PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka.

Tobolka s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným víčkem, velikosti 00 (přibližná délka: 23,3 mm), s “LDK 150MG” vytištěným na víčku a “NVR” vytištěným na těle, obsahující bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zykadia je v monoterapii indikována v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

Zykadia je v monoterapii indikovaná k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba ceritinibem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků.

Testování ALK Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná přesná a validovaná metoda vyšetření ALK (viz bod 5.1). ALK pozitivní charakter nemalobuněčného karcinomu plic má být stanoven před zahájením léčby ceritinibem. Stanovení ALK pozitivity nemalobuněčného karcinomu plic má být provedeno v laboratořích s prokázanou odbornou zkušeností při použití specifických technologií. Dávkování Doporučená dávka ceritinibu je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem každý den ve stejnou dobu. Maximální doporučená dávka je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba má pokračovat, dokud má pacient z léčby klinický prospěch. Pokud pacient dávku vynechá, má ji užít, pokud další dávka nenásleduje do 12 hodin. Pokud během léčby dojde ke zvracení, nemají pacienti užívat žádnou dodatečnou dávku, ale pouze pokračují další obvyklou předepsanou dávkou.

U pacientů, kteří netolerují denní dávku 150 mg s jídlem, má být léčba ceritinibem ukončena. Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno dočasné přerušení a/nebo snížení dávky ceritinibu. Pokud je vyžadováno snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků neuvedených v tabulce 1, má se toho docílit snížením o 150 mg denně. Je třeba zvážit časnou identifikaci a zvládnutí nežádoucích účinků standardními podpůrnými léčebnými opatřeními.

U pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem mělo 24,1 % pacientů nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno snížení dávky a u 55,6 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno přerušení léčby. Medián doby do prvního snížení dávky z jakékoliv příčiny byl 9,7 týdnů.

• Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení dávky, snížení nebo ukončení léčby ceritinibem při zvládání vybraných nežádoucích účinků.

Tabulka 1 Úprava dávky ceritinibu a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků

Silné inhibitory CYP3A Vyvarujte se souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A nezbytné, snižte dávku ceritinibu přibližně o jednu třetinu (dávka klinicky neověřená), zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Bezpečnost pacientů

• má být pečlivě sledována.

Pokud je dlouhodobá souběžná léčba silnými CYP3A inhibitory nutná a pacienti dobře tolerují sníženou dávku, může se dávka znovu zvýšit, aby se zabránilo případné podléčenosti, za předpokladu pečlivého sledování bezpečnost.

Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A se vraťte k dávce užívané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.

Substráty CYP3A Při souběžném podávání ceritinibu s jinými léčivými přípravky je třeba nahlédnout do SmPC dalšího léčivého přípravku s ohledem na doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a poku je to možné, užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení jejich dávky.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena specializovaná farmakokinetická studie. Nicméně na základě dostupných údajů je vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelné. Úprava dávky proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost, protože u této populace nejsou zkušenosti s použitím ceritinibu (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Podle dostupných údajů je ceritinib vylučován především játry. Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutná zvláštní opatrnost a dávká má být snížena přibližně o třetinu zaokrouhlením na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg (viz body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná. Starší pacienti (≥65 let) Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů (viz bod 5.2). O použití u pacientů nad 85 let nejsou dostupné žádné údaje. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost ceritinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Ceritinib je určen k perorálnímu podání. Tobolky mají být podávány perorálně jednou denně s jídlem, každý den ve stejnou dobu. K dosažení odpovídající expozice je důležité, aby byl ceritinib užíván s jídlem. Za jídlo se považuje lehká svačina i plnohodnotné jídlo (viz bod 5.2). Tobolky se musí polykat celé, zapít vodou a nesmí se kousat ani drtit.

• U pacientů, kteří z důvodu zdravotního stavu nejsou schopni užívat ceritinib s jídlem, viz bod 4.5.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity se vyskytly u 1,1 % pacientů, kteří v klinických studiích užívali ceritinib. Zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4 bylo pozorováno u 25 % pacientů. Většina případů byla zvládnutelná přerušením léčby a/nebo snížením dávky. Omezené množství případů vyžadovalo ukončení léčby.

• U pacientů mají být sledovány laboratorně jaterní testy (včetně vyšetření ALT, AST a celkového bilirubinu) před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a poté každý měsíc. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, má být prováděno častější sledování jaterních transamináz a celkového bilirubinu podle klinické indikace (viz body 4.2 a 4.8). Zvláštní opatrnost je nutná při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater a dávkování má být upraveno (viz bod 4.2). Omezené zkušenosti u těchto pacientů prokázaly zhoršení základního onemocnění (jaterní encefalopatie) u 2 z 10 pacientů, kteří užívali jednorázovou dávku 750 mg ceritinibu nalačno (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Na pozorované případy jaterní encefalopatie mohou mít vliv i jiné faktory nesouvisející s léčbou v klinické studii, avšak souvislost mezi údaji z klinické studie a nežádoucími účinky nelze zcela vyloučit. Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná (viz bod 4.2). Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida

Závažné, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích. U většiny těchto závažných/život ohrožujících případů došlo ke zlepšení stavu nebo uzdravení po přerušení léčby.

• U pacientů mají být sledovány plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu. Ostatní možné příčiny ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny a u pacientů, u nichž byla diagnostikována s léčbou související ILD/pneumonitida jakéhokoliv stupně, má být léčba ceritinibem trvale ukončena (viz body 4.2 a 4.8). Prodloužení QT intervalu

• U pacientů léčených ceritinibem bylo v klinických studiích pozorováno prodloužení QT intervalu (viz body 4.8 a 5.2), které může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární tachyarytmie (např. torsade de pointes) nebo náhlého úmrtí.

• Použití ceritinibu u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu je třeba se vyhnout. Prospěch a potenciální rizika mají být zváženy u pacientů s bradykardií (srdeční tep méně než 60 tepů za minutu [bpm]), u pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení QT intervalu, u pacientů užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, u nichž je známý vliv na prodloužení QT intervalu a u pacientů s významným onemocněním srdce a/nebo poruchou elektrolytů. U těchto pacientů je doporučené pravidelné sledování EKG a sledování hladin elektrolytů (např. draslíku). V případě výskytu zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruch ledvinných funkcí je třeba korigovat hladinu elektrolytů dle klinické indikace. Ceritinib má být trvale vysazen u pacientů, u kterých se objeví QTc interval delší než 500 ms nebo prodloužení QTc intervalu v porovnání s výchozím stavem o více než 60 ms a s výskytem torsade de pointes nebo polymorfní ventrikulární tachykardií nebo se známkami/příznaky závažné arytmie. Léčba ceritinibem má být přerušena u pacientů, u nichž dojde k prodloužení QTc intervalu >500 ms na nejméně dvou samostatných EKG, až do zlepšení na hodnoty výchozího stavu nebo na QTc ≤480 ms, poté se znovu zahájí léčba dávkou sníženou o 150 mg (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Bradykardie

Asymptomatické případy bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) byly pozorovány u 21 z 925 pacientů (2,3 %) léčených ceritinibem v klinických studiích.

• Použití ceritinibu v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že způsobují bradykardii (např. betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, klonidin a digoxin) je třeba se vyhnout, pokud je to možné. Má být pravidelně sledován srdeční tep a krevní tlak. Při výskytu symptomatické bradykardie, která není život ohrožující, je třeba přerušit podávání ceritinibu až do zotavení na asymptomatickou bradykardi nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu, zhodnotit souběžně podávané léčivé přípravky a v případě potřeby upravit dávku ceritinibu. Při život ohrožující bradykardii má být podávání ceritinibu trvale ukončeno, pokud není identifikován souběžně podávaný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie. Nicméně pokud je ceritinib podáván souběžně s léčivým přípravkem, který způsobuje bradykardii nebo hypotenzi, má být podávání

ceritinibu přerušeno do zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů. Pokud lze dávku souběžně podávaného léčivého přípravku upravit nebo je možné jej vysadit, má se za častého sledování znovu zahájit léčba ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu (viz body 4.2 a 4.8).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

• V klinické studii zabývající se optimalizací dávky se u 108 pacientů (76,9 %) léčených ceritinibem v doporučené dávce 450 mg užívané spolu s jídlem vyskytly průjem, nauzea nebo zvracení, přičemž nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 (52,8 %) a stupně 2 (22,2 %). U dvou pacientů (1,9 %) se vyskytl nežádoucí účinek stupně 3 (u jednoho pacienta průjem a u druhého zvracení). Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. U jednoho pacienta (0,9 %) bylo z důvodu zvracení nutné upravit dávkování. Ve stejné klinické studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3) ve srovnání s dávkou 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u

• 1,9 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3).

• V této studii zabývající se optimalizací dávky nebylo u žádného pacienta při dávce 450 mg podané s jídlem a v dávce 750 mg podané nalačno nutné ukončit tuto léčbu ceritinibem kvůli průjmu, nauzee nebo zvracení (viz bod 4.8).

Pacienti mají být sledováni a léčeni standardními postupy, včetně antidiarhoik, antiemetik nebo

• náhradou tekutin podle klinické indikace. Přerušení léčby nebo úprava dávky mají být použity dle potřeby (viz body 4.2 a 4.8). Pokud se během léčby objeví zvracení, pacient nemá užít náhradní dávku, ale má pokračovat následující stanovenou dávkou. Hyperglykemie

Případy hyperglykemie (všechny stupně) byly hlášeny u méně než 10 % pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích; hyperglykemie stupně 3-4 byla hlášena u 5,4 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžnou léčbou steroidy.

Hladina plazmatické glukózy nalačno má být u pacientů sledována před zahájením léčby ceritinibem a poté pravidelně dle klinické indikace. Má být zahájena nebo optimalizována léčba antidiabetiky dle indikace. (viz body 4.2 a 4.8).

Zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy

• V klinických studiích byla u pacientů léčených ceritinibem pozorována zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy. Hodnoty lipázy a amylázy mají tedy být u pacientů sledovány před zahájením léčby ceritinibem a dále pak v pravidelných intervalech, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2 a 4.8). U pacientů léčených ceritinibem byly hlášeny i případy pankreatitidy (viz bod 4.8). Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu Silné inhibitory CYP3A

• U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno s ketokonazolem (200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní), silným inhibitorem CYP3A/P-gp, k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmaxceritinibu ve srovnání se

stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu, podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A (to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a nefazodon), snižte dávku ceritinibu o přibližně jednu třetinu, zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). Pokud je ceritinib podáván s léčivými přípravky, které inhibují P-gp, je pravděpodobné zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu Silné induktory CYP3A a P-gp

• U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno s rifampicinem (600 mg denně po dobu 14 dní), který je silným induktorem CYP3A/P-gp, k 70% snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmaxceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A, to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při souběžném užívání P-gp induktorů je nutná opatrnost.

Látky ovlivňující pH v žaludku Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin (např. inhibitory protonové pumpy,

antagonisté H2 receptorů, antacida) mohou změnit rozpustnost ceritinibu a snížit jeho biologickou dostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno s inhibitory protonové pumpy ((esomeprazol) 40 mg denně po dobu 6 dnů) na lačno k 76%

snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání H2blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem Substráty CYP3A a CYP2C9 Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu, substrátu CYP3A a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu (citlivého substrátu CYP3A) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně nalačno) způsobilo u pacientů zvýšení AUCinf midazolamu (90% CI) 5,4krát (4,6; 6,3) ve srovnání se samotným

midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání jedné dávky warfarinu (substrátu CYP2C9) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně nalačno) způsobilo u pacientů zvýšení AUCinf S-warfarinu (90% CI) o 54 % (36 %, 75 %) ve srovnání se samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. fenytoin a warfarin). Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější monitoring INR (mezinárodní normalizovaný poměr).

Substráty CYP2A6 a CYP2E1 Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3, transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání BCRP substrátů (např. rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) a P-gp substrátů (digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) je nutné dbat opatrnosti a nežádoucí účinky musí být pečlivě sledovány. Farmakodynamické interakce

• V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika třídy I (chinidin, prokainamid, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT intervalu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce s jídlem a pitím Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy. Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg nalačno (viz bod 5.2) a u pacientů léčených dávkou 150 mg spolu s jídlem má být léčba přerušena. Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 (viz

• bod 4.2). Maximální přípustná dávka za podmínek nalačno je 750 mg (viz bod 5.2).

Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby ceritinibem a 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání ceritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Ceritinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu ceritinibem. Kojení Není známo, zda se ceritinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceritinibu (viz bod 5.3). Fertilita Potenciál způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není u ceritinibu znám (viz

• bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zykadia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů má být dbáno opatrnosti, protože se u pacientů může projevit únava nebo poruchy vidění.

4.8 Nežádoucí účinkyPřehled bezpečnostního profiluNežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno

• u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze 3 (A2301 a A2303).

Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne (rozmezí: 0,1 až 200,1 týdne).

Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.

• V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem (n=108) v souladu s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno (n=110), s výjimkou poklesu gastrointestinálních nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu (viz bod 5.1 a část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže). Přehled nežádoucích účinků v tabulce

• Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené dávkou 750 mg nalačno (n=925) v sedmi klinických studiích. Frekvence vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků (průjem, nauzea a zvracení) byla stanovena na základě informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem (n=108).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazené

• v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Starší pacienti (≥65 let)

• V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším (18,2 %). Bezpečnostní profil pacientů ve věku 65 let nebo starších byl podobný jako u pacientů do 65 let (viz bod 4.2). U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti.

Hepatotoxicita

• U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy.

• U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 % pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 % pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby (viz body 4.2 a 4.4).

Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Gastrointestinální nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg ceritinibu užívaného s jídlem (n=108) byly nežádoucí účinky průjem, nauzea a zvracení převážně stupně 1 (52,8 %) a stupně 2 (22,2 %). Případy průjmu a zvracení jako nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u dvou pacientů (1,9 %). Gastrointestinální účinky byly zvladatelné především současným podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. Jeden pacient (0,9 %) vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3) oproti dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 3). Pacienti mají být kontrolovaní podle doporučení v bodech 4.2 a

• 4.4. Prodloužení QT intervalu

• U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu (jakéhokoli stupně), včetně případů stupně 3 nebo 4 u 2,1 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu (viz body 4.4 a 4.5). Při podávání ceritinibu pacientům se zvýšeným rizikem výskytu torsade de pointes léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti.

• U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4. Bradykardie

• V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) (stupně 1). Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD / pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny (viz body 4.2 a 4.4). Hyperglykemie

• V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie (všechny stupně) u 9,4 % pacientů léčených ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů. Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle potřeby optimalizováno (viz body 4.2 a 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Nejsou hlášené zkušenosti s předávkováním. Při všech případech předávkování má být zahájena obecná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (ALK), ATC kód: L01ED02.

Mechanismus účinku Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo. ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci

• u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EML4 translokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic (H2228), což vedlo k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými xenotransplantáty derivovanými z H2228.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 (ASCEND-4)

Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou léčbu (zahrnující ALK inhibitory), s výjimkou neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie, byla prokázána

• v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3.

• V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů (stratifikace dána stupněm výkonnosti (performance status), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií a přítomností/absencí mozkových metastáz při screeningu), kteří dostávali buď ceritinib (750 mg denně nalačno) nebo chemoterapii (na základě výběru zkoušejícím - pemetrexed [500 mg/m2] + cisplatina [75 mg/m2] nebo karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnů). Pacienti, kteří ukončili 4 cykly chemoterapie (indukční fáze) bez progrese onemocnění, dostávali následně pemetrexed (500 mg/m2) samotný jako udržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií.

Medián věku byl 54 let (rozmezí: 22 až 81 let); 78,5 % pacientů bylo do 65 let. Celkem 57,4 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a

• 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (96,5 %) a šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (92,0 %). ECOG performance status byl 0/1/2 u 37,0 %/56,4 %/6,4 % pacientů a 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se symptomatickými metastázami v CNS (centrální nervový systém), kteří byli neurologicky nestabilní nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů CNS, byli z klinické studie vyřazeni.

Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC). Z celkového počtu 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů (72,4 %) následně dostávalo cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů bylo léčeno ceritinibem.

Medián doby následného sledování při primární analýze byl 19,7 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů).

Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) (viz tabulka 3 a obrázek 1). Na základě hodnocení zkoušejícím bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění.

• V době primární analýzy údaje o celkovém přežití (OS) nebylo při počtu 107 úmrtí (představuje asi 42,3 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS) možné vyhodnotit.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové přežití (OS) je zobrazena na obrázku 1

• a obrázku 2.

Tabulka 3 ASCEND-4 (Studie A2301) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza)

Ceritinib (n=189)

Chemoterapie (n=187)

Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4) Medián, měsíced (95% CI) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1) HR (95% CI)a 0,55 (0,42; 0,73) p-hodnotab <0,001

Celkové přežitíc Počet příhod, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6) Medián, měsíced (95% CI) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE) Výskyt OS po 24 měsícíchd, % (95% CI) 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5) HR (95% CI)a 0,73 (0,50;1,08) p-hodnotab 0,056

Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 137 50 Medián, měsíced (95% CI) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4) Výskyt přežití bez příhody za 18 měsícůd, % (95% CI)

59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6)

HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné aPodle Coxova regresního modelu proporčních rizik.

• b Podle stratifikovaného log-rank testu.
• c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
• d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 1 ASCEND-4 (Studie A2301) - Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bezprogrese onemocnění na základě hodnocení BIRC (primární analýza)

100

Poměr rizik = 0,55 95% CI (0,42, 0,73) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6, 27,2) Chemoterapie: 8,1 (5,8, 11,1) Logrank p-hodnota = <0,001

Pravděpodobnost (%) přežití

80

60

bez progrese

40

Cenzorovaná data

20

ceritinib 750 mg (n/n = 89/189) Chemoterapie (n/n = 113/187)

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Čas (Měsíce)

Počet pacientů v riziku Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0 Chemoterapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0

Při konečné analýze OS zemřelo 113 (59,8 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 122 (65,2 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 62,9 měsíců (95% CI: 44,2; 77,6) pro rameno s ceritinibem a 40,7 měsíců (95% CI: 28,5; 54,5) pro rameno s chemoterapií. V rameni s ceritinibem došlo ke statisticky významnému 24% snížení rizika úmrtí ve srovnání s ramenem s chemoterapií (HR 0,76; 95% CI: 0,59; 0,99; p=0,020). Došlo k vysoké míře míšení, kdy 61,5 % pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK, což ovlivnilo výsledek OS.

Obrázek 2 ASCEND-4 (Studie A2301)- Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramenaléčby (konečná analýza OS)

Pravděpodobnost (%) přežití bez

Cenzorovaná data

Ceritinib 750 mg (n/n = 113/189) Chemoterapie (n/n = 122/187)

progrese

Poměr rizik = 0,76 95% CI (0,59, 0,99) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2, 77,6) Chemoterapie: 40,7 (28,5, 54,5) Logrank p-hodnota = 0,020

Počet pacientů stále v riziku Čas (měsíce) Čas (měsíce)

Ceritinib 750 mg Chemoterapie

Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie (22 pacientů v rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem (72,7 %, 95% CI: 49,8, 89,3) oproti rameni s chemoterapií (27,3 %, 95% CI: 10,7, 50,2).

Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených ramen, s metastázami v mozku nebo bez metastáz mozku, delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 10,7 měsíců (95% CI: 8,1, 16,4) v rameni s ceritinibem oproti 6,7 měsícům (95% CI: 4,1, 10,6) v rameni s chemotherapií s HR 0,70 (95% CI: 0,44, 1,12). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 26,3 měsíců (95% CI: 15,4, 27,7) v rameni s ceritinibem oproti 8,3 měsícům (95% CI: 6,0, 13,7) v rameni s chemoterapií s HR 0,48 (95% CI: 0,33, 0,69).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 (ASCEND-5)

Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3.

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií (jeden nebo dva léčebné režimy zahrnující platinový dublet). Do ramene s ceritinibem bylo randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů (pemetrexed nebo docetaxel). Docetaxelem bylo léčeno 73 pacientů, 40 pacientů dostávalo pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let (rozmezí: 28 až 84 let); 77,1 % pacientů bylo mladších 65 let. Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů, 0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (97,0 %) a šlo

• o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (96,1 %). ECOG performance stav byl 0/1/2 u 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií (zahrnující platinový dublet) pro pokročilé onemocnění; 11,3 % pacientů v rameni s ceritinibem a 12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými režimy kvůli pokročilému onemocnění.

Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC).

Medián doby sledování v rámci primární analýzy dat byl 16,5 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů).

Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) s odhadovaným snížením rizika o 51 % v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií (viz tabulka 4 a obrázek 3). Pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí

• odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby (DCR).

Hodnocení celkového přežití v rámci primární analýzy dat nebylo při počtu 48 případů (41,7 %) v rameni s ceritinibem a 50 případů (43,1 %) v rameni s chemoterapií, což představuje asi 50 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů (69,8 %) v rameni s chemoterapií dostávalo následně ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití je zobrazena na obrázku 3 a obrázku 4.

• Tabulka 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve léčeným metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza dat)

Ceritinib (n=115)

Chemoterapie (n=116)

Doba trvání následného sledování Medián (měsíce) (min – max)

16,5 (2,8 – 30,9)

Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 83 (72,2 %) 89 (76,7 %) Medián, měsíce (95% CI) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8) HR (95% CI)a 0,49 (0,36; 0,67) p-hodnotab <0,001

Celkové přežitíc Počet příhod, n (%) 48 (41,7 %) 50 (43,1 %) Medián, měsíce (95% CI) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1) HR (95% CI)a 1,00 (0,67;1,49) p-hodnotab 0,496

Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 39,1 % (30,2; 48,7) 6,9 % (3,0; 13,1)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 45 8 Medián, měsíced(95% CI) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE) Pravděpodobnost přežití bez příhody v 9 měsícíchd (95% CI)

31,5 % (16,7 %; 47,3 %)

45,7 % (6,9 %; 79,5 %)

HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné aPodle Coxova regresního modelu proporčních rizik.

• b Podle stratifikovaného log-rank testu.
• c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
• d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 3 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf přežití bez progrese onemocněnína základě hodnocení BIRC (primární analýza dat)

100

Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese

80

60

40

20

0

Cenzorovaná data

Ceritinib 750 mg (n/n = 83/115) Chemoterapie (n/n = 89/116)

Poměr rizik = 0,49 95% CI (0,36;0,67)

Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemoterapie: 1,6 (1,4;2,8)

Log rank p-hodnota = <0,001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Čas (Měsíce)

Počet pacientů v riziku Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0 Chemoterapie 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

Při konečné analýze OS, s mediánem doby sledování 110 měsíců, zemřelo 102 (88,7 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 88 (75,9 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 17,7 měsíců (95% CI: 14,2; 23,7) v rameni s ceritinibem a 20,1 měsíců (95% CI: 11,9; 31,2) v rameni s chemoterapií. Mezi oběma léčebnými rameny nebyl žádný statisticky významný rozdíl v OS (HR= 1,29; 95% CI: 0,96; 1,72; p=0,955). Došlo k vysoké míře časného zkřížení, kdy 88 (76 %) pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK. Celkově byly zkřížené terapie a terapie další linie hlavním matoucím faktorem, který mohl snížit jakýkoli potenciální rozdíl v OS mezi léčebnými rameny.

Obrázek 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramenléčby (konečná analýza OS)

Cenzorovaná data Ceritinib 750 mg (n/n = 102/115) Chemoterapie (n/n = 88/116)

Pravděpodobnost (%) přežití bez

Poměr rizik = 1,29 95% CI (0,96; 1,72) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7) Chemoterapie: 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-hodnota = 0,955

progrese

Čas (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Čas (měsíce) Ceritinib 750 mg

Chemoterapie

Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení (66 pacientů v rameni s ceritinibem a 67 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď (podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie byl vyšší v rameni s ceritinibem (35,3 %, 95% CI: 14,2, 61,7) oproti rameni s chemoterapií (5,0 %, 95% CI: 0,1, 24,9). Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce (95% CI: 3,4, 6,2) v rameni s ceritinibem oproti 1,5 měsíci (95% CI: 1,3, 1,8) v rameni s chemoterapií s HR 0,54 (95% CI: 0,36, 0,80). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 8,3 měsíců (95% CI: 4,1, 14,0) v rameni s ceritinibem oproti 2,8 měsícům (95% CI: 1,4, 4,1) v rameni s chemoterapií s HR

• 0,41 (95% CI: 0,24, 0,69).

Klinická studie A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky. Celkem 147 pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem (n=73), nebo do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno (n=74). Na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Charakteristika populace pacientů s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou s jídlem (n=73) a s dávkou 750 mg podanou nalačno (n=74): průměrný věk 54,3 a 51,3 let, věk nižší 65 let (78,1 % a 83,8 %), ženy (56,2 % a 47,3 %), běloši (49,3 % a 54,1 %), Asiaté (39,7 % a 35,1 %), nekuřáci nebo příležitostní kuřáci (90,4 % a 95,9 %), WHO performance stav 0 nebo 1 (91,7 % a 91,9 %), pacienti s histologií adenokarcinomu (98,6 % a 93,2 %) a mozkové metastázy (32,9 % a 28,4 %).

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže.

• Tabulka 5 ASCEND-8 (Klinická studie A2112) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic podle BIRC

Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem (n=73)

Ceritinib 750 mg nalačno (n=74)

Výskyt objektivní odpovědi (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)a

57 (78,1) (66,9; 86,9)

56 (75,7) (64,3; 84,9)

CI: Interval spolehlivosti Kompletní odpověď (CR), Částečná odpověď (PR) potvrzeno opakovaným hodnocením provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti

Jednoramenné klinické studie X2101 a A2201 Použití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených, jednoramenných studiích fáze 1/2 (Studie X2101 a Studie A2201).

Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let (rozmezí: 24-80 let); 86,5 % pacientů bylo mladších než 65 let a 54 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (66,3 %) nebo Asiati (28,8 %). Celkem 93,3 % pacientů mělo adenokarcinom a v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy.

Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 29-80 let); 87,1 % pacientů bylo mladších než 65 let a 50,0 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (60,0 %) nebo Asiaté (37,9 %). Celkem 92,1 % pacientů mělo adenokarcinom.

Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití ještě zralá.

• Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií X2101 a A2201

Studie X2101 ceritinib 750 mg

Studie A2201 ceritinib 750 mg n=163 n=140

Délka sledování Medián (měsíce) (min – max)

10,2 (0,1 – 24,1)

14,1 (0,1 – 35,5)

Celková míra odpovědi (CR + PR) Hodnocení investigátorem (95% CI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7 % (32,5; 49,3) Hodnocení BIRC (95% CI) 46,0 % (38,2; 54,0) 35,7 % (27,8; 44,2)

Trvání odpovědi* Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) Hodnocení BIRC (měsíce, 95% CI)

8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4)

Přežití bez progrese Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) Hodnocení BIRC (měsíce, 95% CI)

7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9)

Celkové přežití (měsíce, 95 % CI) 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) NE = nehodnotitelné Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.0 Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.1 *Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR

Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 % pacientů. ORR, DOR a PFS (vyhodnocené BIRC) u pacientů s metastázami v mozku ve výchozím stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích.

Histologie non-adenokarcinomu O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu jsou dostupné omezené informace. Starší pacienti O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádná data o účinnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Maximální koncentrace ceritinibu v plazmě (Cmax) jsou dosaženy přibližně 4 až 6 hodin po jednodávkovém perorálním podání pacientům. Perorální absorpce byla odhadnuta na ≥25 % na základě procentní hodnoty metabolitů ve stolici. Absolutní biologická dostupnost ceritinibu nebyla stanovena.

Systémová expozice ceritinibu byla vyšší při podání s jídlem. Hodnoty AUCinf ceritinibu u zdravých jedinců při podání jedné dávky 500 mg ceritinibu byly přibližně o 58 % vyšší a Cmax přibližně o 43 % vyšší při podání s jídlem s nízkým obsahem tuků (přibližně 330 kilokalorií a 9 gramů tuku), hodnoty AUCinf ceritinibu byly přibližně o 73 % vyšší a Cmax přibližně o 41 % vyšší při podání s jídlem s vysokým obsahem tuků (přibližně 1 000 kilokalorií a 58 gramů tuku) oproti podání dávky nalačno.

V klinické studii A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky byli porovnáni pacienti užívající ceritinib v dávce 450 mg nebo v dávce 600 mg jednou denně s jídlem (obsahující přibližně 100 až 500 kilokalorií a 1,5 až 15 gramů tuku) oproti pacientům užívajících dávku 750 mg jednou denně nalačno (původně dohodnutá dávka a režim užívání), přičemž nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici ceritinibu v rovnovážném stavu v rameni s dávkou 450 mg užívanou spolu s jídlem (n=36) ve srovnání se skupinou užívající dávku 750 mg nalačno (n=31), pouze s malým zvýšením AUC v rovnovážném stavu (90% CI) o 4 % (-13 %, 24 %) a Cmax (90% CI) o 3 % (-14 %, 22 %). Naopak u skupiny pacientů užívajících dávku 600 mg spolu s jídlem (n=30) se v porovnání s pacienty s dávkou 750 mg nalačno zvýšilo AUC v rovnovážném stavu (90% CI) o 24 % (3 %, 49 %) a Cmax (90% CI) o 25 % (4 %, 49 %). Maximální doporučená dávka ceritinibu je 450 mg perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 4.2).

Po jednorázovém perorálním podání ceritinibu pacientům vzrůstala plasmatická expozice ceritinibu, reprezentovaná Cmax a AUClast, proporčně dávce v rozpětí nad 50 mg do 750 mg nalačno. V rozporu s údaji z podání jednotlivé dávky se zdálo, že se koncentrace před dávkou (Cmin) po opakovaném denním podávání zvyšovaly vyšším než úměrným způsobem.

Distribuce Ceritinib se váže na proteiny v lidské plazmě in vitro přibližně z 97 %, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml na koncentraci nezávislým způsobem. Ceritinib se také mírně preferenčně váže na erytrocyty ve srovnání s plazmou s průměrným in vitro poměrem krev/plazma 1,35. In vitro studie naznačují, že ceritinib je substrát P-glykoproteinu (P-gp), ale nikoli proteinu rezistence u rakoviny prsu (BCRP) nebo proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2). In vitro zřejmá pasivní permeabilita ceritinibu byla určena jako nízká. U potkanů prochází ceritinib neporušenou hematoencefalickou bariérou s poměrem expozicí (AUCinf) mozek-krev přibližně 15 %. Údaje o poměru expozicí mozek-krev u člověka nejsou k dispozici. Biotransformace In vitro studie prokázaly, že CYP3A byl hlavním enzymem zapojeným do metabolické clearance ceritinibu. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 750 mg ceritinibu nalačno byl ceritinib hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Bylo zjištěno celkem 11 metabolitů cirkulujících v plazmě v nízkých hladinách s průměrným příspěvkem k radioaktivitě AUC ≤2,3 % pro každý metabolit. Hlavní biotransformační dráhy identifikované u zdravých subjektů byly monooxygenace, O-dealkylace a N-formylace. Sekundární biotransformační dráhy zahrnující primární produkty biotransformace zahrnovaly glukuronidaci a dehydrogenaci. Také bylo pozorováno doplnění thiolové skupiny do O-dealkylovaného ceritinibu.

Eliminace Po podání jednorázových dávek ceritinibu nalačno v rozpětí nad 400 mg až 750 mg činil u pacientů geometrický průměr plazmatického terminálního poločasu (T½) ceritinibu 31 až 41 hodin. Denní perorální podávání ceritinibu vedlo k dosažení ustáleného stavu po přibližně 15 dnech, který poté zůstal stabilní s geometrickým průměrem akumulačního poměru 6,2 po 3 týdnech denního podávání. Geometrický průměr clearance (Cl/F) ceritinibu byl nižší v ustáleném stavu (33,2 litrů/hodinu) po perorálním podávání dávky 750 mg denně, než po podání jednorázové perorální dávky 750 mg (88,5 litrů/hodinu), což dokládá nelineární farmakokinetiku ceritinibu v čase. Ceritinib a jeho metabolity se primárně vylučují stolicí. Záchyt nezměněného ceritinibu ve stolici tvoří průměrně 68 % perorální dávky. Pouze 1,3 % podané perorální dávky je vyloučeno močí. Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázově podané dávky ceritinibu (750 mg nalačno) byl hodnocen u jedinců s lehkou (Child-Pugh třída A, n=8), středně těžkou (Child-Pugh třída B, n=7) nebo těžkou (Child-Pugh třída C; n=7) poruchou funkce jater a dále u 8 zdravých dobrovolníků s normální funkcí jater. Geometrický průměr AUCinf (nevázaný AUCinf) ceritinibu byl u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 18 % (35 %) oproti 2 % (22 %) u osob s normální funkcí jater.

Geometrický průměr AUCinf (nevázaný AUCinf) ceritinibu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 66 % (108 %) ve srovnání s osobami s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Nebyla provedena specializovaná studie v ustáleném stavu u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Porucha funkce ledvin Nebyla provedena specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných údajů je možnost vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelná (1,3 % jednorázové perorálně podáváné dávky).

Na základě populační analýzy farmakokinetiky 345 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (Clcr 60 až <90 ml/min), 82 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až <60 ml/min) a 546 pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min) bylo pozorována podobná expozice ceritinibu

• u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin, což dokládá, že

• u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti

• s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) nebyli do klinických studií s ceritinibem zařazeni (viz bod 4.2).

Vliv věku, pohlaví a rasy Analýzy populační farmakokinetiky prokázaly, že věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na expozici ceritinibu.

Elektrofyziologie srdce Potenciál prodloužení QT intervalu ceritinibem byl vyhodnocen v sedmi klinických studiích s ceritinibem. Za účelem vyhodnocení vlivu ceritinibu na QT interval byly získány seriové EKG po podání jednorázové dávky a v ustáleném stavu u 925 pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno. Kategorická odchylková analýza EKG dat prokázala nové prodloužení QTc intervalu delší než 500 ms u dvanácti pacientů (1,3 %). U 58 pacientů (6,3 %) došlo k prodloužení QTc intervalu od výchozího stavu o více než 60 ms. Analýza zahrnující QTc data při průměrných koncentracích v rovnovážném stavu ze studie A2301 prokázala, že byla horní hranice oboustranného 90% CI pro zvýšení QTc z výchozího stavu 15,3 ms při dávce 750 mg ceritinibu nalačno. Farmakokinetická analýza naznačila závislost prodloužení QTc intervalu na koncentraci (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní farmakologické studie prokázaly, že ceritinib pravděpodobně neovlivňuje vitální funkce respiračního a centrálního nervového systému. In vitro údaje ukazují, že IC50 pro inhibiční účinek ceritinibu v hERG draslíkovém kanálu byl 0,4 mikromolu. In vivo telemetrická studie u opic prokázala mírné prodloužení QT intervalu u 1 ze 4 zvířat po podání nejvyšší dávky ceritinibu. EKG studie u opic po 4týdenním až 13týdenním podávání ceritinibu neprokázala prodloužení QT intervalu nebo abnormální výsledky EKG.

Mikronukleový test v buňkách TK6 byl pozitivní. Nebyly pozorovány žádné příznaky mutagenity nebo klastogenity v in vitro a in vivo studiích genotoxicity s ceritinibem. Proto není u člověka očekáváno genotoxické riziko.

Studie kancerogenity s ceritinibem nebyly provedeny. Reprodukční toxikologické studie (např. studie embryofetálního vývoje) u březích samic potkanů a králíků neprokázaly fetotoxicitu nebo teratogenitu po podávání ceritinibu během organogeneze; nicméně mateřská plazmatická expozice byla nižší než při doporučené dávce pro člověka. Formální neklinické studie potenciálních účinků ceritinibu na fertilitu nebyly provedeny. Hlavní toxicitou spojenou s podáváním ceritinibu potkanům a opicím byly záněty extrahepatálních žlučovodů doprovázené zvýšeným počtem neutrofilů v periferní krvi. Při vyšších dávkách došlo k rozšíření smíšených buněčných/neutrofilních zánětů v extrahepatálních žlučovodech do pankreatu a/nebo duodena. Gastrointestinální toxicita byla pozorovaná u obou druhů a projevila se ztrátou tělesné hmotnosti, sníženým příjmem potravy, zvracením (opice), průjmem a (při vyšších dávkách) histopatologickými lézemi, které zahrnují eroze, mukózní zánět a pěnové makrofágy v duodenálních kryptách a submukóze. Při expozicích, které se blíží klinickým expozicím při doporučené dávce pro člověka, došlo u obou druhů také k postižení jater, což zahrnovalo minimální zvýšení hladin jaterních transamináz u malého množství zvířat a vakuolizaci vnitřního epitelu žlučovodu. Alveolární pěnové makrofágy (potvrzená fosfolipidóza) byly pozorovány v plicích potkanů (ne u opic) a lymfatické uzliny potkanů a opic obsahovaly agregáty makrofágů. Účinky na cílových orgánech vykazovaly částečné až celkové zotavení. Účinky na štítnou žlázu byly pozorovány u potkanů (mírné zvýšení tyreotropního hormonu a trijodotyronin/tyroxin T3/T4 koncentrací bez mikroskopického korelátu) a opic (deplece koloidů

• u samců ve 4týdenní studii, jedna opice s vysokou dávku s difuzní folikulární buněčnou hyperplazií a zvyšením hladiny tyreotropního hormonu v 13týdenní studii). Protože byly tyto neklinické účinky mírné, variabilní a nekonzistentní, vztah mezi ceritinibem a změnami štítné žlázy u zvířat není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza Částečně substituovaná hyprolóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolka Želatina Indigokarmín (E 132) Oxid titaničitý (E 171)

Potiskový inkoust Šelak (bělený, odvoskovaný, 45 %) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlorotrifluoroetylen) – Al blistry obsahující 10 tvrdých tobolek. Balení obsahující 40, 90 nebo 150 (3 balení po 50) tvrdých tobolek.

PVC/PE/PVDC (polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchlorid) – Al blistry obsahující 10 tvrdých tobolek.

Balení obsahující 90 nebo 150 (3 balení po 50) tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/999/001-003 EU/1/15/999/005-006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zykadia 150 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ceritinibum 150 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Světle modrá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyraženým “NVR” na jedné straně a “ZY1” na straně druhé. Průměr tablety: 9,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zykadia je v monoterapii indikována v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).

Zykadia je v monoterapii indikovaná k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba ceritinibem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků.

Testování ALK Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná přesná a validovaná metoda vyšetření ALK (viz bod 5.1). ALK pozitivní charakter nemalobuněčného karcinomu plic má být stanoven před zahájením léčby ceritinibem. Stanovení ALK pozitivity nemalobuněčného karcinomu plic má být provedeno

• v laboratořích s prokázanou odbornou zkušeností při použití specifických technologií. Dávkování

Doporučená dávka ceritinibu je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem každý den ve stejnou dobu.

Maximální doporučená dávka je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba má pokračovat, dokud má pacient z léčby klinický prospěch.

Pokud pacient dávku vynechá, má ji užít, pokud další dávka nenásleduje do 12 hodin. Pokud během léčby dojde ke zvracení, nemají pacienti užívat žádnou dodatečnou dávku, ale pouze pokračují další obvyklou předepsanou dávkou.

U pacientů, kteří netolerují denní dávku 150 mg s jídlem, má být léčba ceritinibem ukončena. Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno dočasné přerušení a/nebo snížení dávky ceritinibu. Pokud je vyžadováno snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků neuvedených v tabulce 1, má se toho docílit snížením o 150 mg denně. Je třeba zvážit časnou identifikaci a zvládnutí nežádoucích účinků standardními podpůrnými léčebnými opatřeními.

U pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem mělo 24,1 % pacientů nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno snížení dávky a u 55,6 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek, který vyžadoval nejméně jedno přerušení léčby. Medián doby do prvního snížení dávky z jakékoliv příčiny byl 9,7 týdnů.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení dávky, snížení nebo ukončení léčby ceritinibem při zvládání vybraných nežádoucích účinků.

Tabulka 1 Úprava dávky ceritinibu a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků

Silné inhibitory CYP3A Vyvarujte se souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A nezbytné, snižte dávku ceritinibu přibližně o jednu třetinu (dávka klinicky neověřená), zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Bezpečnost pacientů má být pečlivě sledována.

Pokud je dlouhodobá souběžná léčba silnými CYP3A inhibitory nutná a pacienti dobře tolerují sníženou dávku, může se dávka znovu zvýšit, aby se zabránilo případné podléčenosti, za předpokladu pečlivého sledování bezpečnost.

Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A se vraťte k dávce užívané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.

Substráty CYP3A Při souběžném podávání ceritinibu s jinými léčivými přípravky je třeba nahlédnout do SmPC dalšího léčivého přípravku s ohledem na doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a pokud je to možné, užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení jejich dávky.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena specializovaná farmakokinetická studie. Nicméně na základě dostupných údajů je vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelné. Úprava dávky proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost, protože u této populace nejsou zkušenosti s použitím ceritinibu (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Podle dostupných údajů je ceritinib vylučován především játry. Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutná zvláštní opatrnost a dávká má být snížena přibližně o třetinu zaokrouhlením na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg (viz body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná. Starší pacienti (≥65 let) Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů (viz bod 5.2). O použití u pacientů nad 85 let nejsou dostupné žádné údaje. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost ceritinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Ceritinib je určen k perorálnímu podání. Tablety mají být podávány perorálně jednou denně s jídlem, každý den ve stejnou dobu. K dosažení odpovídající expozice je důležité, aby byl ceritinib užíván s jídlem. Za jídlo se považuje lehká svačina i plnohodnotné jídlo (viz bod 5.2). Tablety se musí polykat celé, zapít vodou a nesmí se kousat ani drtit. U pacientů, kteří z důvodu zdravotního stavu nejsou schopni užívat ceritinib s jídlem, viz bod 4.5.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity se vyskytly u 1,1 % pacientů, kteří v klinických studiích užívali ceritinib. Zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4 bylo pozorováno u 25 % pacientů. Většina případů byla zvládnutelná přerušením léčby a/nebo snížením dávky. Omezené množství případů vyžadovalo ukončení léčby.

U pacientů mají být sledovány laboratorně jaterní testy (včetně vyšetření ALT, AST a celkového bilirubinu) před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a poté každý měsíc. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, má být prováděno častější sledování jaterních transamináz a celkového bilirubinu podle klinické indikace (viz body 4.2 a 4.8). Zvláštní opatrnost je nutná při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater a dávkování má být upraveno (viz bod 4.2). Omezené zkušenosti u těchto pacientů prokázaly zhoršení základního onemocnění (jaterní encefalopatie) u 2 z 10 pacientů, kteří užívali jednorázovou dávku 750 mg ceritinibu nalačno (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Na pozorované případy jaterní encefalopatie mohou mít vliv i jiné faktory nesouvisející s léčbou v klinické studii, avšak souvislost mezi údaji z klinické studie a nežádoucími účinky nelze zcela vyloučit. Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná (viz bod 4.2).

Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida Závažné, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích. U většiny těchto závažných/život ohrožujících případů došlo ke zlepšení stavu nebo uzdravení po přerušení léčby.

U pacientů mají být sledovány plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu. Ostatní možné příčiny ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny a u pacientů, u nichž byla diagnostikována s léčbou související ILD/pneumonitida jakéhokoliv stupně, má být léčba ceritinibem trvale ukončena (viz body 4.2 a 4.8).

Prodloužení QT intervalu U pacientů léčených ceritinibem bylo v klinických studiích pozorováno prodloužení QT intervalu (viz body 4.8 a 5.2), které může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární tachyarytmie (např. torsade de pointes) nebo náhlého úmrtí. Použití ceritinibu u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu je třeba se vyhnout. Prospěch a potenciální rizika mají být zváženy u pacientů s bradykardií (srdeční tep méně než 60 tepů za minutu [bpm]), u pacientů s anamnézou nebo predispozicí k prodloužení QT intervalu, u pacientů užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, u nichž je známý vliv na prodloužení QT intervalu a u pacientů s významným onemocněním srdce a/nebo poruchou elektrolytů. U těchto pacientů je doporučené pravidelné sledování EKG a sledování hladin elektrolytů (např. draslíku). V případě výskytu zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruch ledvinných funkcí je třeba korigovat hladinu elektrolytů dle klinické indikace. Ceritinib má být trvale vysazen u pacientů, u kterých se objeví QTc interval delší než 500 ms nebo prodloužení QTc intervalu v porovnání s výchozím stavem o více než 60 ms a s výskytem torsade de pointes nebo polymorfní ventrikulární tachykardií nebo se známkami/příznaky závažné arytmie. Léčba ceritinibem má být přerušena u pacientů, u nichž dojde k prodloužení QTc intervalu >500 ms na nejméně dvou samostatných EKG, až do zlepšení na hodnoty výchozího stavu nebo na QTc ≤480 ms, poté se znovu zahájí léčba dávkou sníženou o 150 mg (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Bradykardie Asymptomatické případy bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) byly pozorovány u 21 z 925 pacientů (2,3 %) léčených ceritinibem v klinických studiích. Použití ceritinibu v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že způsobují bradykardii (např. betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, klonidin a digoxin) je třeba se vyhnout, pokud je to možné. Má být pravidelně sledován srdeční tep a krevní tlak. Při výskytu symptomatické bradykardie, která není život ohrožující, je třeba přerušit podávání ceritinibu až do zotavení na asymptomatickou bradykardi nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu, zhodnotit souběžně podávané léčivé přípravky a v případě potřeby upravit dávku ceritinibu. Při život ohrožující bradykardii má být podávání ceritinibu trvale ukončeno, pokud není identifikován souběžně podávaný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie. Nicméně pokud je ceritinib podáván souběžně s léčivým přípravkem, který způsobuje bradykardii nebo hypotenzi, má být podávání

ceritinibu přerušeno do zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů. Pokud lze dávku souběžně podávaného léčivého přípravku upravit nebo je možné jej vysadit, má se za častého sledování znovu zahájit léčba ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu (viz body 4.2 a 4.8).

Gastrointestinální nežádoucí účinky V klinické studii zabývající se optimalizací dávky se u 108 pacientů (76,9 %) léčených ceritinibem v doporučené dávce 450 mg užívané spolu s jídlem vyskytly průjem, nauzea nebo zvracení, přičemž nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 (52,8 %) a stupně 2 (22,2 %). U dvou pacientů (1,9 %) se vyskytl nežádoucí účinek stupně 3 (u jednoho pacienta průjem a u druhého zvracení). Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. U jednoho pacienta (0,9 %) bylo z důvodu zvracení nutné upravit dávkování. Ve stejné klinické studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3) ve srovnání s dávkou 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u

• 1,9 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3).

V této studii zabývající se optimalizací dávky nebylo u žádného pacienta při dávce 450 mg podané s jídlem a v dávce 750 mg podané nalačno nutné ukončit tuto léčbu ceritinibem kvůli průjmu, nauzee nebo zvracení (viz bod 4.8).

Pacienti mají být sledováni a léčeni standardními postupy, včetně antidiarhoik, antiemetik nebo náhradou tekutin podle klinické indikace. Přerušení léčby nebo úprava dávky mají být použity dle potřeby (viz body 4.2 a 4.8). Pokud se během léčby objeví zvracení, pacient nemá užít náhradní dávku, ale má pokračovat následující stanovenou dávkou.

Hyperglykemie Případy hyperglykemie (všechny stupně) byly hlášeny u méně než 10 % pacientů léčených ceritinibem

• v klinických studiích; hyperglykemie stupně 3-4 byla hlášena u 5,4 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžnou léčbou steroidy.

Hladina plazmatické glukózy nalačno má být u pacientů sledována před zahájením léčby ceritinibem a poté pravidelně dle klinické indikace. Má být zahájena nebo optimalizována léčba antidiabetiky dle indikace (viz body 4.2 a 4.8).

Zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy V klinických studiích byla u pacientů léčených ceritinibem pozorována zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy. Hodnoty lipázy a amylázy mají tedy být u pacientů sledovány před zahájením léčby ceritinibem a dále pak v pravidelných intervalech, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2 a 4.8). U pacientů léčených ceritinibem byly hlášeny i případy pankreatitidy (viz bod 4.8). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné inhibitory CYP3A U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno s ketokonazolem (200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní), silným inhibitorem CYP3A/P-gp, k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmaxceritinibu ve srovnání se

stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu

• v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu, podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A (to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a nefazodon), snižte dávku ceritinibu o přibližně jednu třetinu, zaokrouhlenou na nejbližší násobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp). Pokud je ceritinib podáván s léčivými přípravky, které inhibují P-gp, je pravděpodobné zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu Silné induktory CYP3A a P-gp U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno s rifampicinem (600 mg denně po dobu 14 dní), který je silným induktorem CYP3A/P-gp, k 70% snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmaxceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A, to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při souběžném užívání P-gp induktorů je nutná opatrnost. Látky ovlivňující pH v žaludku Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin (např. inhibitory protonové pumpy,

antagonisté H2 receptorů, antacida) mohou změnit rozpustnost ceritinibu a snížit jeho biologickou dostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno s inhibitory protonové pumpy ((esomeprazol) 40 mg denně po dobu 6 dnů) na lačno k 76%

snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání H2blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných 2 hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem Substráty CYP3A a CYP2C9 Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu, substrátu CYP3A, a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu (citlivého substrátu CYP3A) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně nalačno) způsobilo u pacientů zvýšení AUCinf midazolamu (90% CI) 5,4krát (4,6; 6,3) ve srovnání se samotným

midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a sirolimus) a užívat alternativní léčivé přípravky, které jsou méně citlivé na inhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání jedné dávky warfarinu (substrátu CYP2C9) po dobu 3 týdnů spolu s ceritinibem (750 mg denně nalačno) způsobilo u pacientů zvýšení AUCinf S-warfarinu (90% CI) o 54 % (36 %, 75 %) ve srovnání se samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index (např. fenytoin a warfarin). Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější monitoring INR (mezinárodní normalizovaný poměr).

Substráty CYP2A6 a CYP2E1 Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3, transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání BCRP substrátů (např. rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) a P-gp substrátů (digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) je nutné dbat opatrnosti a nežádoucí účinky musí být pečlivě sledovány. Farmakodynamické interakce V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika třídy I (chinidin, prokainamid, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT intervalu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce s jídlem a pitím Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy. Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg nalačno (viz bod 5.2) a u pacientů léčených dávkou 150 mg spolu s jídlem má být léčba přerušena. Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 (viz bod 4.2). Maximální přípustná dávka za podmínek nalačno je 750 mg (viz bod 5.2). Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby ceritinibem a 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 4.5).

Těhotenství Údaje o podávání ceritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Ceritinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu ceritinibem. Kojení Není známo, zda se ceritinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceritinibu (viz bod 5.3). Fertilita Potenciál způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není u ceritinibu znám (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zykadia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů má být dbáno opatrnosti, protože se u pacientů může projevit únava nebo poruchy vidění.

• 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze 3 (A2301 a A2303).

Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne (rozmezí: 0,1 až 200,1 týdne).

Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.

V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem (n=108) v souladu

• s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno (n=110), s výjimkou poklesu gastrointestinálních nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu (viz bod 5.1 a část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže). Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené dávkou 750 mg nalačno (n=925) v sedmi klinických studiích. Frekvence vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků (průjem, nauzea a zvracení) byla stanovena na základě informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem (n=108).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazené v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Starší pacienti (≥65 let) V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším (18,2 %). Bezpečnostní profil pacientů ve věku 65 let nebo starších byl podobný jako u pacientů do 65 let (viz bod 4.2). U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti.

Hepatotoxicita U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy. U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 % pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 % pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby (viz body 4.2 a 4.4). Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4. Gastrointestinální nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky (ASCEND-8) u již dříve léčených i neléčených pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg ceritinibu užívaného s jídlem (n=108) byly nežádoucí účinky průjem, nauzea a zvracení převážně stupně 1 (52,8%) a stupně 2 (22,2 %). Případy průjmu a zvracení jako nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u dvou pacientů (1,9 %). Gastrointestinální účinky byly zvladatelné především současným podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů (8,3 %) klinickou studii z důvodů průjmu, nauzey nebo zvracení přerušilo. Jeden pacient (0,9 %) vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem (průjem 59,3 %, nauzea 42,6 %, zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3) oproti dávce 750 mg nalačno (průjem 80,0 %, nauzea 60,0 %, zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 3). Pacienti mají být kontrolovaní podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4. Prodloužení QT intervalu U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu (jakéhokoli stupně), včetně případů stupně 3 nebo 4 u 2,1 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů. Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu (viz body 4.4 a 4.5). Při podávání ceritinibu pacientům se zvýšeným rizikem výskytu torsade de pointes léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti. U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4. Bradykardie

V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové bradykardie (srdeční tep méně než 60 bpm) (stupně 1). Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD) / pneumonitida bylo pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD / pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny (viz body 4.2 a 4.4). Hyperglykemie

V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie (všechny stupně) u 9,4 % pacientů léčených ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů. Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle potřeby optimalizováno (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Nejsou hlášené zkušenosti s předávkováním. Při všech případech předávkování má být zahájena obecná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (ALK), ATC kód: L01ED02.

Mechanismus účinku Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo. ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EML4 translokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic (H2228), což vedlo k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými xenotransplantáty derivovanými z H2228.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 (ASCEND-4) Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou léčbu (zahrnující ALK inhibitory), s výjimkou neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie, byla prokázána v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3.

V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů (stratifikace dána stupněm výkonnosti (performance status), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií a přítomností/absencí mozkových metastáz při screeningu), kteří dostávali buď ceritinib (750 mg denně nalačno) nebo chemoterapii (na základě výběru zkoušejícím - pemetrexed [500 mg/m2] + cisplatina [75 mg/m2] nebo karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnů). Pacienti, kteří ukončili 4 cykly chemoterapie (indukční fáze) bez progrese onemocnění, dostávali následně pemetrexed (500 mg/m2) samotný jako udržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií.

Medián věku byl 54 let (rozmezí: 22 až 81 let); 78,5 % pacientů bylo do 65 let. Celkem 57,4 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a

• 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (96,5 %) a šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (92,0 %). ECOG performance status byl 0/1/2 u 37,0 %/56,4 %/6,4 % pacientů a 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se symptomatickými metastázami v CNS (centrální nervový systém), kteří byli neurologicky nestabilní nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů CNS, byli z klinické studie vyřazeni.

Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC). Z celkového počtu 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů (72,4 %) následně dostávalo cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů bylo léčeno ceritinibem.

Medián doby následného sledování při primární analýze byl 19,7 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů).

Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) (viz tabulka 3 a obrázek 1). Na základě hodnocení zkoušejícím bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění.

V době primární analýzy údaje o celkovém přežití (OS) nebylo při počtu 107 úmrtí (představuje asi 42,3 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS) možné vyhodnotit.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové přežití (OS) je zobrazena na obrázku 1 a obrázku 2.

Tabulka 3 ASCEND-4 (Studie A2301) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza)

Ceritinib (n=189)

Chemoterapie (n=187)

Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4) Medián, měsíced (95% CI) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1) HR (95% CI)a 0,55 (0,42; 0,73) p-hodnotab <0,001

Celkové přežitíc Počet příhod, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6) Medián, měsíced (95% CI) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE) Výskyt OS po 24 měsícíchd, % (95% CI) 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5) HR (95% CI)a 0,73 (0,50;1,08) p-hodnotab 0,056

Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 137 50 Medián, měsíced (95% CI) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4) Výskyt přežití bez příhody za 18 měsícůd, % (95% CI)

59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6)

HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné aPodle Coxova regresního modelu proporčních rizik. b Podle stratifikovaného log-rank testu. c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny. d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 1 ASCEND-4 (Studie A2301) - Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC (primární analýza)

100

Poměr rizik = 0,55 95% CI (0,42; 0,73) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemoterapie: 8,1 (5,8; 11,1) Logrank p-hodnota = <0,001

Pravděpodobnost (%) přežití

80

60

bez progrese

40

Cenzorovaná data

20

ceritinib 750 mg (n/n = 89/189) Chemoterapie (n/n = 113/187)

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Čas (Měsíce)

Počet pacientů v riziku Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0 Chemoterapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0

Při konečné analýze OS zemřelo 113 (59,8 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 122 (65,2 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 62,9 měsíců (95% CI: 44,2; 77,6) pro rameno s ceritinibem a 40,7 měsíců (95% CI: 28,5; 54,5) pro rameno s chemoterapií. V rameni s ceritinibem došlo ke statisticky významnému 24% snížení rizika úmrtí ve srovnání s ramenem s chemoterapií (HR 0,76; 95% CI: 0,59; 0,99; p=0,020). Došlo k vysoké míře míšení, kdy 61,5 % pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK, což ovlivnilo výsledek OS.

Obrázek 2 ASCEND-4 (Studie A2301)- Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramena léčby (konečná analýza OS)

Cenzorovaná data

Pravděpodobnost (%) přežití bez

Ceritinib 750 mg (n/n = 113/189)

Chemoterapie (n/n = 122/187)

progrese

Poměr rizik = 0,76 95% CI (0,59, 0,99) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2, 77,6) Chemoterapie: 40,7 (28,5, 54,5) Logrank p-hodnota = 0,020

Počet pacientů stále v riziku Čas (měsíce) Čas (měsíce)

Ceritinib 750 mg Chemoterapie

Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie (22 pacientů v rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem (72,7 %, 95% CI: 49,8, 89,3) oproti rameni s chemoterapií (27,3 %, 95% CI: 10,7, 50,2).

Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených ramen, s metastázami v mozku nebo bez metastáz mozku, delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 10,7 měsíců (95% CI: 8,1, 16,4) v rameni s ceritinibem oproti 6,7 měsícům (95% CI: 4,1, 10,6) v rameni s chemotherapií s HR 0,70 (95% CI: 0,44, 1,12). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 26,3 měsíců (95% CI: 15,4, 27,7) v rameni s ceritinibem oproti 8,3 měsícům (95% CI: 6,0, 13,7) v rameni s chemoterapií s HR 0,48 (95% CI: 0,33, 0,69).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 (ASCEND-5)

Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3.

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií (jeden nebo dva léčebné režimy zahrnující platinový dublet). Do ramene s ceritinibem bylo randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů (pemetrexed nebo docetaxel). Docetaxelem bylo léčeno 73 pacientů, 40 pacientů dostávalo pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let (rozmezí: 28 až 84 let); 77,1 % pacientů bylo mladších 65 let. Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů, 0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (97,0 %) a šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (96,1 %). ECOG performance stav byl 0/1/2 u 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií (zahrnující platinový dublet) pro pokročilé onemocnění; 11,3 % pacientů v rameni s ceritinibem a 12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými režimy kvůli pokročilému onemocnění.

Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC).

Medián doby sledování v rámci primární analýzy dat byl 16,5 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů).

Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) s odhadovaným snížením rizika o 51 % v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií (viz tabulka 4 a obrázek 3). Pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby (DCR).

Hodnocení celkového přežití v rámci primární analýzy dat nebylo při počtu 48 případů (41,7 %) v rameni s ceritinibem a 50 případů (43,1 %) v rameni s chemoterapií, což představuje asi 50 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů (69,8 %) v rameni s chemoterapií dostávalo následně ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití (OS) je zobrazena na obrázku 3 a obrázku 4.

• Tabulka 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve léčeným metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza dat)

Ceritinib (n=115)

Chemoterapie (n=116)

Doba trvání následného sledování Medián (měsíce) (min – max)

16,5 (2,8 – 30,9)

Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 83 (72,2 %) 89 (76,7 %) Medián, měsíce (95% CI) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8) HR (95% CI)a 0,49 (0,36; 0,67) p-hodnotab <0,001

Celkové přežitíc Počet příhod, n (%) 48 (41,7 %) 50 (43,1 %) Medián, měsíce (95% CI) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1) HR (95% CI)a 1,00 (0,67;1,49) p-hodnotab 0,496

Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 39,1 % (30,2; 48,7) 6,9 % (3,0; 13,1)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 45 8 Medián, měsíced(95% CI) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE) Pravděpodobnost přežití bez příhody v 9 měsícíchd (95% CI)

31,5 % (16,7 %, 47,3 %)

45,7 % (6,9 %, 79,5 %)

HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné aPodle Coxova regresního modelu proporčních rizik.

• b Podle stratifikovaného log-rank testu.
• c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
• d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 3 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC (primární analýza dat)

100

Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese

80

60

40

20

0

Cenzorovaná data

Ceritinib 750 mg (n/n = 83/115) Chemoterapie (n/n = 89/116)

Poměr rizik = 0,49 95% CI (0,36;0,67)

Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemoterapie: 1,6 (1,4;2,8)

Log rank p-hodnota = <0,001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Čas (Měsíce)

Počet pacientů v riziku Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0 Chemoterapie 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

Při konečné analýze OS, s mediánem doby sledování 110 měsíců, zemřelo 102 (88,7 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 88 (75,9 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 17,7 měsíců (95% CI: 14,2; 23,7) v rameni s ceritinibem a 20,1 měsíců (95% CI: 11,9; 31,2) v rameni s chemoterapií. Mezi oběma léčebnými rameny nebyl žádný statisticky významný rozdíl v OS (HR= 1,29; 95% CI: 0,96; 1,72; p=0,955). Došlo k vysoké míře časného zkřížení, kdy 88 (76 %) pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK. Celkově byly zkřížené terapie a terapie další linie hlavním matoucím faktorem, který mohl snížit jakýkoli potenciální rozdíl v OS mezi léčebnými rameny.

Obrázek 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramen léčby (konečná analýza OS)

Cenzorovaná data Ceritinib 750 mg (n/n = 102/115) Chemoterapie (n/n = 88/116)

Pravděpodobnost (%) přežití bez

Poměr rizik = 1,29 95% CI (0,96; 1,72) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7) Chemoterapie: 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-hodnota = 0,955

progrese

Čas (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Čas (měsíce) Ceritinib 750 mg

Chemoterapie

Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení (66 pacientů v rameni s ceritinibem a 67 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď (podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie, byl vyšší v rameni s ceritinibem (35,3 %, 95% CI: 14,2, 61,7) oproti rameni s chemoterapií (5,0 %, 95% CI: 0,1, 24,9). Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce (95% CI: 3,4, 6,2) v rameni s ceritinibem oproti 1,5 měsíci (95% CI: 1,3, 1,8) v rameni s chemoterapií s HR 0,54 (95% CI: 0,36, 0,80). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 8,3 měsíců (95% CI: 4,1, 14,0) v rameni s ceritinibem oproti 2,8 měsícům (95% CI: 1,4, 4,1) v rameni s chemoterapií s HR 0,41 (95% CI: 0,24, 0,69).

Klinická studie A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky. Celkem 147 pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem (n=73), nebo do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno (n=74). Na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Charakteristika populace pacientů, s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou s jídlem (n=73) a s dávkou 750 mg podanou nalačno (n=74): průměrný věk 54,3 a 51,3 let, věk nižší 65 let (78,1 % a 83,8 %), ženy (56,2 % a 47,3 %), běloši (49,3 % a 54,1 %), Asiaté (39,7 % a 35,1 %), nekuřáci nebo příležitostní kuřáci (90,4 % a 95,9 %), WHO performance stav 0 nebo 1 (91,7 % a 91,9 %), pacienti s histologií adenokarcinomu (98,6 % a 93,2 %) a mozkové metastázy (32,9 % a 28,4 %).

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže.

• Tabulka 5 ASCEND-8 (Klinická studie A2112) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic podle BIRC

Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem (n=73)

Ceritinib 750 mg nalačno (n=74)

Výskyt objektivní odpovědi (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI)a

57 (78,1) (66,9; 86,9)

56 (75,7) (64,3; 84,9)

CI: Interval spolehlivosti Kompletní odpověď (CR), Částečná odpověď (PR) potvrzeno opakovaným hodnocením provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti

Jednoramenné klinické studie X2101 a A2201 Použití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených, jednoramenných studiích fáze 1/2 (Studie X2101 a Studie A2201).

Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let (rozmezí: 24-80 let); 86,5 % pacientů bylo mladších než 65 let a 54 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (66,3 %) nebo Asiati (28,8 %). Celkem 93,3 % pacientů mělo adenokarcinom a v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy.

Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 29-80 let); 87,1 % pacientů bylo mladších než 65 let a 50,0 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (60,0 %) nebo Asiaté (37,9 %). Celkem 92,1 % pacientů mělo adenokarcinom.

Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití ještě zralá.

• Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií X2101 a A2201

Studie X2101 ceritinib 750 mg

Studie A2201 ceritinib 750 mg n=163 n=140

Délka sledování Medián (měsíce) (min – max)

10,2 (0,1 – 24,1)

14,1 (0,1 – 35,5)

Celková míra odpovědi (CR + PR) Hodnocení investigátorem (95% CI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7 % (32,5; 49,3) Hodnocení BIRC (95% CI) 46,0 % (38,2; 54,0) 35,7 % (27,8; 44,2)

Trvání odpovědi* Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) Hodnocení BIRC (měsíce, 95% CI)

8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4)

Přežití bez progrese Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) Hodnocení BIRC (měsíce, 95% CI)

7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9)

Celkové přežití (měsíce, 95 % CI) 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) NE = nehodnotitelné Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.0 Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.1 *Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR

Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 % pacientů. ORR, DOR a PFS (vyhodnocené BIRC) u pacientů s metastázami v mozku ve výchozím stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích.

Histologie non-adenokarcinomu O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu jsou dostupné omezené informace. Starší pacienti O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádná data o účinnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Maximální koncentrace ceritinibu v plazmě (Cmax) jsou dosaženy přibližně 4 až 6 hodin po jednodávkovém perorálním podání pacientům. Perorální absorpce byla odhadnuta na ≥25 % na základě procentní hodnoty metabolitů ve stolici. Absolutní biologická dostupnost ceritinibu nebyla stanovena. Systémová expozice ceritinibu byla vyšší při podání s jídlem. Hodnoty AUCinf ceritinibu u zdravých jedinců při podání jedné dávky (tableta) 750 mg ceritinibu byly přibližně o 39 % vyšší a Cmax přibližně

• o 42 % vyšší při podání s jídlem s nízkým obsahem tuků (přibližně 330 kilokalorií a 9 gramů tuku), hodnoty AUCinf ceritinibu byly přibližně o 64 % vyšší a Cmax přibližně o 58 % vyšší při podání s jídlem s vysokým obsahem tuků (přibližně 1 000 kilokalorií a 58 gramů tuku) oproti podání dávky nalačno.

V klinické studii A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky byli porovnáni pacienti užívající ceritinib v dávce 450 mg nebo v dávce 600 mg jednou denně s jídlem (obsahující přibližně 100 až 500 kilokalorií a 1,5 až 15 gramů tuku) oproti pacientům užívajících dávku 750 mg jednou denně nalačno (původně dohodnutá dávka a režim užívání), přičemž nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici ceritinibu v rovnovážném stavu v rameni s dávkou 450 mg užívanou spolu s jídlem (n=36) ve srovnání se skupinou užívající dávku 750 mg nalačno (n=31), pouze s malým zvýšením AUC v rovnovážném stavu (90% CI) o 4 % (-13 %, 24 %) a Cmax (90% CI)

• o 3 % (-14 %, 22 %). Naopak u skupiny pacientů užívajících dávku 600 mg spolu s jídlem (n=30) se v porovnání s pacienty s dávkou 750 mg nalačno zvýšilo AUC v rovnovážném stavu (90% CI) o 24 % (3 %, 49 %) a Cmax (90% CI) o 25 % (4 %, 49 %). Maximální doporučená dávka ceritinibu je 450 mg perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 4.2).

Po jednorázovém perorálním podání ceritinibu pacientům vzrůstala plasmatická expozice ceritinibu, reprezentovaná Cmax a AUClast, proporčně dávce v rozpětí nad 50 mg do 750 mg nalačno. V rozporu s údaji z podání jednotlivé dávky se zdálo, že se koncentrace před dávkou (Cmin) po opakovaném denním podávání zvyšovaly vyšším než úměrným způsobem.

Distribuce Ceritinib se váže na proteiny v lidské plazmě in vitro přibližně z 97 %, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml na koncentraci nezávislým způsobem. Ceritinib se také mírně preferenčně váže na erytrocyty ve srovnání s plazmou s průměrným in vitro poměrem krev/plazma 1,35. In vitro studie naznačují, že ceritinib je substrát P-glykoproteinu (P-gp), ale nikoli proteinu rezistence u rakoviny prsu (BCRP) nebo proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2). In vitro zřejmá pasivní permeabilita ceritinibu byla určena jako nízká.

• U potkanů prochází ceritinib neporušenou hematoencefalickou bariérou s poměrem expozicí (AUCinf) mozek-krev přibližně 15 %. Údaje o poměru expozicí mozek-krev u člověka nejsou k dispozici. Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že CYP3A byl hlavním enzymem zapojeným do metabolické clearance ceritinibu. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 750 mg ceritinibu nalačno byl ceritinib hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Bylo zjištěno celkem 11 metabolitů cirkulujících v plazmě v nízkých hladinách s průměrným příspěvkem k radioaktivitě AUC ≤2,3 % pro každý metabolit. Hlavní biotransformační dráhy identifikované u zdravých subjektů byly monooxygenace, O-dealkylace a N-formylace. Sekundární biotransformační dráhy zahrnující primární produkty biotransformace zahrnovaly glukuronidaci a dehydrogenaci. Také bylo pozorováno doplnění thiolové skupiny do O-dealkylovaného ceritinibu.

Eliminace Po podání jednorázových dávek ceritinibu nalačno v rozpětí nad 400 mg až 750 mg činil u pacientů geometrický průměr plazmatického terminálního poločasu (T½) ceritinibu 31 až 41 hodin. Denní perorální podávání ceritinibu vedlo k dosažení ustáleného stavu po přibližně 15 dnech, který poté zůstal stabilní s geometrickým průměrem akumulačního poměru 6,2 po 3 týdnech denního podávání. Geometrický průměr clearance (Cl/F) ceritinibu byl nižší v ustáleném stavu (33,2 litrů/hodinu) po perorálním podávání dávky 750 mg denně, než po podání jednorázové perorální dávky 750 mg (88,5 litrů/hodinu), což dokládá nelineární farmakokinetiku ceritinibu v čase. Ceritinib a jeho metabolity se primárně vylučují stolicí. Záchyt nezměněného ceritinibu ve stolici tvoří průměrně 68 % perorální dávky. Pouze 1,3 % podané perorální dávky je vyloučeno močí. Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázově podané dávky ceritinibu (750 mg nalačno) byl hodnocen u jedinců s lehkou (Child-Pugh třída A, n=8), středně těžkou (Child-Pugh třída B, n=7) nebo těžkou (Child-Pugh třída C; n=7) poruchou funkce jater a dále u 8 zdravých dobrovolníků s normální funkcí jater. Geometrický průměr AUCinf (nevázaný AUCinf) ceritinibu byl u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 18 % (35 %) oproti 2 % (22 %) u osob s normální funkcí jater.

Geometrický průměr AUCinf (nevázaný AUCinf) ceritinibu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 66 % (108 %) ve srovnání s osobami s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Nebyla provedena specializovaná studie v ustáleném stavu u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Porucha funkce ledvin Nebyla provedena specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných údajů je možnost vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelná (1,3 % jednorázové perorálně podáváné dávky).

Na základě populační analýzy farmakokinetiky 345 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (Clcr 60 až <90 ml/min), 82 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až <60 ml/min) a 546 pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min) bylo pozorována podobná expozice ceritinibu u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin, což dokládá, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) nebyli do klinických studií s ceritinibem zařazeni (viz bod 4.2).

Vliv věku, pohlaví a rasy Analýzy populační farmakokinetiky prokázaly, že věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na expozici ceritinibu.

Elektrofyziologie srdce Potenciál prodloužení QT intervalu ceritinibem byl vyhodnocen v sedmi klinických studiích s ceritinibem. Za účelem vyhodnocení vlivu ceritinibu na QT interval byly získány seriové EKG po podání jednorázové dávky a v ustáleném stavu u 925 pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno. Kategorická odchylková analýza EKG dat prokázala nové prodloužení QTc intervalu delší než 500 ms u dvanácti pacientů (1,3 %). U 58 pacientů (6,3 %) došlo k prodloužení QTc intervalu od výchozího stavu o více než 60 ms. Analýza zahrnující QTc data při průměrných koncentracích v rovnovážném stavu ze studie A2301 prokázala, že byla horní hranice oboustranného 90% CI pro zvýšení QTc z výchozího stavu 15,3 ms při dávce 750 mg ceritinibu nalačno. Farmakokinetická analýza naznačila závislost prodloužení QTc intervalu na koncentraci (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní farmakologické studie prokázaly, že ceritinib pravděpodobně neovlivňuje vitální funkce respiračního a centrálního nervového systému. In vitro údaje ukazují, že IC50 pro inhibiční účinek ceritinibu v hERG draslíkovém kanálu byl 0,4 mikromolu. In vivo telemetrická studie u opic prokázala mírné prodloužení QT intervalu u 1 ze 4 zvířat po podání nejvyšší dávky ceritinibu. EKG studie u opic po 4týdenním až 13týdenním podávání ceritinibu neprokázala prodloužení QT intervalu nebo abnormální výsledky EKG.

Mikronukleový test v buňkách TK6 byl pozitivní. Nebyly pozorovány žádné příznaky mutagenity nebo klastogenity v in vitro a in vivo studiích genotoxicity s ceritinibem. Proto není u člověka očekáváno genotoxické riziko.

Studie kancerogenity s ceritinibem nebyly provedeny. Reprodukční toxikologické studie (např. studie embryofetálního vývoje) u březích samic potkanů a králíků neprokázaly fetotoxicitu nebo teratogenitu po podávání ceritinibu během organogeneze; nicméně mateřská plazmatická expozice byla nižší než při doporučené dávce pro člověka. Formální neklinické studie potenciálních účinků ceritinibu na fertilitu nebyly provedeny. Hlavní toxicitou spojenou s podáváním ceritinibu potkanům a opicím byly záněty extrahepatálních žlučovodů doprovázené zvýšeným počtem neutrofilů v periferní krvi. Při vyšších dávkách došlo k rozšíření smíšených buněčných/neutrofilních zánětů v extrahepatálních žlučovodech do pankreatu a/nebo duodena. Gastrointestinální toxicita byla pozorovaná u obou druhů a projevila se ztrátou tělesné hmotnosti, sníženým příjmem potravy, zvracením (opice), průjmem a (při vyšších dávkách) histopatologickými lézemi, které zahrnují eroze, mukózní zánět a pěnové makrofágy v duodenálních kryptách a submukóze. Při expozicích, které se blíží klinickým expozicím při doporučené dávce pro člověka, došlo u obou druhů také k postižení jater, což zahrnovalo minimální zvýšení hladin jaterních transamináz u malého množství zvířat a vakuolizaci vnitřního epitelu žlučovodu. Alveolární pěnové makrofágy (potvrzená fosfolipidóza) byly pozorovány v plicích potkanů (ne u opic) a lymfatické uzliny potkanů a opic obsahovaly agregáty makrofágů. Účinky na cílových orgánech vykazovaly částečné až celkové zotavení. Účinky na štítnou žlázu byly pozorovány u potkanů (mírné zvýšení tyreotropního hormonu a trijodotyronin/tyroxin T3/T4 koncentrací bez mikroskopického korelátu) a opic (deplece koloidů u samců ve 4týdenní studii, jedna opice s vysokou dávku s difuzní folikulární buněčnou hyperplazií a zvyšením hladiny tyreotropního hormonu v 13týdenní studii). Protože byly tyto neklinické účinky mírné, variabilní a nekonzistentní, vztah mezi ceritinibem a změnami štítné žlázy u zvířat není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Částečně substituovaná hyprolóza Povidon Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Mastek Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlorotrifluoretylen) – Al blistry obsahující 21 potahovaných tablet.

Balení obsahující 84 potahovaných tablet (4 blistry v balení).

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/15/999/004
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží 150 mg tvrdé tobolky

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures Rumunsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

150 mg potahované tablety Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D 9220 Lendava Slovinsko Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky ceritinibum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg.

Tvrdá tobolka

40 tvrdých tobolek 90 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/15/999/002 40 tvrdých tobolek (PVC/PCTFE/Al)

• EU/1/15/999/003 90 tvrdých tobolek (PVC/PCTFE/Al)

• EU/1/15/999/005 90 tvrdých tobolek (PVC/PE/PVDC/Al)

Lot

Zykadia 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tvrdá tobolka 150 (3 balení po 50) tvrdých tobolek.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/15/999/006 150 (3 balení po 50) tvrdých tobolek (PVC/PE/PVDC/Al)

Lot

Zykadia 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tvrdá tobolka 50 tvrdých tobolek. Nelze prodávat samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EU/1/15/999/006 150 (3 balení po 50) tvrdých tobolek (PVC/PE/PVDC/Al)

Lot

Zykadia 150 mg

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky ceritinibum

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

Zykadia 150 mg potahované tablety ceritinibum

Jedna tableta obsahuje ceritinibum 150 mg.

Potahovaná tableta 84 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

EU/1/15/999/004 84 potahovaných tablet

Lot

Zykadia 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Zykadia 150 mg tablety ceritinibum

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Zykadia 150 mg tvrdé tobolky ceritinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat
3. Jak se přípravek Zykadia užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zykadia uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá

Co je přípravek Zykadia Přípravek Zykadia je protinádorový lék obsahující léčivou látku ceritinib. Používá se k léčbě dospělých pacientů s pokročilými stadii formy karcinomu plic, který se nazývá nemalobuněčný karcinom plic (anglická zkratka je NSCLC). Zykadia se podává pouze pacientům, jejichž onemocnění je způsobené poškozením genu zvaného ALK (kináza anaplastického lymfomu).

Jak přípravek Zykadia působí U pacientů s poškozením ALK se tvoří abnormální bílkovina, která stimuluje růst nádorových buněk. Přípravek Zykadia blokuje účinek této abnormální bílkoviny, a proto zpomaluje růst a šíření nemalobuněčného karcinomu plic.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se působení přípravku Zykadia nebo důvodu, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat

Neužívejte přípravek Zykadia − Jestliže jste alergický(á) na ceritinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Zykadia se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

− Pokud máte potíže s játry. − Pokud máte plicní nebo dýchací potíže. − Pokud máte problémy se srdcem, včetně zpomaleného srdečního tepu, nebo pokud výsledky

elektrokardiogramu (EKG) prokázaly, že máte abnormalitu elektrické aktivity srdce, která se nazývá prodloužení QT intervalu.

− Pokud máte diabetes (cukrovka, vysoká hladina cukru v krvi).

− Pokud máte potíže se slinivkou břišní. − Pokud v současné době užíváte steroidy.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud se u Vás během léčby přípravkem Zykadia objeví některý z následujících příznaků: − únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení (nevolnost) nebo

zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest pravé strany břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo snadná tvorba podlitin. Může se jednat o příznaky jaterních potíží.

− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na hrudi, potíže s dýcháním nebo dušnost. Může se jednat o příznaky plicních potíží.

− Bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi, změny srdečního tepu (rychlý nebo pomalý), točení hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže. Může se jednat o příznaky problémů se srdcem.

− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení. Jedná se o příznaky zažívacích problémů. − Silná žízeň nebo častější močení. Může se jednat o příznaky vyšší hladiny cukru v krvi. Lékař Vám může upravit, dočasně zastavit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem Zykadia.

Krevní testy během léčby přípravkem Zykadia Lékař má před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a dále každý měsíc během léčby provést jaterní testy. Účelem těchto testů je kontrola funkce jater. Lékař má před zahájením léčby přípravkem Zykadia a pravidelně během léčby také provést krevní testy ke kontrole funkce slinivky břišní a hladiny cukru.

Děti a dospívající Podávání přípravku Zykadia dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Zykadia Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to včetně léků bez lékařského předpisu, jako jsou vitaminové nebo rostlinné doplňky, protože se mohou vzájemně ovlivňovat s přípravkem Zykadia. Je zvláště důležité, abyste zmínil(a) jakýkoliv z následujících léků.

Léky, které mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podávání přípravku Zykadia: − přípravky užívané k léčbě AIDS/HIV (např. ritonavir, sachinavir). − přípravky užívané k léčbě infekcí. Ty zahrnují léky, které léčí plísňové infekce (antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) a léky, které léčí určité typy bakteriálních infekcí (antibiotika jako je telithromycin).

Následující léky mohou snížit účinnost léčby přípravkem Zykadia: − třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese. − přípravky užívané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí (antiepileptika, jako je

fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital). − přípravky užívané k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin, rifabutin). Přípravek Zykadia může způsobit nárůst nežádoucích účinků spojených s následujícími léky: − přípravky určené k léčbě nepravidelného srdečního rytmu nebo jiných srdečních potíží (např.

amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol, dofetilid, ibutilid a digoxin). − přípravky určené k léčbě žaludečních potíží (např. cisaprid). − přípravky užívané k léčbě duševních potíží (např. haloperidol, droperidol, pimozid). − přípravky užívané k léčbě deprese (např. nefazodon). − midazolam, přípravek užívaný k léčbě akutních epileptických záchvatů nebo ke zklidnění

(sedativum) před nebo během operace nebo léčebných procedur. − warfarin a dagibatran, přípravky užívané k prevenci tvorby krevních sraženin. − diklofenak, přípravek užívaný k léčbě bolesti kloubů a zánětu. − alfentanil a fentanyl, přípravky užívané k léčbě silné bolesti.

− cyklosporin, sirolimus a takrolimus, přípravky užívané po transplantacích orgánů k prevenci

odmítnutí transplantovaného orgánu. − dihydroergotamin a ergotamin, přípravky užívané k léčbě migrény. − domperidon, přípravek užívaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení. − moxifloxacin a klarithromycin, přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí. − methadon, přípravek užívaný k léčbě bolesti a k léčbě závislosti na opioidech. − chlorochin a halofantrin, přípravky užívané k léčbě malárie. − topotekan, přípravek užívaný k léčbě určitých typů nádorových onemocnění. − kolchicin, přípravek užívaný k léčbě dny. − pravastatin a rosuvastatin, přípravky užívané ke snížení hladin cholesterolu. − sulfasalazin, přípravek užívaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní

artritidy.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistý(á), zda je některý z léků, které užíváte, uveden v seznamu výše.

Tyto léky mají být užívány s opatrností nebo mají být během léčby přípravkem Zykadia vysazeny. Pokud užíváte jakýkoliv z nich, může Vám lékař předepsat jiný zaměnitelný přípravek.

Také byste měl(a) informovat svého lékaře, pokud již užíváte přípravek Zykadia a pokud Vám byl předepsán nový lék, který jste dosud neužíval(a) současně s přípravkem Zykadia.

Perorální antikoncepce Pokud užíváte přípravek Zykadia a perorální antikoncepci (tablety proti početí užívané ústy), může být perorální antikoncepce neúčinná.

Přípravek Zykadia s jídlem a pitím Během léčby byste neměl(a) jíst grapefruity nebo pít grapefruitovou šťávu. Mohou zvýšit množství přípravku Zykadia v krvi na škodlivou úroveň.

Těhotenství a kojení Během léčby přípravkem Zykadia a 3 měsíce po ukončení léčby musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem o metodě, která je pro Vás nejvhodnější.

• Užívání přípravku Zykadia se během těhotenství nedoporučuje, pokud možný prospěch nepřeváží možné riziko pro dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Zykadia během těhotenství.

Přípravek Zykadia se nemá užívat během období kojení. Měla byste se se svým lékařem poradit, zda budete pokračovat v kojení, nebo v užívání přípravku Zykadia. Neměla byste dělat obojí.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud užíváte přípravek Zykadia, musíte při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, protože se u Vás mohou projevit poruchy vidění nebo únava.

Přípravek Zykadia obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Zykadia užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Kolik přípravku užívat Doporučená dávka je 450 mg (tři tobolky) jednou denně s jídlem, přičemž v případě potřeby může Váš lékař toto doporučení upravit. Lékař Vám přesně sdělí, kolik tobolek máte užívat. Neměňtě dávku, dokud se neporadíte se svým lékařem. − Užívejte přípravek Zykadia jednou denně vždy ve stejnou dobu s jídlem (svačina nebo

plnohodnotné jídlo). Pokud nemůžete užívat přípravek Zykadia spolu s jídlem, poraďte se se svým lékařem.

− Polykejte tobolky celé s vodou. Nekousejte je, ani nedrťte. − Pokud po spolknutí tobolek přípravku Zykadia zvracite, neužívejte žádné další tobolky až do

další naplánované dávky.

Jak dlouho užívat přípravek Zykadia − Pokračujte v užívaní přípravku Zykadia tak dlouho, jak Vám doporučí lékař. − Jedná se o dlouhodobou léčbu, která může trvat měsíce. Lékař bude sledovat Váš zdravotní stav,

aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.

Pokud chcete vědět, jak dlouho budete užívat přípravek Zykadia, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Zykadia, než jste měl(a) Jestliže nedopatřením užijete příliš mnoho tobolek, nebo pokud někdo nedopatřením užije Váš lék, okamžitě požádejte o radu svého lékaře nebo vyhledejte zdravotnické zařízení. Může být nutná lékařská péče.

Jestliže zapomněl(a) užít přípravek Zykadia Jak postupovat, pokud jste zapomněl(a) užít dávku, záleží na tom, jak dlouhá doba zbývá do Vaší další dávky.

• Pokud byste měl(a) Vaši další dávku užít za 12 hodin nebo déle, užijte opomenuté tobolky, jakmile si vzpomenete. Poté užijte další tobolky v obvyklou dobu.
• Pokud byste měl(a) Vaši další dávku užít během kratší doby než 12 hodin, vynechejte opomenuté tobolky. Poté užijte další tobolky v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zykadia Neukončujte užívání tohoto přípravku, dokud se neporadíte se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání přípravku Zykadia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás objeví jakýkoli z následujících příznaků, které mohou být příznaky alergické reakce:

− Potíže s dýcháním nebo polykáním − Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku − Silné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo pupeny

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné Pokud se u Vás objeví některý z následujících nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi: − Bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, změny srdečního tepu (rychlý nebo pomalý), točení

hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže (možné známky nebo příznaky srdečních potíží)

− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na hrudi, obtížné dýchání nebo dušnost (možné příznaky plicních potíží)

− Únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení (nevolnost) nebo zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest na pravé straně břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo snadnější tvorba podlitin než obvykle (možné příznaky jaterních potíží)

− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení − Nadměrná žízeň, zvýšená četnost močení (příznaky vyšší hladiny glukózy v krvi) − Silná bolest v horní části břicha (příznaky zánětu slinivky břišní (pankreatitida))

Další možné nežádoucí účinky Další nežádoucí účinky jsou uvedené níže. Pokud se tyto nežádoucí účinky zhorší, kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): − Vyčerpanost (únava a slabost) − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci jater (vysoké hladiny enzymů, které se

nazývají alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza a/nebo gamaglutamyltransferáza a/nebo alkalická fosfatáza, vysoké hladiny bilirubinu)

− Bolest břicha − Snížená chuť k jídlu − Pokles tělesné hmotnosti − Zácpa − Vyrážka − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci ledvin (vysoká hladina kreatininu) − Pálení žáhy (možné příznaky poruchy funkce zažívacího ústrojí) − Snížení počtu červených krvinek, známé jako anémie (chudokrevnost)

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Zrakové problémy − Nízká hladina fosfátů v krvi (zjistí se krevními testy) − Vysoká hladina enzymů nazývaných lipáza a/nebo amyláza v krvi (zjistí se krevními testy) − Významně snížené množství moči (možné příznaky problémů s ledvinami)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak uchovávat

přípravek Zykadia

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. − Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za

EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. − Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. − Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek

manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zykadia obsahuje − Léčivou látkou přípravku Zykadia je ceritinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum

150 mg. − Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně substituovaná hyprolóza, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (viz „Zykadia obsahuje sodík“ v bodě 2); magnesium-stearát a mikrokrystalická celulóza.
• Tobolka: želatina, indigokarmín (E 132) a oxid titaničitý (E 171).
• Tiskařský inkoust: šelak (bělený, odvoskovaný, 45 %), černý oxid železitý (E 172), propylenglykol a koncentrovaný roztok amoniaku.

Jak přípravek Zykadia vypadá a co obsahuje toto balení Zykadia tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a modré neprůhledné víčko s přibližnou délkou 23,3 mm s “LDK 150MG” vytištěným na víčku a “NVR” na těle. Obsahují bílý až téměř bílý prášek. Tobolky jsou dodávány v blistrech a jsou dostupné v baleních obsahujících 40, 90 nebo 150 (3 balení po 50) tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko Výrobce Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures Rumunsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Zykadia 150 mg potahované tablety ceritinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat

3. Jak se přípravek Zykadia užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Zykadia uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá

Co je přípravek Zykadia Přípravek Zykadia je protinádorový lék obsahující léčivou látku ceritinib. Používá se k léčbě dospělých pacientů s pokročilými stadii formy karcinomu plic, který se nazývá nemalobuněčný karcinom plic (anglická zkratka je NSCLC). Zykadia se podává pouze pacientům, jejichž onemocnění je způsobené poškozením genu zvaného ALK (kináza anaplastického lymfomu). Jak přípravek Zykadia působí U pacientů s poškozením ALK se tvoří abnormální bílkovina, která stimuluje růst nádorových buněk. Přípravek Zykadia blokuje účinek této abnormální bílkoviny, a proto zpomaluje růst a šíření nemalobuněčného karcinomu plic.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se působení přípravku Zykadia nebo důvodu, proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat

Neužívejte přípravek Zykadia − Jestliže jste alergický(á) na ceritinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Zykadia se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

− Pokud máte potíže s játry. − Pokud máte plicní nebo dýchací potíže. − Pokud máte problémy se srdcem, včetně zpomaleného srdečního tepu, nebo pokud výsledky

elektrokardiogramu (EKG) prokázaly, že máte abnormalitu elektrické aktivity srdce, která se nazývá prodloužení QT intervalu.

− Pokud máte diabetes (cukrovka, vysoká hladina cukru v krvi).

− Pokud máte potíže se slinivkou břišní. − Pokud v současné době užíváte steroidy.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud se u Vás během léčby přípravkem Zykadia objeví některý z následujících příznaků: − únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení (nevolnost) nebo

zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest pravé strany břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo snadná tvorba podlitin. Může se jednat o příznaky jaterních potíží.

− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na hrudi, potíže s dýcháním nebo dušnost. Může se jednat o příznaky plicních potíží.

− Bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi, změny srdečního tepu (rychlý nebo pomalý), točení hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže. Může se jednat o příznaky problémů se srdcem.

− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení. Jedná se o příznaky zažívacích problémů. − Silná žízeň nebo častější močení. Může se jednat o příznaky vyšší hladiny cukru v krvi. Lékař Vám může upravit, dočasně zastavit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem Zykadia.

Krevní testy během léčby přípravkem Zykadia Lékař má před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a dále každý měsíc během léčby provést jaterní testy. Účelem těchto testů je kontrola funkce jater. Lékař má před zahájením léčby přípravkem Zykadia a pravidelně během léčby také provést krevní testy ke kontrole funkce slinivky břišní a hladiny cukru.

Děti a dospívající Podávání přípravku Zykadia dětem a dospívajícím do 18 let

se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Zykadia Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to včetně léků bez lékařského předpisu, jako jsou vitaminové nebo rostlinné doplňky, protože se mohou vzájemně ovlivňovat s přípravkem Zykadia. Je zvláště důležité, abyste zmínil(a) jakýkoliv z následujících léků.

Léky, které mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podávání přípravku Zykadia: − přípravky užívané k léčbě AIDS/HIV (např. ritonavir, sachinavir). − přípravky užívané k léčbě infekcí. Ty zahrnují léky, které léčí plísňové infekce (antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) a léky, které léčí určité typy bakteriálních infekcí (antibiotika jako je telithromycin).

• Následující léky mohou snížit účinnost léčby přípravkem Zykadia: − třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese. − přípravky užívané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí (antiepileptika, jako je

fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital). − přípravky užívané k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin, rifabutin). Přípravek Zykadia může způsobit nárůst nežádoucích účinků spojených s následujícími léky: − přípravky určené k léčbě nepravidelného srdečního rytmu nebo jiných srdečních potíží (např.

amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol, dofetilid, ibutilid a digoxin). − přípravky určené k léčbě žaludečních potíží (např. cisaprid). − přípravky užívané k léčbě duševních potíží (např. haloperidol, droperidol, pimozid). − přípravky užívané k léčbě deprese (např. nefazodon). − midazolam, přípravek užívaný k léčbě akutních epileptických záchvatů nebo ke zklidnění

(sedativum) před nebo během operace nebo léčebných procedur. − warfarin a dagibatran, přípravky užívané k prevenci tvorby krevních sraženin. − diklofenak, přípravek užívaný k léčbě bolesti kloubů a zánětu. − alfentanil a fentanyl, přípravky užívané k léčbě silné bolesti.

− cyklosporin, sirolimus a takrolimus, přípravky užívané po transplantacích orgánů k prevenci

odmítnutí transplantovaného orgánu. − dihydroergotamin a ergotamin, přípravky užívané k léčbě migrény. − domperidon, přípravek užívaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení. − moxifloxacin a klarithromycin, přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí. − methadon, přípravek užívaný k léčbě bolesti a k léčbě závislosti na opioidech. − chlorochin a halofantrin, přípravky užívané k léčbě malárie. − topotekan, přípravek užívaný k léčbě určitých typů nádorových onemocnění. − kolchicin, přípravek užívaný k léčbě dny. − pravastatin a rosuvastatin, přípravky užívané ke snížení hladin cholesterolu. − sulfasalazin, přípravek užívaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní

artritidy.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistý(á), zda je některý z léků, které užíváte, uveden v seznamu výše.

Tyto léky mají být užívány s opatrností nebo mají být během léčby přípravkem Zykadia vysazeny. Pokud užíváte jakýkoliv z nich, může Vám lékař předepsat jiný zaměnitelný přípravek.

Také byste měl(a) informovat svého lékaře, pokud již užíváte přípravek Zykadia a pokud Vám byl předepsán nový lék, který jste dosud neužíval(a) současně s přípravkem Zykadia.

Perorální antikoncepce Pokud užíváte přípravek Zykadia a perorální antikoncepci (tablety proti početí užívané ústy), může být perorální antikoncepce neúčinná.

Přípravek Zykadia s jídlem a pitím Během léčby byste neměl(a) jíst grapefruity nebo pít grapefruitovou šťávu. Mohou zvýšit množství přípravku Zykadia v krvi na škodlivou úroveň.

Těhotenství a kojení Během léčby přípravkem Zykadia a 3 měsíce po ukončení léčby musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem o metodě, která je pro Vás nejvhodnější. Užívání přípravku Zykadia se během těhotenství nedoporučuje, pokud možný prospěch nepřeváží možné riziko pro dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Zykadia během těhotenství.

Přípravek Zykadia se nemá užívat během období kojení. Měla byste se se svým lékařem poradit, zda budete pokračovat v kojení, nebo v užívání přípravku Zykadia. Neměla byste dělat obojí.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud užíváte přípravek Zykadia, musíte při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, protože se u Vás mohou projevit poruchy vidění nebo únava.

Přípravek Zykadia obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Zykadia užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Kolik přípravku užívat Doporučená dávka je 450 mg (tři tablety) jednou denně s jídlem, přičemž v případě potřeby může Váš lékař toto doporučení upravit. Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet máte užívat. Neměňtě dávku, dokud se neporadíte se svým lékařem. − Užívejte přípravek Zykadia jednou denně vždy ve stejnou dobu s jídlem (svačina nebo

plnohodnotné jídlo). Pokud nemůžete užívat přípravek Zykadia spolu s jídlem, poraďte se se svým lékařem.

− Polykejte tablety celé s vodou. Nekousejte je, ani nedrťte. − Pokud po spolknutí tablet přípravku Zykadia zvracíte, neužívejte žádné další tablety až do další

naplánované dávky.

Jak dlouho užívat přípravek Zykadia − Pokračujte v užívaní přípravku Zykadia tak dlouho, jak Vám doporučí lékař. − Jedná se o dlouhodobou léčbu, která může trvat měsíce. Lékař bude sledovat Váš zdravotní stav,

aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.

Pokud se chcete vědět, jak dlouho budete užívat přípravek Zykadia, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Zykadia, než jste měl(a) Jestliže nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, nebo pokud někdo nedopatřením užije Váš lék, okamžitě požádejte o radu svého lékaře nebo vyhledejte zdravotnické zařízení. Může být nutná lékařská péče.

Jestliže zapomněl(a) užít přípravek Zykadia Jak postupovat, pokud jste zapomněl(a) užít dávku, záleží na tom, jak dlouhá doba zbývá do Vaší další dávky.

• Pokud byste měl(a) Vaši další dávku užít za 12 hodin nebo déle, užijte opomenuté tablety, jakmile si vzpomenete. Poté užijte další tablety v obvyklou dobu.
• Pokud byste měl(a) Vaši další dávku užít během kratší doby než 12 hodin, vynechejte

opomenuté tablety. Poté užijte další tablety v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zykadia Neukončujte užívání tohoto přípravku, dokud se neporadíte se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání přípravku Zykadia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás objeví jakýkoli z následujících příznaků, které mohou být příznaky alergické reakce:

− Potíže s dýcháním nebo polykáním − Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku − Silné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo pupeny

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné Pokud se u Vás objeví některý z následujících nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi: − Bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, změny srdečního tepu (rychlý nebo pomalý), točení

hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže (možné známky nebo příznaky srdečních potíží)

− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na hrudi, obtížné dýchání nebo dušnost (možné příznaky plicních potíží)

− Únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení (nevolnost) nebo zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest na pravé straně břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo snadnější tvorba podlitin než obvykle (možné příznaky jaterních potíží)

− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení − Nadměrná žízeň, zvýšená četnost močení (příznaky vyšší hladiny glukózy v krvi) − Silná bolest v horní části břicha (příznaky zánětu slinivky břišní (pankreatitida))

Další možné nežádoucí účinky Další nežádoucí účinky jsou uvedené níže. Pokud se tyto nežádoucí účinky zhorší, kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): − Vyčerpanost (únava a slabost) − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci jater (vysoké hladiny enzymů, které se

nazývají alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza a/nebo gamaglutamyltransferáza a/nebo alkalická fosfatáza, vysoké hladiny bilirubinu)

− Bolest břicha − Snížená chuť k jídlu − Pokles tělesné hmotnosti − Zácpa − Vyrážka − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci ledvin (vysoká hladina kreatininu) − Pálení žáhy (možné příznaky poruchy funkce zažívacího ústrojí) − Snížení počtu červených krvinek, známé jako anémie (chudokrevnost)

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): − Zrakové problémy − Nízká hladina fosfátů v krvi (zjistí se krevními testy) − Vysoká hladina enzymů nazývaných lipáza a/nebo amyláza v krvi (zjistí se krevními testy) − Významně snížené množství moči (možné příznaky problémů s ledvinami)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak uchovávat

přípravek Zykadia

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. − Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za

EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. − Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. − Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek

manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zykadia obsahuje − Léčivou látkou přípravku Zykadia je ceritinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje

ceritinibum 150 mg. − Dalšími složkami jsou:

• Obsah tablety: mikrokrystalická celulóza, částečně substituovaná hyprolóza, povidon, sodná sůl kroskarmelózy (viz „Zykadia obsahuje sodík“ v bodě 2); magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý
• Potahová vrstva: hypromelóza, oxid titaničitý (E 171), makrogol, mastek, hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Jak přípravek Zykadia vypadá a co obsahuje toto balení Zykadia potahované tablety (tablety) jsou světle modré, kulaté (přibližný průměr: 9,1 mm), bikonvexní tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyraženým “NVR” na jedné straně a “ZY1” na straně druhé.

Tablety jsou dodávány v blistrech a jsou dostupné v balení obsahujícím 84 tablet (4 blistry po 21 tabletě)

Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

Výrobce Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D 9220 Lendava Slovinsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com