PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zyclara 3,75% krém
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje imiquimodum 9,375 mg ve 250 mg krému (3,75 %). Jeden gram krému obsahuje 37,5 mg imiquimodum.

Pomocné látky se známým účinkem: methylparaben (E218) 2,0 mg/g krému propylparaben (E216) 0,2 mg/g krému cetylalkohol 22,0 mg/g krému stearylalkohol 31,0 mg/g krému benzylakohol 20,0 mg/g krému

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Krém. Bílý až nažloutlý krém s homogenním vzhledem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Zyclara je indikován k topické léčbě klinicky typické, nehyperkeratotické, nehypertrofické viditelné či hmatatelné aktinické keratózy (AK) v oblasti obličeje nebo plešatějící části hlavy u imunokompetentních dospělých pacientů v případě, že jiné možnosti topické léčby jsou kontraindikovány nebo méně vhodné.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Zyclara (při jedné aplikaci: až 2 sáčky, 250 mg imichimodu v jednom sáčku) se aplikuje jednou denně před ulehnutím ke spánku na kůži na postižené místo (oblast) během dvou cyklů léčby v délce 2 týdnů, které jsou odděleny obdobím 2 týdnů bez léčby, nebo dle pokynů lékaře.

Léčenou oblastí je celý obličej či plešatějící část hlavy. Lokální kožní reakce v léčené oblasti jsou částečně očekávány a jsou běžné vzhledem k mechanismu účinku (viz bod 4.4). Vyžaduje-li to míra obtíží pacienta nebo závažnost lokální kožní reakce, je možné udělat v léčbě několikadenní přestávku. Dvoutýdenní cyklus léčby by však v žádném případě neměl být prodlužován z důvodu vynechané dávky nebo přerušení léčby. Během léčby může dojít k přechodnému zvýšení počtu aktinických keratóz vzhledem k pravděpodobné schopnosti imichimodu odhalit a léčit subklinické léze. Odpověď na léčbu nelze adekvátně vyhodnotit do vymizení lokálních kožních reakcí. Pacienti mají pokračovat v předepsané léčbě. Léčba má pokračovat po celý cyklus léčby i v případě, že se všechny aktinické keratózy jeví jako vymizelé.

Klinický výsledek léčby musí být stanoven po regeneraci léčené kůže, asi za 8 týdnů po ukončení léčby, a dále ve vhodných intervalech dle klinického úsudku. Léze, které na léčbu kompletně neodpovídají po 8 týdnech druhého cyklu léčby, mají být znovu pečlivě přehodnoceny a lze zvažovat jednu navazující dvoutýdenní léčbu přípravkem Zyclara.

Pokud léze vykazují nedostatečnou odpověď na léčbu přípravkem Zyclara, doporučuje se odlišná léčba. Léze způsobené aktinickou keratózou, které vymizely po dvou léčebných cyklech přípravkem Zyclara po dobu 2 týdnů a které se následně znovu objevily, mohou být znovu léčeny jedním nebo dvěma dalšími dvoutýdenními léčebnými cykly přípravku Zyclara po nejméně 12 týdenní pauze od léčby.

Porucha funkce jater nebo ledvin Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyli zahrnuti do klinických studií. Tito pacienti musí být sledováni pod přísným dohledem zkušeného lékaře.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost imichimodu u aktinické keratózy u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Údaje nejsou k dispozici.

Způsob použití Přípravek Zyclara je určen pouze k zevnímu použití. Je třeba zabránit jeho kontaktu s očima, rty a nosními dírkami. Léčená oblast se nesmí obvazovat či jinak zakrývat. Předepisující lékař má pacientovi ukázat správnou aplikační techniku, aby se maximalizoval přínos léčby přípravkem Zyclara.

Zyclara se aplikuje jednou denně před ulehnutím ke spánku na kůži v postiženém místě (oblasti) a ponechává se na kůži přibližně 8 hodin. Během této doby se pacient nemá sprchovat ani koupat. Před aplikací krému se postižená oblast omyje vodou s použitím jemného mýdla a důkladně osuší. Přípravek Zyclara se nanáší v tenké vrstvě pokrývající celou léčenou oblast a vtírá do postiženého

• místa, dokud se zcela nevstřebá. Na léčené místo (celý obličej či skalp, nikoli však obojí) je možno denně nanést až 2 sáčky přípravku Zyclara. Částečně spotřebované sáčky je třeba vyhodit, nesmí se znovu použít. Přípravek Zyclara se ponechá na kůži asi 8 hodin; po uplynutí této doby je nezbytné krém odstranit omytím léčené oblasti rukou a vodou s použitím jemného mýdla. Před i po aplikaci krému je třeba si pečlivě umýt ruce.

Vynechaná dávka V případě vynechání dávky má pacient počkat s aplikací až do dalšího večera, a poté pokračovat v pravidelném dávkování. Krém se nesmí aplikovat vícekrát než jednou denně. Žádný cyklus léčby nesmí být prodloužen z důvodu vynechané dávky nebo přerušení léčby.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Všeobecné pokyny pro léčbu

Jsou-li léze AK klinicky atypické nebo vzbuzují-li podezření z malignity, je nutno provést biopsii k určení vhodné léčby.

Imichimod nebyl hodnocen v léčbě aktinické keratózy očních víček, vnitřku nosních dírek a zvukovodů a rtů na vnitřní straně od nachové linie, proto je třeba zabránit kontaktu s očima, rty a nosními dírkami.

Terapie krémem s imichimodem se nedoporučuje dříve, než se kůže zotaví po předchozí léčbě jiným přípravkem či chirurgickém zákroku. Aplikace na poškozenou kůži by mohla vést ke zvýšení systémové absorpce imichimodu, a tím ke zvýšení rizika nežádoucích účinků (viz body 4.8 a 4.9).

Vzhledem z možnosti zvýšené náchylnosti ke spáleninám od slunce se doporučuje používat ochranné opalovací krémy a pacienti mají během léčby přípravkem Zyclara omezit expozici či zcela se vyhýbat přirozenému či umělému slunečnímu záření (solária či léčba UVA/B). Léčenou kožní oblast je třeba chránit před sluncem.

Imichimod se nedoporučuje k léčbě lézí AK s výraznou hyperkeratózou nebo hypertrofií, s jakou se setkáváme u cornu cutaneum.

Lokální kožní reakce Postižená kůže se nejspíše bude během léčby a až do zhojení viditelně lišit od normální kůže. Lokální kožní reakce jsou časté, ale v průběhu další léčby se snižuje jejich intenzita nebo zcela odezní po ukončení léčby krémem s imichimodem. Vzácně se mohou objevit těžké lokální zánětlivé reakce včetně mokvání kůže či erozí, a to pouze po několika aplikacích krému s imichimodem.

Existuje souvislost mezi počtem případů úplného vymizení a intenzitou lokálních kožních reakcí (např. erytému). Tyto lokální kožní reakce mohou souviset se stimulací lokální imunitní odpovědi. Kromě toho může imichimod vyvolat exacerbaci zánětlivých onemocnění kůže. Vyžaduje-li to míra obtíží pacienta nebo závažnost lokální kožní reakce, je možné udělat v léčbě několikadenní přestávku. Po zmírnění kožní reakce je třeba v léčbě krémem s imichimodem pokračovat. Intenzita lokálních kožních reakcí bývá nižší ve druhém cyklu než v prvním cyklu léčby přípravkem Zyclara.

Systémové reakce Projevy a příznaky připomínající chřipku včetně únavy, nauzey, horečky, myalgie, artralgie a zimnice mohou doprovázet nebo dokonce předcházet intenzivní lokální kožní reakci. Je možno zvážit přerušení léčby nebo úpravu dávky (viz bod 4.8).

Pacienti se sníženou hematologickou rezervou musí být sledováni pod přísným dohledem zkušeného lékaře (viz bod 4.8).

Zvláštní populace Pacienti s onemocněním srdce, jater či ledvin nebyli do studií zažazeni. Tito pacienti musí být sledováni pod přísným dohledem zkušeného lékaře (viz bod 4.8).

Použití u pacientů se sníženou imunitou a/nebo u pacientů s autoimunitními chorobami Bezpečnost a účinnost přípravku Zyclara u pacientů se sníženou imunitou (např. pacienti po transplantaci orgánu) a/nebo u pacientů s autoimunitními chorobami nebyla stanovena. Proto má být imichimod u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 4.5). Je třeba pečlivě zvážit přínos léčby imichimodem u těchto pacientů vůči rizikům spojených buď s možností odmítnutí transplantovaného orgánu či reakce štěpu proti hostiteli nebo možností zhoršení autoimunitního onemocnění.

Opakovaná léčba Informace o opakované léčbě lézí aktinické keratózy, která vymizela po dvou cyklech dvoutýdenní léčby přípravkem Zyclara a které se následně znovu objevily, jsou k dispozici v bodě 4.2 a 5.1.

Pomocné látky Stearylalkohol a cetylalkohol mohou vyvolat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu). Metylparaben (E218) a propylparaben (E216) mohou vyvolat alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Benzylalkohol může vyvolat alergické reakce a slabší lokální kožní reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny. To se týká také imunosupresivních léků. Interakce se systémovými přípravky budou vzhledem k minimálnímu kožnímu vstřebávání imichimodu z krému omezené.

Vzhledem k imunostimulačním vlastnostem je třeba opatrnosti při podávání krému s imichimodem pacientům, kteří užívají imunosupresiva (viz bod 4.4).

Přípravek Zyclara se nesmí podávat souběžně na stejnou oblast léčenou jinými krémy s imichimodem, neboť se jedná o stejnou léčivou látkou (imichimod), tudíž by se mohlo zvýšit riziko a závažnost lokálních kožních reakcí.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici klinické údaje o používání imichimodu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Při předepisování přípravku Zyclara těhotným ženám je nutno postupovat opatrně. Přípravek Zyclara by měl být v těhotenství používán pouze v případě, že potenciální přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se imichimod/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Zyclara. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje, potenciální riziko pro člověka není známo.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Zyclara nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti: Níže uvedené údaje odráží expozici přípravku Zyclara či vehikulu u 319 subjektů zařazených do dvou dvojitě zaslepených studií. Pacienti používali až dva sáčky přípravku Zyclara 3,75% krém nebo vehikula denně na kůži v postižené oblasti (buď celý obličej, nebo plešatějící část hlavy, ne však obojí) po dobu dvou 2týdenních cyklů oddělených dvoutýdenní přestávkou bez léčby.

V klinických studiích většina pacientů (159/160) používajících přípravek Zyclara k léčbě AK zaznamenala lokální kožní reakce (nejčastěji erytém, strupovitost a exfoliaci/suchá kůže v místě aplikace). Pouze 11 % (17/160) pacientů v klinických studiích přípravku Zyclara vyžadovalo přestávku (přerušení) v léčbě kvůli lokálním kožním reakcím. U pacientů v klinických studiích léčených imichimodem byly hlášeny některé systémové nežádoucí účinky včetně bolesti hlavy 6 % (10/160) a únavy 4 % (7/160).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků: Údaje v následující tabulce odráží

• expozici přípravku Zyclara či vehikulu ve výše uvedených studiích (četnosti velmi časté až méně časté a s vyšší četností než u vehikula)
• zkušeností s 5% krémem s imichimodem

Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10);

Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); Velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy krve Nálezy klinických studií s 5% krémem s imichimodem zahrnují též snížení hemoglobinu,leukocytů, absolutní pokles neutrofilů a trombocytů. U pacientů s normální hematologickou rezervou nejsou tyto změny považovány za klinicky významné. Pacienti se sníženými hematologickými hodnotami nebyli v klinických studiích studováni. Po uvedení na trh byly hlášeny poklesy v hematologických parametrech, které vyžadovaly klinickou intervenci. Kožní infekce Během léčby imichimodem byly pozorovány kožní infekce. Ačkoli neměly závažné důsledky, vždy je třeba uvažovat o možnosti infekce na poškozené kůži. Hypopigmentace a hyperpigmentace Byly hlášeny případy lokalizované hypopigmentace a hyperpigmentace po užívání 5% krému s imichimodem. Další sledování naznačuje, že tyto barevné kožní změny mohou být u některých pacientů trvalé. Dermatologické reakce ve vzdáleném místě Vzácné případy dermatologických reakcí ve vzdáleném místě včetně erythema multiforme byly hlášeny v klinických studiích s 5% krémem s imichimodem. Alopecie

Klinické studie hodnotící použití 5% krému s imichimodem k léčbě aktinické keratózy zjistily 0,4% výskyt (5/1214) alopecie v léčeném místě nebo okolní oblasti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Při topické aplikaci je systémové předávkování imichimodem z krému nepravděpodobné vzhledem k minimálnímu vstřebávání kůží. Ve studiích u králíků byla zjištěna dermální letální dávka vyšší než 5 g/kg. Trvalé dermální předávkování imichimodem v krému by mohlo vést k těžkým lokálním kožním reakcím a může zvýšit riziko systémových reakcí.

Po náhodném požití jednorázové dávky 200 mg imichimodu, odpovídající obsahu přibližně 21 sáčků, může dojít k žaludeční nevolnosti, zvracení, bolesti hlavy, bolestem ve svalech a horečce. Klinicky nejzávažnější nežádoucí příhodou po perorálním požití mnoha dávek s celkovým obsahem ≥200 mg imichimodu byla hypotenze, která se upravila po perorálním nebo nitrožilním podání tekutin.

Léčba předávkování má spočívat v léčbě klinických příznaků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotika a chemoterapeutika pro použití v dermatologii, virostatika: ATC kód: D06BB10

Farmakodynamické účinky Imichimod modifikuje imunitní odpověď. Je základní látkou imidazolinové skupiny. Studie vazebné saturace ukazují na existenci membránových receptorů pro imichimod na příslušných imunitních buňkách, nazývají se toll-like receptory 7 a 8. Imichimod vyvolává uvolnění interferonu alfa (IFN-α) a dalších cytokinů z řady lidských a zvířecích buněk (např. lidských monocytů/makrofágů a keratinocytů). Topická in vivo aplikace krému s imichimodem na kůži myší vedla ke zvýšení koncentrací IFN a tumor-nekrotizujícího faktoru (TNF) v porovnání s kůží neléčených myší. Druhy indukovaných cytokinů se liší podle tkáňového původu buňky. Dále bylo uvolnění cytokinů indukováno po dermální aplikaci a perorálním podávání imichimodu u různých laboratorních zvířat a ve studiích u člověka. Ve zvířecích modelech je imichimod účinný proti virovým infekcím a působí jako protinádorová látka zejména prostřednictvím indukce uvolnění interferonu alfa a dalších cytokinů.

Zvýšené systémové hladiny alfa-interferonu a dalších cytokinů po topické aplikaci imichimodu byly pozorovány i v údajích získaných u člověka.

Klinická účinnost a bezpečnost: Účinnost přípravku Zyclara byla studována ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, vehikulem kontrolovaných klinických studiích. Pacienti měli 5 – 20 typických viditelných či hmatatelných lézí AK v oblasti překračující 25 cm2 na obličeji nebo plešatějící části hlavy. 319 pacientů s AK bylo léčeno až 2 sáčky 3,75% krému s imichimodem jednou denně, nebo odpovídajícím krémem s vehikulem, během dvou 2týdenních cyklů léčby oddělených dvěma týdny bez léčby. Souhrnně v obou studiích dosáhlo celkové procento vyléčení celého obličeje či plešatějící části hlavy při léčbě 3,75% krémem s imichimodem 35,6 % (57/160 pacientů, IS 28,2%, 43,6 %), u vehikula 6,3 % (10/159 pacientů, IS 3,1%, 11,3%) při kontrole po ukončení 8týdenní léčby. Nebyly zaznamenány

žádné rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi pacienty nad 65 let a mladšími pacienty. Karcinom z dlaždicových buněk (SCC) byl pozorován u 1,3 % (2/160) pacientů léčených 3,75% imichimodem a

• u 0,6% (1/159) pacientů léčených vehikulem. Tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Při následném sledování, kdy iniciálně vyléčení pacienti po léčbě 3,75% imichimodem byli dále sledování po dobu 14 měsíců bez další léčby AK, prokázalo 40,5 % pacientů trvalé kompletní vyčištění celé léčené oblasti (buď obličej, nebo skalp). Dlouhodobější údaje pro 3,75% imichimod o vyléčení nejsou k dispozici.

Ve dvou otevřených, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích se porovnávaly dlouhodobé účinky imichimodu 5% (ne s tímto 3,75% přípravkem) s účinky topicky aplikovaného diklofenaku (3% gel). Léčená ložiska AK o souvislé ploše přibližně 40 cm² v těchto studiích se nacházela na plešatějící části hlavy nebo na obličeji; se střední hodnotou 7 klinicky typických lézí AK na počátku studie. Léčba byla v souladu s oficiálními doporučeními. Tyto studie dokázaly, že imichimod byl účinnější než topicky aplikovaný diklofenak v prevenci histologické progrese AK lézí do in-situ lézí nebo v progresi do invazivního karcinomu z dlaždicových buněk (SCC). Navíc tyto studie podporovaly použití až dvou dalších léčebných cyklů imichimodu, kdy léze AK nebyly zcela vyčištěny nebo pokud se léze AK znovu objevily po úspěšné počáteční léčbě imichimodem.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií léčby aktinické keratózy přípravkem Zyclara u všech podskupin pediatrické populace (viz bod 4.2 informace o použití u dětí).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

• U člověka se vstřebalo kůží méně než 0,9 % topicky aplikované jediné dávky radioizotopicky značeného imichimodu.

Systémová expozice (perkutánní průnik) byla vypočtena ze záchytu uhlíku 14C z [14C] imichimodu v moči a stolici.

Během farmakokinetické studie s 3,75% krémem s imichimodem po aplikaci 2 sáčků jednou denně (18,75 mg imichimodu denně) po dobu až tří týdnů na celý obličej a/nebo skalp (přibližně 200 cm2) byla pozorována nízká systémová absorpce imichimodu u pacientů s AK. Rovnovážných hladin bylo dosaženo za 2 týdny a doba do dosažení vrcholové koncentrace (Tmax) se pohybovala mezi 6 a 9 hodinami po poslední aplikaci.

Distribuce Průměrná vrcholová sérová koncentrace imichimodu na konci studie činila 0,323 ng/ml.

Biotransformace Perorálně podaný imichimod je rychle a rozsáhle metabolizován na dva hlavní metabolity.

Eliminace Malé množství léčivého přípravku, absorbované do systémové cirkulace, se rychle vyloučilo močí a stolicí s průměrným poměrem přibližně 3 : 1. Zdánlivý poločas po topickém podání 3,75% krému s imichimodem ve farmakokinetické studii byl vypočten na přibližně 29 hodin.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, mutagenicity a teratogenicity, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve čtyřměsíční studii dermální toxicity u potkana bylo pozorováno výrazné snížení tělesné hmotnosti a zvýšení hmotnosti sleziny při dávkách 0,5 mg/kg a 2,5 mg/kg, zatímco ve čtyřměsíční dermální studii u myši žádné podobné účinky zjištěny nebyly. U obou druhů bylo pozorováno lokální podráždění kůže, zejména při vyšších dávkách.

• V osmnáctiměsíční studii kancerogenity u myší při dermálním podávání tři dny v týdnu nebyla zjištěna indukce nádorů v místě aplikace. Avšak výskyt hepatocelulárního adenomu byl u samic myší vyšší než u kontrolních zvířat. Výskyt dobře odpovídá spektru spontánních nádorů známému u myší vzhledem k věku. Proto jsou tato zjištění považována za náhodná. Vzhledem k tomu, že imichimod má

• nízkou systémovou absorpci lidskou kůží a není mutagenní, je u člověka riziko ze systémové expozice pravděpodobně nízké. Další informace poskytla dvouletá perorální studie kancerogenity u potkanů, neprokazující nádory v žádné lokalizaci.

Krém s imichimodem byl hodnocen v biologické studii na fotokancerogenitu u albinotických holých myší, vystavených simulovanému slunečnímu ultrafialovému záření (UVR). Zvířata, jimž byl krém s imichimodem aplikován třikrát týdně, byla vystavena záření 5 dnů v týdnu po 40 týdnů. Myši pak byly dále chovány ještě 12 týdnů. Byl zjištěn časnější a početnější výskyt nádorů ve skupině myší, kterým byl aplikován krém s vehikulem, než v kontrolní skupině s nízkým UVR. Význam tohoto nálezu pro člověka není jasný. Topické podávání krému s imichimodem nevedlo při žádné z dávek k nárůstu nádorů ve srovnání se skupinou s krémem s vehikulem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

kyselina isostearová benzylalkohol cetylalkohol stearylalkohol bílá vazelína polysorbát 60 sorbitan-stearát glycerol methylparaben (E218) propylparaben (E216) xanthanová klovatina čištěná voda

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Sáček nelze po otevření znovu použít.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky s 14, 28, 56 sáčky z polyesterové/bílé nízkodenzitní polyetylenové/Al fólie k jednorázovému použití s obsahem 250 mg krému.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/a EU/1/12/783/001-003
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 22. března 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swiss Caps GmbH Grassingerstraße 9 83043 Bad Aibling Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSURS)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jeden sáček obsahuje imichimodum 9,375 mg ve 250 mg krému (3,75%). Jeden gram krému obsahuje imiquimodum 37,5 mg.

Pomocné látky: kyselina isostearová, benzylalkohol, cetylalkohol, stearylalkohol, bílá vazelína, polysorbát 60, sorbitan-stearát, glycerol, methylparaben (E218), propylparaben (E216), xanthanová klovatina, čištěná voda

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Krém 14 sáčků 28 sáčků 56 sáčků

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Kožní podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Pouze k jednorázovému použití. Všechen krém zbylý v sáčku zlikvidujte.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 25 C

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko

• EU/1/12/783/001 14 sáčků

• EU/1/12/783/002 28 sáčků

• EU/1/12/783/003 56 sáčků

Lot

Zyclara

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Kožní podání

EXP

Lot

250 mg

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Zyclara 3,75% krém imiquimodum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Zyclara a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zyclara používat
3. Jak se přípravek Zyclara používá
4. Možné nežádoucí účinky

• 5 Jak přípravek Zyclara uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je Zyclara a k čemu se používá

Přípravek Zyclara 3,75% krém obsahuje léčivou látku imichimod, který modifikuje imunitní odpověď (povzbuzuje imunitní systém člověka).

Tento přípravek je předepsán k léčbě aktinické keratózy u dospělých. Tento přípravek povzbuzuje Váš imunitní systém k tvorbě přírodních látek, které tělu pomáhají překonat aktinickou keratózu. Jako aktinická keratóza se označují ložiska zhrubělé kůže u lidí, kteří byli během celého svého života ve velké míře vystaveni slunečnímu záření. Některá ložiska mohou mít barvu kůže, jiná jsou šedavá, růžová, červená nebo hnědá. Mohou být plochá a šupinatá nebo vyvýšená, zhrubělá, tvrdá a s bradavičnatým povrchem. Tento lék by se měl používat pouze na plochá ložiska aktinické keratózy na obličeji a v oblasti hlavy, pokud lékař rozhodne, že je to pro vás nejvhodnější léčba.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zyclara používat

Nepoužívejte přípravek Zyclara

• jestliže jste alergický(á) na imichimod nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Zyclara se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem:

• jestliže jste v minulosti již užíval(a) tento lék či jiné podobné přípravky v jiné koncentraci

• jestliže trpíte autoimunitní poruchou

• jestliže jste po transplantaci orgánu

• jestliže nemáte normální počet krvinek Všeobecné pokyny během léčby

• Jestliže jste nedávno prodělal(a) chirurgickou či lékovou léčbu, před použitím tohoto přípravku nechte léčenou oblast zhojit.

• Zabraňte kontaktu krému s očima, rty a nosními dírkami. V případě, že nedopatřením dojde ke kontaktu, odstraňte krém vodou.

• Krém používejte pouze zevně (na kůži obličeje či hlavy)

• Nikdy nepoužívejte více krému, než Vám předepsal lékař.

• Po nanesení tohoto přípravku nepřikládejte na postižená místa žádné obvazy ani jiné krytí.

• Působí-li kožní reakce v místě léčby značné potíže, smyjte krém vodou s použitím jemného mýdla. Jakmile problém ustoupí, můžete opět začít krém podle doporučení používat. Krém nesmí být podáván víckrát než jednou denně.

• Během léčby tímto přípravkem nepoužívejte horské slunce či solárium, a co nejvíce se vyhýbejte slunečnímu světlu. Při pobytu venku používejte opalovací krémy a noste oblečení, které Vás ochrání před sluncem, a klobouky s širokým okrajem.

Lokální kožní reakce Během používání přípravku Zyclara můžete zaznamenat místní kožní reakce v důsledku způsobu působení přípravku na kůži. Tyto reakce mohou být projevem, že přípravek působí, jak by měl. Během používání přípravku Zyclara a do doby zhojení je pravděpodobné, že se léčená oblast bude vzhledově lišit od normální kůže. Je také možné, že se dočasně zhorší stávající zánět. Tento lék též může vyvolat příznaky podobné chřipce (včetně únavy, pocitu na zvracení, horečky, bolesti svalů a kloubů a zimnice) před nebo při výskytu místních kožních reakcí. Objeví-li se příznaky podobné chřipce nebo nepříjemné pocity nebo intenzivní místní kožní reakce, je možné udělat v léčbě několikadenní přestávku. Po zmírnění kožní reakce je třeba v léčbě krémem s imichimodem pokračovat. Dvoutýdenní cyklus léčby by však v žádném případě neměl být prodlužován z důvodu vynechané dávky nebo přerušení léčby. Intenzita místních kožních reakcí bývá nižší ve druhém cyklu než v prvním cyklu léčby přípravkem Zyclara. Odpověď na léčbu není možno správně vyhodnotit, dokud nevymizí místní kožní reakce. Musíte pokračovat v předepsané léčbě. Tento přípravek může odhalit a léčit aktinickou keratózu, která dosud nebyla viditelná nebo jste ji necítil(a), a ta následně vymizí. Měl(a) byste pokračovat v aplikaci během celého cyklu léčby, i pokud se zdá, že všechna aktinická keratóza vymizela. Děti a dospívající Tento přípravek nemá být podáván dětem do 18 let, neboť bezpečnost a účinnost u pacientů mladších než 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici údaje týkající se použití imichimodu u dětí a dospívajících. Další léčivé přípravky a přípravek Zyclara Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře před zahájením léčby, pokud obržíte imunosupresivní léčivé přípravky, které tlumí imunitní systém,

Vyhněte se souběžnému používání přípravku Zyclara a všech dalších imichimodů ve stejné léčené oblasti.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Váš lékař s Vámi probere možná rizika a výhody používání přípravku Zyclara během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky v těhotenství.

Není známo, zda se imichimod vylučuje do lidského mateřského mléka. Neužívejte přípravek Zyclara, pokud kojíte nebo plánujete kojit. Poraďte se se svým lékařem, který rozhodne, zda máte přestat kojit nebo ukončit léčbu přípravkem Zyclara.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento přípravek pravděpodobně nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na řízení a obsluhu strojů.

Přípravek Zyclara obsahuje metylparaben, propylparaben, cetylalkohol, stearylalkohol a benzylalkohol. Tento léčivý přípravek obsahuje 5 mg benzylalkoholu v jedné dávce. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci a mírné místní podráždění.

Metylparaben (E218) a propylparaben (E216) mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Cetylalkohol a stearylalkohol mohou způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu).

3. Jak se přípravek Zyclara používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Nepoužívejte tento přípravek, dokud Vám lékař neukáže, jak jej správně používat.

Tento přípravek se používá pouze k léčbě aktinické keratózy na obličeji a pokožce hlavy. Dávkování Nanášejte tento přípravek na postižené místo jednou denně před ulehnutím ke spánku. Nejvyšší denní dávka jsou 2 sáčky (500 mg = 2 sáčky, každý obsahující 250 mg). Tento přípravek se nemá používat na oblastech větších než je celý obličej nebo plešatějící části hlavy. Způsob podání

1. Před ulehnutím ke spánku si vodou a jemným mýdlem umyjte ruce a léčenou oblast. Ruce si důkladně osušte a léčenou oblast nechte oschnout.

2. Těsně před použitím otevřete nový sáček přípravku Zyclara a vytlačte trochu krému na špičku prstu. Při jedné aplikaci použijte nejvýše 2 sáčky.

3. Naneste tenkou vrstvu krému Zyclara na postiženou oblast. Krém jemně vetřete do kůže, až se zcela vsákne. Zabraňte kontaktu s očima, rty a nosními dírkami.

4. Po nanesení krému otevřený sáček vyhoďte. Umyjte si ruce vodou a mýdlem.

5. Přípravek Zyclara ponechejte na kůži asi 8 hodin. Během této doby se nesprchujte ani nekoupejte. Nezakrývejte léčenou oblast obvazem či jiným krytím.

6. Po přibližně 8 hodinách omyjte oblast ošetřenou přípravkem Zyclara vodou a jemným mýdlem.

Délka léčby Léčba začíná každodenním nanášením po dobu dvou týdnů, po nichž následuje dvoutýdenní přestávka bez léčby, a poté se krém znovu nanáší po dobu dvou týdnů. Jestliže jste použil(a) více krému Zyclara, než jste měl(a) Pokud jste nanesl(a) příliš krému, smyjte nadbytečný krém vodou s pomocí jemného mýdla. Po odeznění kožní reakce můžete pokračovat v léčbě podle doporučenho pravidelného rozvrhu. Krém se nesmí nanášet vícekrát než jednou denně. V případě náhodného požití tohoto přípravku kontaktujte ihned lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) použít krém Zyclara

Pokud jste vynechal(a) dávku, naneste krém až další večer, a pak pokračujte podle svého pravidelného rozvrhu. Krém se nesmí nanášet víckrát než jednou denně. Jednotlivé cykly léčby nesmí trvat déle než dva týdny, a to i v případě, že jste vynechal(a) dávky.

Jestliže přestanete používat krém Zyclara Dříve, než přestanete používat krém Zyclara, poraďte se s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud při používání tohoto přípravku zaznamenáte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, ihned vyhledejte lékařskou pomoc: Závažné kožní reakce (četnost není známa) s kožními ložisky či skvrnami na kůži, které začínají jako malé červené plošky a později vypadají jako terčíky, případně doprovázené příznaky jako je svědění, horečka, celkový pocit nemoci, bolest v kloubech, problémy s viděním, pálení, bolesti nebo svědění

• v očích a vředy v ústech. Při výskytu těchto nežádoucích účinků přestaňte tento přípravek používat a ihned informujte lékaře.

U některých osob bylo zaznamenáno snížení počtu krvinek (četnost není známa). Toto snížení může způsobit vyšší náchylnost k infekcím, tvorbu modřin a zvýšenou únavu. Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře. Někteří pacienti, trpící autoimunitními poruchami, mohou pocítit zhoršení svého stavu. Pokud během léčby přípravkem Zyclara zaznamenáte jakékoli změny, sdělte to svému lékaři. Pokud zaznamenáte hnis či jiný projev kožní infekce (četnost není známa), poraďte se s lékařem.

Mnohé nežádoucí účinky tohoto přípravku jsou způsobeny jeho místním působením na kůži. Místní kožní reakce mohou být projevem toho, že lék působí tak, jak by měl. Pokud vaše kůže reaguje velmi silně nebo pro vás začne být používání tohoto přípravku nepříjemné, přestaňte krém nanášet a umyjte oblast jemným mýdlem a vodou. Pak kontaktujte lékaře či lékárníka. Ten vám může doporučit, abyste na několik dnů přestal(a) tento přípravek používat (tj. uděláte si krátkou přestávku v léčbě).

Byly zaznamenány následující nežádoucí účinky: Velmi časté (vyskytují se u více než 1 pacienta z 10)

• zčervenání kůže, tvorba strupů, olupování kůže, mokvání, suchá kůže, otok kůže, kožní vřed

a snížení pigmentace (zbarvení) kůže v místě aplikace. Časté (vyskytují se až u 1 pacienta z 10)

• Další reakce v místě aplikace, např. zánět kůže, svědění, bolest, pálení, podráždění a vyrážka

• Otok uzlin

• Bolest hlavy

• Závrať

• Ztráta chuti k jídlu

• Pocit na zvracení

• Průjem

• Zvracení

• Příznaky podobné chřipce

• Horečka

• Bolest

• Bolest svalů a kloubů

• Bolest na hrudi

• Nespavost

• Únava

• Virová infekce (opar)

• Zvýšení hladiny glukózy v krvi Méně časté (vyskytují se až u 1 ze 100 pacientů)

• Změny v místě aplikace, např. krvácení, malé zduřelé oblasti na kůži, zánět, mravenčení, zvýšená citlivost na dotyk, tvorba jizev, pocit tepla, popraskaná kůže, puchýře či hnisavé pupínky

• Slabost

• Třes

• Nedostatek energie (netečnost)

• Nepříjemné pocity

• Otok obličeje

• Bolest v zádech

• Bolest končetin

• Ucpaný nos (překrvení nosní sliznice)

• Bolest v krku

• Podráždění oka

• Otok očních víček

• Deprese

• Podrážděnost

• Sucho v ústech

• Bolest břicha Vzácné (vyskytují se až u 1 z 1000 pacientů)

• Vzplanutí autoimunitního onemocnění (autoimunitní onemocnění je nemoc v důsledku nenormální odpovědi imunitního systému)

• Kožní reakce v oblasti vzdálené od místa aplikace Četnost není známa (četnost nelze z dostupných údajů určit)

• Změny barvy kůže. U některých pacientů došlo ke změně barvy kůže v oblasti nanášení krému Zyclara. Ačkoli došlo ke zlepšení těchto změn v průběhu času, u některých pacientů mohou být trvalé.

• Vypadávání vlasů. U malého počtu pacientů došlo k vypadávání vlasů v místě léčby či v okolních oblastech.

• Zvýšení jaterních enzymů. Byly hlášeny případy zvýšení hladiny jaterních enzymů.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Zyclara uchovávat

Uchovávejte přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a štítku za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C

Sáčky již otevřené nelze znovu použít. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další informace

Co Zyclara obsahuje

• Léčivou látkou je imiquimodum. Jeden sáček obsahuje imiquimodum 9,375 mg ve 250 mg krému (100 mg krému obsahuje imiquimodum 3,75 mg).
• Pomocné látky jsou kyselina isostearová, benzylalkohol, cetylalkohol, stearylalkohol, bílá vazelína, polysorbát 60, sorbitan-stearát, glycerol, methylparaben (E218), propylparaben (E216), xanthanová klovatina, čištěná voda ( viz také bod 2 Přípravek Zyclara obsahuje metylparaben, propylparaben, cetylalkohol, stearylalkohol a benzylalkohol).

Jak Zyclara vypadá a co obsahuje toto balení

• Jeden sáček přípravku Zyclara 3,75% krém obsahuje 250 mg bílého až nažloutlého krému homogenního vzhledu.
• Jedna krabička obsahuje 14, 28 nebo 56 sáčků z polyesterové/bílé nízkodenzitní polyetylenové/Al fólie k jednorázovému použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko Výrobce

Swiss Caps GmbH Grassingerstraße 9 83043 Bad Aibling Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: +32 2 658 61 00

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: +32 2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

България Майлан ЕООД

Тел.: +359 2 44 55 400

Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: +420 222 004 400

Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32

Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Magyarország Viatris Healthcare Kft. 1138 Budapest Váci út 150. Tel: +36 1 465 2100

Malta V.J. Salomone Pharma Limited Tel: +356 21 22 01 74

Nederland Mylan Healthcare B.V. Krijgsman 20 1186 DM Amstelveen Tel: +31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS Hagaløkkveien 26 1383 Asker Tlf: +47 66 75 33 00

Eesti Viatris OÜ Tel: +372 6363 052

Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 010 0002

España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: +34 900 102 712

France Viatris Santé 1 bis place de la Défense – Tour Trinity 92400 Courbevoie Tél: +33 (0)1 40 80 15 55

Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Koranska 2

• 10 000 Zagreb Tel: +385 1 2350 599

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Viatris Italia Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Tel: +39 (0) 2 612 46921

Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100

Latvija Viatris SIA 101 Mūkusalas str. Rīga LV‐1004 Tālr: +371 67616137

Österreich Viatris Austria GmbH Guglgasse 15 1110 Wien Tel: + 43 (0)1 86 390

Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. ul. Postępu 21B 02-676 Warszawa Tel: +48 22 546 6400

Portugal Viatris Healthcare, Lda. Av. D. João II, Edifício Atlantis, nº 44C – 7.3 e 7.4 1990-095 Lisboa Tel: +351 214 127 200

România BGP PRODUCTS SRL Tel.: +40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: +386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555

Sverige

Viatris AB Box 23033 104 35 Stockholm

+46 (0) 8 630 19 00

Lietuva Viatris UAB Žalgirio str. 90-100 Vilnius LT-09303 Tel. + 370 52051288

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com