7,9 % | -17,2 %; 1,5 % |
| ITT populace | 55,9 % | 62,3 % | -7,7 % | -16,1 %; 0,7 % |
| < 4 záchvaty během 3měsíčního základního období<br><br> | 57,4 % | 64,7 % | -7,2 % | -15,7 %; 1,3 % |
| > 4 záchvaty během 3měsíčního základního období | 44,1 % | 48,9 % | -4,8 % | -26,9 %; 17,4 % |
| Zonisamid | Karbamazepin | |||
|---|---|---|---|---|
| n (ITT populace) | 281 | 300 | ||
| Podtyp záchvatu (6 měsíců bez záchvatu – PP populace) | ||||
| Všechny parciální | 76,4 % | 86,0 % | -9,6 % | -19,2 %; 0,0 % |
| Jednoduchý parciální | 72,3 % | 75,0 % | -2,7 % | -20,0 %; 14,7 % |
| Komplexní parciální | 76,9 % | 93,0 % | -16,1 % | -26,3 %; -5,9 % |
| Všechny generalizované tonickoklonické | 78,9 % | 81,6 % | -2,8 % | -11,5 %; 6,0 % |
| Sekundární tonicko-klonické | 77,4 % | 80,0 % | -2,6 % | -12,4 %; 7,1 % |
| Generalizované tonicko-klonické | 85,7 % | 92,0 % | -6,3 % | -23,1 %; 10,5 % |
PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným záměrem (Intent to Treat) *Primární cílový parametr
Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.
Pediatrická populace
Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní
U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem a u 31 % pacientů s placebem.
Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou omezené.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.
Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se očekávalo. Distribuce Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích. Biotransformace
Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj vlastní metabolismus.
Eliminace
Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk ( 12 let) a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů CYP3A4 není nutné upravovat dávku. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné koncentraci zonisamidu.
Zvláštní skupiny pacientů U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.
Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným metabolismem.
Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál. Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí. Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované dávce. Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.
Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů) Natrium-lauryl-sulfát
Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Červeň allura AC (E129) Oranžová žluť (E110) Šelak Propylenglykol Hydroxid draselný Černý oxid železitý (E172)
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008
Datum první registrace: 10. března 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
SKYEPHARMA PRODUCTION S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest,
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo
<V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.>
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zonegran 25 mg tvrdé tobolky zonisamidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 25 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů)
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
14 tvrdých tobolek 28 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6.<br><br>ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/04/307/005 28 tobolek
EU/1/04/307/002 56 tobolek
EU/1/04/307/013 84 tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Zonegran 25 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistrové balení |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Zonegran 25 mg tvrdé tobolky zonisamidum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Amdipharm
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 50 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů)
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6.<br><br>ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30°C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/04/307/010 14 tobolek EU/1/04/307/009 28 tobolek
EU/1/04/307/003 56 tobolek
EU/1/04/307/012 84 tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Zonegran 50 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
Amdipharm
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 100 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje také hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů), barviva oranžová žluť (E110) a červeň allura AC (E129). Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 tvrdých tobolek 56 tvrdých tobolek 84 tvrdých tobolek 98 tvrdých tobolek 196 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6.<br><br>ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/04/307/006 28 tobolek
EU/1/04/307/004 56 tobolek
EU/1/04/307/011 84 tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Zonegran 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
Amdipharm
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Zonegran 25 mg, 50 mg, 100 mg tvrdé tobolky zonisamidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci:
Zonegran obsahuje léčivou látku zonisamid a používá se k léčbě epilepsie.
Zonegran se používá k léčbě záchvatů, které postihují jednu část mozku (parciálních záchvatů), po nichž může, ale také nemusí následovat záchvat postihující celý mozek (sekundární generalizace).
Zonegran lze používat:
Neužívejte Zonegran:
Upozornění a opatření Zonegran patří do skupiny léčiv (sulfonamidů), která mohou způsobovat závažné alergické reakce, závažné kožní vyrážky a poruchy krve, které mohou být velmi vzácně smrtelné (viz bod 4. Možné nežádoucí účinky).
| V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu.<br><br> |
|---|
(porucha močovinového cyklu) nebo pokud máte problémy s játry. V případě, že budete neobvykle ospalý(á) nebo zmatený(á), okamžitě informujte lékaře.
Před užitím přípravku Zonegran se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
Jestliže se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, proraďte se se svým lékařem předtím, než budete Zonegran užívat.
Děti a dospívající Poraďte se s lékařem o následujících rizicích:
| Prevence přehřátí a dehydratace u dětí Zonegran může u Vašeho dítěte způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést k poškození mozku a úmrtí Vašeho dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí. Jestliže Vaše dítě užívá přípravek Zonegran:<br><br>• je třeba Vaše dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,<br>• musí se vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,<br>• podávejte Vašemu dítěti k pití velké množství studené vody,<br>• nesmí užívat žádné z těchto léků: inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (napø. klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).<br><br><br>Jestliže je kůže Vašeho dítěte na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá:<br><br> dveďte Vaše dítě na chladné, stinné místo,<br> omývejte kùži dítìte houbièkou namoèenou v chladné (ne studené) vodì,<br> dejte Vašemu dítìti napít studené vody,<br> vyhledejte okamžitou lékaøskou pomoc.<br> |
|---|
Tělesná hmotnost: Musíte každý měsíc sledovat hmotnost Vašeho dítěte a co nejdříve navštívit lékaře, pokud Vaše dítě dostatečně nepřibývá na váze. Zonegran se nedoporučuje u dětí, které mají podváhu nebo malou chuť k jídlu, a musí se používat opatrně u dětí s hmotností nižší než 20 kg.
Zvýšená hladina kyselin v krvi a ledvinové kameny: Snižte tato rizika tím, že zajistíte, aby Vaše dítě pilo dostatečné množství vody a neužívalo jiné léky, které by mohly zapříčinit vznik ledvinových kamenů (viz Další léčivé přípravky). Váš lékař bude sledovat hladinu bikarbonátu v krvi Vašeho dítěte a jeho ledviny (viz také bod 4).
Nepodávejte tento lék dětem mladším 6 let, protože u této věkové skupiny není známo, jestli jsou potenciální přínosy větší než rizika.
Další léčivé přípravky a Zonegran Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a), a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Zonegran s jídlem a pitím Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla.
Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zonegran a po dobu jednoho měsíce po ukončení jeho užívání používat vhodnou antikoncepci. Pokud plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než vysadíte antikoncepci a než otěhotníte, o možnosti přejít na jinou vhodnou léčbu. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte ihned svého lékaře. Svou léčbu byste neměla ukončit bez porady se svým lékařem. Zonegran smíte užívat během těhotenství pouze v případě, že tak rozhodne lékař. Výzkumy prokázaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívající antiepileptika. Riziko vrozených vad nebo neurovývojových poruch (problémy s vývojem mozku) pro Vaše dítě po užívání přípravku Zonegran během těhotenství není známo. Jedna studie ukázala, že děti narozené matkám, které během těhotenství užívaly zonisamid, byly při narození menší, než se očekává pro jejich věk, v porovnání s dětmi narozenými matkám léčeným samotným lamotriginem. Ujistěte se, že máte veškeré informace
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na plodnost u člověka. Studie na zvířatech prokázaly změny parametrů plodnosti.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Zonegran může ovlivnit Vaši schopnost se soustředit a reagovat a může způsobit, že se budete cítit
Zonegran obsahuje oranžovou žluť (E110) a červeň allura AC (E129) Tvrdé tobolky Zonegran 100 mg obsahují žluté barvivo nazývané oranžová žluť (E110) a červené barvivo nazývané červeň allura AC (E129), které mohou způsobit alergické reakce.
Zonegran obsahuje sójový olej. Jestliže jste alergický(á) na arašídy nebo sóju, neužívejte tento léčivý přípravek.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku u dospělých Pokud užíváte Zonegran samostatně:
Úvodní dávka přípravku je 100 mg denně užívaná jednou denně.
Může být zvýšena až o 100 mg v intervalech dvou týdnů.
Doporučená dávka přípravku je 300 mg jednou denně. Pokud užíváte Zonegran s dalšími léky proti epilepsii:
Úvodní dávka přípravku je 50 mg denně podávaných ve dvou stejných dávkách po 25 mg.
Může být zvýšena až o 100 mg v intervalech jednoho až dvou týdnů.
Doporučená denní dávka přípravku se pohybuje v rozmezí 300 až 500 mg.
Někteří lidé reagují na nižší dávky. Dávku lze zvyšovat pomaleji, pokud budete trpět nežádoucími účinky, jste starší nebo pokud trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater.
Použití u dětí (ve věku 6 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 až 17 let) s hmotností alespoň 20 kg:
Příklad: Dítě, které váží 25 kg, by mělo užívat 25 mg jednou denně po dobu prvního týdne. Potom by se měla dávka zvýšit o 25 mg na začátku každého týdne, dokud nebude dosaženo denní dávky mezi 150 a 200 mg.
Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Zonegran je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Zonegran, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Zonegran, než jste měl(a), oznamte to okamžitě osobě, která o Vás pečuje (příbuznému či příteli), svému lékaři nebo lékárníkovi, nebo se obraťte na pohotovost nejbližší nemocnice a vezměte si svůj lék s sebou. Můžete se cítit ospalý(a) a mohl(a) byste ztratit vědomí. Může Vám být také nevolno, může Vás bolet žaludek, můžete trpět záškuby svalů a pohyby očí, může Vám být mdlo, můžete mít zpomalenou srdeční činnost, oslabené dýchání a sníženou funkci ledvin. Nesmíte řídit dopravní prostředek.
Jestliže jste zapomněl(a) užít Zonegran
Jestliže jste přestal(a) užívat Zonegran
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Zonegran patří do skupiny léčiv (sulfonamidů), která mohou způsobovat závažné alergické reakce, závažné kožní vyrážky a poruchy krve, které mohou být velmi vzácně smrtelné.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud:
Co nejdříve se obraťte na svého lékaře, jestliže:
Váš lékař může rozhodnout, že máte přestat Zonegran užívat. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku Zonegran jsou mírné. Vyskytují se během prvního měsíce léčby a obvykle se s pokračující léčbou zlepšují. U dětí ve věku 6–17 let byly nežádoucí účinky stejné jako nežádoucí účinky popsané níže s následujícími výjimkami: zápal plic, dehydratace, snížené pocení (časté) a abnormální jaterní enzymy (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození tobolek, blistru nebo krabičky nebo jsou-li na léčivu viditelné známky zhoršení kvality. Vraťte balení svému lékárníkovi.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Zonegran obsahuje Léčivou látkou v přípravku Zonegran je zonisamidum. Zonegran 25 mg tvrdé tobolky obsahují zonisamidum 25 mg. Zonegran 50 mg tvrdé tobolky obsahují zonisamidum 50 mg. Zonegran 100 mg tvrdé tobolky obsahují zonisamidum 100 mg.
Viz bod 2, kde jsou důležité informace o složkách: oranžová žluť (E110), červeň allura AC (E129) a hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů).
Jak Zonegran vypadá a co obsahuje toto balení
Amdipharm Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504,Irsko e-mail: [email protected]
Výrobce SKYEPHARMA PRODUCTION S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest, 55 rue du Montmurier, SAINT QUENTIN FALLAVIER 38070, FRANCIE
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Lietuva
Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131 България
Amdipharm Limited Tél/Tel: +32 (0)28 088 620
Luxembourg/Luxemburg
Amdipharm Limited Teл.: +44 (0) 208 588 9131
Amdipharm Limited Tél/Tel: +44 (0) 208 588 9131
Česká republika Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131
Magyarország
Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131 Danmark
Malta
Amdipharm Limited +44 (0) 208 588 9131 Deutschland
Amdipharm Limited Tlf: +44 (0) 208 588 9131
Nederland
Amdipharm Limited Tel: +49 (0) 800 1840 212
. Amdipharm Limited Tel: +31 (0) 208 08 3206
Eesti Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131
Norge
Amdipharm Limited Tlf: +44 (0) 208 588 9131 Ελλάδα
Österreich
Amdipharm Limited Τηλ: +44 (0) 208 588 9131
Amdipharm Limited
Tel: +43 (0) 800 298 022
España Advanz Pharma Spain S.L.U. Tel: +34 900 834 889
Polska Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131
France CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUESTél: 0.0.0.0.46
Portugal Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131
Hrvatska Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131
România
Amdipharm Limited Tel: +44 (0) 208 588 9131 Ireland
Slovenija
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +44 (0) 208 588 9131 Ísland
Slovenská republika
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Sími: +44 (0) 208 588 9131
Tel.: +44 (0) 208 588 9131 Italia
Suomi/Finland
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +39 02 600 630 37
Puh/Tel: +44 (0) 208 588 9131 Κύπρος
Sverige
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Τηλ: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +46 (0)8 408 38 440
Latvija
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
United Kingdom (Northern Ireland)
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com