PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ASPAVELI 1 080 mg infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml obsahuje 1 080 mg pegcetakoplanu. Jeden ml obsahuje 54 mg pegcetakoplanu.

Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml obsahuje 41 mg sorbitolu. Jedna injekční lahvička obsahuje 820 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až mírně nažloutlý vodný roztok s pH 5,0.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ASPAVELI je určen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH), kteří mají hemolytickou anemii.

Přípravek ASPAVELI je určen k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let s C3 glomerulopatií (C3G) nebo primární imunokomplexovou membranoproliferativní glomerulonefritidou (IC-MPGN; immune-complex membranoproliferative glomerulonephritis) v kombinaci s inhibitorem renin-angiotenzinového systému (RAS) s výjimkou případů, kdy léčba inhibitorem RAS není tolerována nebo je kontraindikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických nebo renálních onemocnění. U pacientů, kteří dobře tolerovali léčbu ve specializovaných léčebných centrech, lze zvážit samostatné podávání a infuze v domácím prostředí. O možnosti samostatného podávání a infuzích v domácím prostředí má být rozhodnuto na základě posouzení a doporučení ošetřujícího lékaře.

Dávkování Pegcetakoplan může podávat odborný zdravotnický pracovník, pacient nebo pečovatel podle příslušných pokynů.

PNH Dospělí pacienti s PNH Pegcetakoplan se podává dvakrát týdně v dávce 1 080 mg formou subkutánní infuze aplikované systémem infuzní pumpy používajícím komerčně dostupnou injekční stříkačku nebo aplikátorem umístěným na těle (on-body delivery system), určeným pro podávání dávek do 20 ml. Dávka podávaná dvakrát týdně má být podána 1. a 4. den každého týdne léčby.

PNH je chronické onemocnění a doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem ASPAVELI po celou dobu pacientova života, pokud nebude klinicky indikováno vysazení tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4).

Pacienti s PNH přecházející z inhibitoru C5 na přípravek ASPAVELI Po dobu prvních 4 týdnů se pegcetakoplan podává dvakrát týdně v subkutánních dávkách po 1 080 mg navíc k pacientově aktuální dávce inhibitoru C5, aby bylo riziko hemolýzy při náhlém vysazení léčby co nejmenší. Po 4 týdnech musí pacient vysadit inhibitor C5, než bude pokračovat v monoterapii přípravkem ASPAVELI.

Přechod z jiných inhibitorů komplementu, než je ekulizumab, nebyl hodnocen. Vysazení jiných inhibitorů komplementu před dosažením ustáleného stavu pegcetakoplanu je třeba provádět opatrně (viz bod 5.2).

Úprava dávky u PNH Režim dávkování lze změnit na 1 080 mg každý třetí den (např. 1. den, 4. den, 7. den, 10. den, 13. den a tak dále), pokud má pacient hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) vyšší než 2násobek horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN). Pokud se dávka zvýší, musí se LDH sledovat dvakrát týdně nejméně po dobu 4 týdnů (viz bod 4.4).

C3G a primární IC-MPGN Pegcetakoplan se podává dvakrát týdně formou subkutánní infuze aplikované systémem infuzní pumpy používajícím komerčně dostupnou injekční stříkačku nebo aplikátorem umístěným na těle (on-body delivery system), určeným pro podávání dávek do 20 ml. Dávka podávaná dvakrát týdně má být podána 1. a 4. den každého týdne léčby.

C3G a primární IC-MPGN jsou chronická onemocnění. Vysazení tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje, pokud to není klinicky indikováno. Dospělí pacienti s C3G nebo primární IC-MPGN Pegcetakoplan se podává dvakrát týdně v dávce 1 080 mg formou subkutánní infuze. Dospívající pacienti s C3G nebo primární IC-MPGN

• U dospívajících pacientů je dávkovací režim založen na tělesné hmotnosti pacienta a zahrnuje následující:

Vynechaná dávka Vynechaná dávka pegcetakoplanu při léčbě PNH, C3G nebo primární IC-MPGN musí být podána co nejdříve; poté se obnoví obvyklé dávkování, i když to povede k intervalu mezi náhradní dávkou a následující dávkou kratšímu než 3 dny.

Pacienti s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci Diagnóza rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci má být stanovena na základě biopsie alogenního renálního štěpu. Rekurence C3G nebo primární IC-MPGN může být zjištěna při rutinní biopsii po transplantaci; v opačném případě má být provedena biopsie, pokud klinické známky naznačují rekurentní onemocnění. Jak bylo provedeno ve studii APL2-C3G-204 (viz bod 5.1), léčba pegcetakoplanem může být zahájena ještě před nástupem klinických známek, jako je pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) nebo zvýšení poměru bílkovin ke kreatininu v moči (uPCR). S použitím pegcetakoplanu u pacientů s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci jsou v klinických studiích pouze omezené zkušenosti (viz bod 5.1).

Zvláštní populace Starší pacienti Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány žádné zřetelné rozdíly související s věkem, počet pacientů ve věku 65 a více let není dostatečný pro zjištění, zda reagují jinak než mladší pacienti. Nejsou dostupné žádné důkazy, které by naznačovaly, že při léčbě starší populace jsou nutná zvláštní opatření. Porucha funkce ledvin Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) neměla žádný vliv na farmakokinetiku (FK) pegcetakoplanu; úprava dávky pegcetakoplanu u pacientů s poruchou funkce ledvin proto není nutná. Nejsou dostupné žádné údaje o použití pegcetakoplanu u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří potřebují dialýzu (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost pegcetakoplanu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater; nicméně není u nich doporučena žádná úprava dávkování, protože se nepředpokládá vliv poruchy funkce jater na clearance pegcetakoplanu. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku ASPAVELI u dětí s PNH ve věku od 0 do <18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost přípravku ASPAVELI u dětí ve věku do 12 let s C3G nebo primární IC-MPGN nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Tento léčivý přípravek se nemá používat u dětí ve věku <12 let, protože pro tuto věkovou skupinu nejsou dostupné neklinické údaje vztahující se k bezpečnosti.

Způsob podání Přípravek ASPAVELI se má podávat pouze subkutánně pomocí systému infuzní pumpy používajícího komerčně dostupnou injekční stříkačku nebo aplikátorem umístěným na těle. Pacient si může léčivý přípravek podávat samostatně. Při zahájení samostatného podávání sdělí pacientovi kvalifikovaný zdravotnický pracovník pokyny ke způsobu podání infuze, k použití systému infuzní pumpy používajícího injekční stříkačku nebo aplikátorem umístěným na těle, k vedení záznamů o léčbě, k rozpoznávání možných nežádoucích účinků a k opatřením, která je třeba učinit v případě jejich výskytu.

• Při použití systému infuzní pumpy s injekční stříkačkou se má infuze přípravku ASPAVELI podávat do oblasti břicha, stehen, boků nebo horní části paže. Místa infuze od sebe musí být vzdálena nejméně 7,5 cm. Místa infuze je nutno mezi aplikacemi střídat. Podávání infuze trvá přibližně 30 minut (pokud se podává do dvou míst) nebo přibližně 60 minut (pokud se použije jedno místo).

• Při použití aplikátoru umístěného na těle se má infuze přípravku ASPAVELI podávat do oblasti břicha. Místa infuze je nutno mezi aplikacemi střídat podle pokynů výrobce zařízení. Doba podávání infuze se u jednotlivých pacientů liší a obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 do 60 minut.

Infuze se nesmí podávat do citlivé, zarudlé či ztvrdlé kůže ani do podlitin. Infuze se nesmí podávat do tetování, jizev nebo strií. Infuze musí být zahájena ihned po natažení léčivého přípravku do injekční stříkačky. Podání přípravku musí být ukončeno do 2 hodin od přípravy injekční stříkačky. Návod k přípravě a infuzi tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na pegcetakoplan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Léčba pegcetakoplanem nesmí být zahájena u pacientů:

• s nevyřešenou infekcí způsobenou opouzdřenými bakteriemi, mezi něž se řadí například Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae (viz bod 4.4);

• kteří v současnosti nejsou naočkovaní proti bakteriím Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae, pokud nedostávají profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky, dokud od vakcinace neuplynou 2 týdny (viz bod 4.4).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné infekce způsobené opouzdřenými bakteriemi Používání pegcetakoplanu může způsobit náchylnost pacientů k závažným infekcím vyvolaným opouzdřenými bakteriemi, mezi něž se řadí například Neisseria meningitidis, Streptococcus

pneumoniae a Haemophilus influenzae. Aby se snížilo riziko infekce, musí být všichni pacienti naočkováni proti těmto bakteriím v souladu s platnými místními pokyny nejméně 2 týdny před podáním pegcetakoplanu, pokud riziko odložení léčby není vyšší než riziko rozvoje infekce.

Pacienti se známou vakcinační anamnézou Před podáním pegcetakoplanu pacientům se známou vakcinační anamnézou je třeba se ujistit, že pacienti dostali vakcíny proti opouzdřeným bakteriím, včetně bakterií Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typu A, C, W, Y a B, a Haemophilus influenzae typu B během 2 let před zahájením léčby pegcetakoplanem.

Pacienti bez známé vakcinační anamnézy Pacientům bez známé vakcinační anamnézy mají být požadované vakcíny podány nejméně 2 týdny před tím, než dostanou první dávku pegcetakoplanu. Pokud je indikována okamžitá léčba, musí být požadovaná vakcína podána co nejdříve a pacienti musí absolvovat léčbu vhodnými antibiotiky, dokud od vakcinace neuplynou 2 týdny.

Sledování výskytu závažných infekcí u pacientů Vakcinace nemusí být dostatečnou prevencí závažné infekce. Je třeba zvážit oficiální doporučení ke správnému použití antibakteriálních látek. U všech pacientů musí být sledován výskyt časných známek infekce způsobené opouzdřenými bakteriemi, včetně Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae, které musí být v případě podezření na infekci okamžitě vyhodnoceny a podle potřeby léčeny antibiotiky. Pacienti musí být o těchto známkách a příznacích informováni a musí ihned vyhledat lékařskou péči. Lékaři musí s pacienty projednat přínosy a rizika léčby pegcetakoplanem.

Hypersenzitivita Byly hlášeny hypersenzitivní reakce na tento přípravek. Pokud dojde k výskytu závažné hypersensitivní reakce (včetně anafylaxe), je nutné ihned přerušit infuzi pegcetakoplanu a zahájit příslušnou léčbu.

Reakce v místě aplikace injekce Při použití subkutánního pegcetakoplanu byly hlášeny reakce v místě aplikace injekce (viz bod 4.8). Pacienty je nutné řádně vyškolit ve správném způsobu podávání injekcí.

Laboratorní sledování PNH Pacienti s PNH, kteří dostávají pegcetakoplan, musí být pravidelně sledováni, zda se u nich nevyskytnou známky a příznaky hemolýzy, včetně měření hladin LDH. Tito pacienti mohou potřebovat úpravu dávkování v rámci doporučeného dávkovacího schématu (viz bod 4.2).

Vliv na laboratorní testy Může docházet k interferencím mezi reagenciemi na bázi oxidu křemičitého obsaženými v koagulačních panelech a pegcetakoplanem, které vedou k artefaktu prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT); proto je potřeba vyhnout se použití reagencií na bázi oxidu křemičitého v koagulačních panelech.

Vysazení léčby PNH Jestliže pacienti s PNH ukončí léčbu pegcetakoplanem, musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou známky a příznaky závažné intravaskulární hemolýzy. Závažnou intravaskulární hemolýzu lze identifikovat podle zvýšených hladin LDH spolu s náhlým poklesem velikosti klonu PNH nebo snížením hladiny hemoglobinu (Hb), nebo podle obnoveného výskytu příznaků, jako je únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost, závažná nežádoucí cévní příhoda (včetně trombózy), dysfagie nebo erektilní dysfunkce. Pokud je nutné tento léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit alternativní léčbu. Jestliže po vysazení dojde k závažné hemolýze, zvažte následující postupy/léčbu: transfuzi krve (erymasy), výměnnou transfuzi, antikoagulační léčbu a kortikosteroidy. Pacienti musí být nejméně 8 týdnů od poslední dávky, což představuje více než 5 poločasů tohoto léčivého přípravku, pozorně sledováni, aby došlo k vymytí léčivého přípravku (viz bod 5.2) a mohla být odhalena závažná hemolýza a jiné reakce. Navíc je třeba zvážit možnost pomalého vysazení.

Antikoncepce u žen ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku se doporučuje, aby během léčby pegcetakoplanem a nejméně po dobu 8 týdnů po poslední dávce pegcetakoplanu používaly účinné metody antikoncepce k zabránění otěhotnění (viz bod 4.6).

Kumulace polyetylenglykolu (PEG) ASPAVELI je léčivý přípravek obsahující PEG. Potenciální dlouhodobé účinky kumulace PEG v ledvinách, choroidálním plexu mozku a dalších orgánech nejsou známy (viz bod 5.3). Doporučuje se pravidelné laboratorní vyšetření funkce ledvin.

Edukační materiály Všichni lékaři, kteří budou předepisovat přípravek ASPAVELI, se musí ujistit, že obdrželi a seznámili se s edukačními materiály pro lékaře. Lékaři musí pacientovi vysvětlit a projednat s ním přínosy a rizika léčby přípravkem ASPAVELI a předat mu informační soubor pro pacienty a kartu pacienta. Pacient musí být poučen, aby ihned vyhledal lékaře, pokud bude mít během léčby přípravkem ASPAVELI jakékoli známky a příznaky závažné infekce nebo hypersenzitivity, zejména pokud by se mohlo jednat o infekci opouzdřenými bakteriemi.

Pomocné látky se známým účinkem Obsahuje sorbitol Přípravek ASPAVELI 1 080 mg obsahuje 820 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nesmí být tento léčivý přípravek podán/tito pacienti nesmí tento léčivý přípravek použít. Obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že pegcetakoplan má nízký potenciál pro lékové interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věkuŽenám ve fertilním věku se doporučuje, aby během léčby pegcetakoplanem a nejméně po dobu8 týdnů po poslední dávce pegcetakoplanu používaly účinné metody antikoncepce k zabráněníotěhotnění. U žen, které plánují otěhotnění, lze použití pegcetakoplanu zvážit po posouzení rizika přínosů (viz Těhotenství).TěhotenstvíÚdaje o podávání pegcetakoplanu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázalyreprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání pegcetakoplanu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se pegcetakoplan vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda může docházet k absorpci a škodlivým účinkům na kojené dítě. Podle údajů získaných u zvířat se pegcetakoplan vylučuje v nízké dávce (méně než 1 %, což není farmakologicky významné) do mateřského mléka opic (viz bod 5.3). Je nepravděpodobné, že by u kojenců docházelo ke klinicky významné expozici.

Doporučuje se během léčby pegcetakoplanem přerušit kojení. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu pegcetakoplanu na fertilitu u zvířat nebo u člověka. Ve studiích toxicity na opicích nebyly pozorovány žádné mikroskopické abnormality u samčích nebo samičích reprodukčních orgánů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ASPAVELI nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu PNH Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s PNH léčených pegcetakoplanem byly reakce v místě aplikace injekce: erytém v místě vpichu, pruritus v místě vpichu, otok v místě vpichu, bolest v místě vpichu, podlitina v místě aplikace injekce. Dalšími nežádoucími účinky hlášenými u více než 10 % pacientů během klinických studií byly infekce horních cest dýchacích, průjem, hemolýza, bolest břicha, bolest hlavy, únava, pyrexie, kašel, infekce močových cest, komplikace očkování, bolest v končetině, závrať, artralgie a bolest zad. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly hemolýza a sepse.

C3G a primární IC-MPGN Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN léčených pegcetakoplanem byly reakce v místě infuze a infekce horních cest dýchacích. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly akutní poškození ledvin a pneumonie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a postmarketingovém sledování s pegcetakoplanem u pacientů s PNH, C3G a primární IC-MPGN. Nežádoucí účinky jsou uváděny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA a frekvence výskytu, přičemž se používají následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) nebo vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky z klinických studií1 a postmarketingového sledování

1Studie APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 a APL-CP0514 u pacientů s PNH a studie APL2-C3G-310, APL2-C3G-314, APL2-201 a APL2-C3G-204 u pacientů s C3G a primární IC-MPGN. Kde to bylo vhodné, termíny podobné z lékařského hlediska byly seskupeny na základě podobnosti lékařského konceptu. 2Zahrnuje nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích, faryngitidu, rinitidu a sinusitidu. 3Sepse zahrnuje jeden případ septického šoku a jeden případ s neopouzdřenou bakterií Neisseria meningitis. 4Infekce virem Herpes zoster (včetně Herpes zoster meningoencephalitis) a Pneumocystis jirovecii.

• 5Zahrnuje infekci dýchacích cest a virovou infekci dýchacích cest.
• 6Zahrnuje vyrážku a ekzém.
• 7Zahrnuje snížený počet trombocytů. 8PT zahrnuté mezi reakce v místě infuze: erytém v místě infuze, pruritus v místě infuze, otok v místě infuze, podlitina v místě infuze, bolest v místě infuze, indurace v místě infuze. Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

• V průběhu studie APL2-302 u pacientů s PNH nebyly hlášeny žádné závažné infekce způsobené opouzdřenými bakteriemi. Během této studie prodělalo infekci 48 pacientů. Nejčastějšími infekcemi

• u pacientů léčených pegcetakoplanem během studie APL2-302 u pacientů s PNH byly infekce horních cest dýchacích (28 případů, 35 %). Většina infekcí hlášených u pacientů léčených pegcetakoplanem ve studii APL2-302 u pacientů s PNH byla nezávažná a převážně mírné intenzity. U 10 pacientů se rozvinula infekce hlášená jako závažná; včetně jednoho pacienta, který zemřel v důsledku onemocnění covid-19. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly sepse (3 případy) (vedoucí k vysazení pegcetakoplanu u jednoho pacienta) a gastroenteritida (3 případy). Všechny tyto infekce odezněly.

V klinických studiích u pacientů s C3G a primární IC-MPGN byly u pacientů léčených pegcetakoplanem hlášeny čtyři závažné infekce dýchacích cest způsobené opouzdřenými bakteriemi: epiglotitida, pneumokoková pneumonie a atypická pneumonie, které vedly k přerušení léčby, a pneumonie vyvolaná bakterií Haemophilus bez nutnosti úpravy dávky. Tyto příhody se upravily a odezněly, s výjimkou pneumonie vyvolané bakterií Haemophilus a atypické pneumonie, které odezněly s následky. Dále byla hlášena jedna závažná infekce močových cest způsobená bakterií Escherichia; tato příhoda se upravila a odezněla bez nutnosti úpravy dávky.

Hemolýza V průběhu studie APL2-302 u pacientů s PNH hlásilo hemolýzu 19 pacientů léčených pegcetakoplanem. Sedm případů bylo hlášeno jako závažných a 5 případů vedlo k vysazení pegcetakoplanu a dávka pegcetakoplanu byla zvýšena u 10 pacientů. U pacientů s PNH léčených ve studii APL2-308 pegcetakoplanem se vyskytly 3 případy hemolýzy. Žádný z těchto případů nebyl hlášen jako závažný a u žádného hemolýza nevedla k vysazení pegcetakoplanu. Dávka pegcetakoplanu byla zvýšena u všech 3 pacientů.

Akutní poškození ledvin V klinických studiích u pacientů s C3G a primární IC-MPGN bylo u 8 pacientů (5,7 %) léčených pegcetakoplanem hlášeno 10 závažných příhod akutního poškození ledvin, přičemž 5 těchto příhod bylo pozorováno u 4 pacientů po transplantaci. Z těchto závažných příhod pouze jedna vedla k vysazení léčby a jedna k přerušení léčby. Všechny příhody se upravily a odezněly, s výjimkou jedné, která vedla k vysazení léčby.

Pacienti s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci U pacientů s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci (n = 22), zařazených do studií APL2-C3G-310 a APL2-C3G-204, se bezpečnostní profil zdál být konzistentní s profilem celkové populace, ačkoli s vyšší frekvencí těžkých a závažných nežádoucích příhod, což se u této populace očekává.

Pediatrická populace U dospívajících pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN (n = 28, věk 12-17 let) zařazených do studie APL2-C3G-310 se bezpečnostní profil zdál být konzistentní s celkovými výsledky. Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v této populaci pacientů byly reakce v místě infuze. Bezpečnost pegcetakoplanu nebyla u pediatrických pacientů mladších 12 let studována.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování, aniž by byly pozorovány nové bezpečnostní příhody. V případě předávkování se doporučuje pečlivě u pacienta sledovat výskyt známek a příznaků nežádoucích účinků a zajistit vhodnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ03

Mechanismus účinku Pegcetakoplan je symetrická molekula, složená ze dvou identických pentadekapeptidů kovalentně navázaných na konce lineární molekuly PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa. Peptidová část se váže na C3 a C3b složku komplementu a působí inhibici na různých místech komplementové kaskády. Část sestávající z PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa zajišťuje zlepšenou rozpustnost a delší dobu setrvání v těle po podání léčivého přípravku.

Pegcetakoplan se s vysokou afinitou váže na C3 protein komplementu a jeho aktivační fragment C3b, čímž reguluje štěpení C3 a tvorbu následných fragmentů aktivace komplementu. U PNH je extravaskulární hemolýza (EVH) usnadněna opsonizací C3b, zatímco intravaskulární hemolýza (IVH) je zprostředkována navazujícím membránolytickým komplexem (membrane attack complex, MAC). Pegcetakoplan reguluje komplementovou kaskádu proximálním působením na tvorbu C3b i MAC, čímž ovládá mechanismy vedoucí k EVH a IVH.

U C3G a primární IC-MPGN dochází k nadměrnému ukládání degradačních produktů C3

• v glomerulech ledvin, což vede k poškození renálního parenchymu a poruše funkce ledvin. Pegcetakoplan cílí proti efektorům aktivace komplementu (C3 a C3b), čímž inhibuje aktivaci iniciovanou všemi komplementovými drahami (alternativní, klasickou i lektinovou). Inhibicí C3 zasahuje pegcetakoplan přímo do nevhodné aktivace C3 a modifikuje základní onemocnění snížením nadměrného ukládání degradačních produktů C3 v glomerulech ledvin. Zacílením na C3b pegcetakoplan rovněž inhibuje aktivitu alternativní dráhy (AP) C3 konvertázy, a to prostřednictvím dalšího mechanismu účinku v kaskádě komplementu. Tím dále zabraňuje ukládání degradačních produktů C3 v glomerulech. Farmakodynamické účinky

PNH Ve studii APL2-302 se průměrná sérová koncentrace C3 ve skupině s pegcetakoplanem zvýšila z výchozí hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týdnu a tato hodnota se udržela až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrná sérová koncentrace C3 zvýšila z výchozí hodnoty 0,95 g/l na 3,56 g/l ve 26. týdnu.

Ve studii APL2-302 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III zvýšil z výchozí hodnoty 66,80 % na 93,85 % v 16. týdnu a udržel se až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III zvýšil z výchozí hodnoty 42,4 % na 90,0 % ve 26. týdnu.

Ve studii APL2-302 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH I + III s depozicí C3 snížil z výchozí hodnoty 17,73 % na 0,20 % v 16. týdnu a tato hodnota se udržela až do konce 48. týdne. Ve studii APL2-308 se průměrný procentuální podíl erytrocytů typu PNH II + III s depozicí C3 snížil z výchozí hodnoty 2,85 % na 0,09 % ve 26. týdnu.

C3G a primární IC-MPGN Ve studii APL2-C3G-310 se průměrná sérová koncentrace C3 ve skupině s pegcetakoplanem zvýšila z výchozí hodnoty 0,62 g/l na 3,71 g/l ve 26. týdnu a tato hodnota se udržela až do 52. týdne. Ve skupině s placebem zůstaly koncentrace C3 stabilní až do 26. týdne (výchozí hodnota 0,57 g/l; hodnota ve 26. týdnu 0,58 g/l) a po převedení na pegcetakoplan se zvýšily na 3,59 g/l v 52. týdnu.

Průměrná sérová koncentrace sC5b-9 ve skupině s pegcetakoplanem klesla z výchozí hodnoty 902,5 ng/ml na 290,2 ng/ml ve 26. týdnu a tato hodnota se udržela až do 52. týdne. Ve skupině s placebem zůstaly koncentrace sC5b-9 stabilní (výchozí hodnota 768,3 ng/ml; hodnota ve 26. týdnu 759,9 ng/ml) a po převedení na pegcetakoplan klesly na 272,9 ng/ml v 52. týdnu.

Po 6 měsících byla pozorována clearance glomerulárních depozit C3, a to na základě vyššího podílu pacientů ze skupiny s pegcetakoplanem, kteří ve srovnání se skupinou s placebem dosáhli ve skóre barvení (staining score) hodnoty nula (pegcetakoplan 71,4 % vs. placebo 8,8 %).

Klinická účinnost a bezpečnost PNH Účinnost a bezpečnost pegcetakoplanu u pacientů s PNH byla hodnocena ve dvou otevřených, randomizovaných a kontrolovaných studiích fáze 3: u pacientů již léčených inhibitorem komplementu ve studii APL2-302 a u pacientů neléčených inhibitorem komplementu ve studii APL2-308. V obou studiích byla použita dávka pegcetakoplanu 1 080 mg dvakrát týdně. Pokud to bylo zapotřebí, bylo možné upravit dávku na 1 080 mg každé 3 dny. Studie s dospělými pacienty již léčenými inhibitorem komplementu (APL2-302) Studie APL2-302 byla otevřená, randomizovaná studie s obdobím kontrolovaným aktivním srovnávacím přípravkem trvajícím 16 týdnů, následovaným 32týdenním otevřeným obdobím (OLP). Do této studie byli zařazováni pacienti s PNH léčení stabilní dávkou ekulizumabu během předchozích nejméně 3 měsíců a s hladinami Hb < 10,5 g/dl. Způsobilí pacienti vstoupili do 4týdenního zabíhacího období, během kterého dostávali pegcetakoplan 1 080 mg subkutánně dvakrát týdně navíc ke své aktuální dávce ekulizumabu. Potom byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání buď 1 080 mg pegcetakoplanu dvakrát týdně, nebo pro svou aktuální dávku ekulizumabu po dobu trvání 16týdenního randomizovaného kontrolovaného období (RCP). Randomizace byla stratifikována podle počtu transfuzí erymasy (PRBC) během 12 měsíců před dnem D-28 (<4; ≥4) a počtu krevních destiček při screeningu (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3). Pacienti, kteří dokončili období RCP, vstoupili do období OLP, v němž byl všem pacientům podáván pegcetakoplan po dobu až 32 týdnů (pacienti, jimž byl během období RCP podáván ekulizumab, absolvovali před přechodem na monoterapii pegcetakoplanem 4týdenní zaváděcí období).

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti byly vyhodnoceny v 16. týdnu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna v hladině Hb mezi výchozím stavem a 16. týdnem (během RCP). Výchozí stav byl definován jako průměr z měření provedených před podáním první dávky pegcetakoplanu (na začátku zabíhacího období). Hlavní sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly vyhnutí se nutnosti transfuzí, což bylo definováno jako podíl pacientů, kteří nepotřebovali během RCP transfuzi, a změnu mezi výchozím stavem a 16. týdnem v absolutním počtu retikulocytů (ARC), hladině LDH a skóre funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění na škále únavy (FACIT)-Fatigue.

Do zabíhacího období vstoupilo celkem 80 pacientů. Na konci zabíhacího období bylo všech 80 pacientů randomizováno, 41 pro pegcetakoplan a 39 pro ekulizumab. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými skupinami celkově dobře vyvážené (viz Tabulka 2). Celkem 38 pacientů ve skupině léčené pegcetakoplanem a 39 pacientů ve skupině s ekulizumabem dokončilo 16týdenní RCP a pokračovalo do 32týdenního otevřeného období. U celkem 12 z 80 (15 %) pacientů, jimž byl podáván pegcetakoplan, byl přípravek vysazen kvůli nežádoucím příhodám. U 15 pacientů byla podle protokolu upravena dávka na 1 080 mg každé 3 dny. Přínos byl hodnocen u 12 pacientů, u 8 z těchto 12 pacientů byl přínos úpravy dávky prokázán.

Tabulka 2: Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii APL2-302

*Skóre únavy FACIT-Fatigue se měří na škále od 0 do 52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu.

Při hodnocení primárního cílového parametru, tj. změny v hladině hemoglobinu oproti výchozímu stavu, byl pegcetakoplan účinnější než ekulizumab (p<0,0001).

• Obrázek 1. Upravená průměrná změna v hladině hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím stavem a 16. týdnem ve studii APL2-302

Změna hemoglobinu (g/dl) oproti výchozímu stavu

2. týden 4. týden 6. týden 8. týden 12. týden 16. týden

Návštěva s analýzou Léčba

Byla prokázána non-inferiorita pro hlavní sekundární cílové parametry vyhnutí se nutnosti transfuzí a změnu v ARC oproti výchozímu stavu.

Nebyla prokázána non-inferiorita pro změnu v LDH oproti výchozímu stavu. Vzhledem k tomu, že testování bylo prováděno hierarchicky, nebyla formálně statisticky testována změna ve skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu. Upravené průměry, rozdíl v léčbě, intervaly spolehlivosti a statistické analýzy prováděné pro hlavní sekundární cílové parametry uvádí Obrázek 2.

Obrázek 2. Analýza hlavních sekundárních cílových parametrů ve studii APL2-302

Rozdíl (95 % CI)

Ekulizumab (n=39)

Noninferiorita

Pegcetakoplan (n=41)

Vyhnutí se transfuzím, n (%)

Ano

Ve prospěch ekulizumabu

Ve prospěch pegcetakoplanu

Změna retikulocytů oproti výchozímu stavu, 109/l Průměr metodou LS (SE)

Ano

Ve prospěch pegcetakoplanu

Ve prospěch ekulizumabu

Změna LDH oproti výchozímu stavu; j/l Průměr metodou LS (SE)

Ne

Ve prospěch ekulizumabu

Ve prospěch pegcetakoplanu

Změna skóre únavy FACIT oproti výchozímu stavu Průměr metodou LS (SE)

Netestováno

Pro každý parametr je zobrazena hranice non-inferiority daného cílového parametru Rozdíl mezi pegcetakoplanem a ekulizumabem

Ve prospěch pegcetakoplanu

Ve prospěch ekulizumabu

Výsledky byly konsistentní napříč všemi podpůrnými analýzami primárního cílového parametru a hlavních sekundárních cílových parametrů, včetně všech pozorovaných údajů zahrnujících i údaje po podání transfuzí.

Normalizace Hb v 16. týdnu bylo dosaženo u 34 % pacientů ve skupině s pegcetakoplanem oproti 0 % pacientů ve skupině s ekulizumabem. Normalizace LDH bylo dosaženo u 71 % pacientů ve skupině s pegcetakoplanem oproti 15 % pacientů ve skupině s ekulizumabem.

Do 32týdenního období OLP vstoupilo celkem 77 pacientů. Během tohoto období byl všem pacientům podáván pegcetakoplan, což vedlo k celkové expozici až 48 týdnů. Výsledky ve 48. týdnu byly obecně konzistentní s výsledky v 16. týdnu a vyznívají ve prospěch setrvalé účinnosti. Studie s dospělými pacienty neléčenými inhibitorem komplementu (APL2-308) Studie APL2-308 byla otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie, do níž byli zařazeni pacienti s PNH, kteří nebyli léčeni žádným inhibitorem komplementu během 3 měsíců před zařazením a kteří měli hodnoty Hb nižší než dolní hranice normálních hodnot (lower limit of normal, LLN). Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání pegcetakoplanu, nebo k podpůrné léčbě (např. transfuze, kortikosteroidy, doplňky jako jsou železo, kys. listová a vitamin B12), kteří představovali během 26týdenního období léčby kontrolní rameno. Randomizační stratifikace vycházela z počtu transfuzí PRBC během 12 měsíců před -28. dnem (< 4; ≥ 4). Pacient zařazený do kontrolního ramene, který měl hodnoty Hb o ≥ 2 g/dl nižší než výchozí hodnota nebo se u něj vyskytla tromboembolická příhoda související s PNH, byl kdykoli během studie podle protokolu na zbytek studie způsobilý k převedení na pegcetakoplan.

Randomizováno bylo celkem 53 pacientů, 35 pacientů k podávání pegcetakoplanu a 18 pacientů do kontrolního ramene. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny celkově dobře vyvážené. Průměrný věk v rameni s pegcetakoplanem byl 42,2 roku a v kontrolním rameni 49,1 roku. Průměrný počet transfuzí PRBC během posledních 12 měsíců před screeningem činil 3,9 v rameni s pegcetakoplanem a 5,1 v kontrolním rameni. Pět pacientů v každém rameni (14,3 % v rameni s pegcetakoplanem a 27,8 % v kontrolním rameni) mělo aplastickou anemii v anamnéze. Další výchozí hodnoty byly následující: průměrná výchozí hladina Hb (9,4 g/dl v rameni s pegcetakoplanem oproti 8,7 g/dl v kontrolním rameni), ARC (230,2 × 109/l v rameni s pegcetakoplanem oproti 180,3 × 109/l v kontrolním rameni), LDH (2 151,0 U/l v rameni s pegcetakoplanem oproti 1 945,9 U/l v kontrolním rameni) a počet trombocytů (191,4 × 109/l v rameni s pegcetakoplanem oproti 125,5 × 109/l v kontrolním rameni). Jedenáct z 18 pacientů randomizovaných do kontrolního ramene bylo převedeno na pegcetakoplan, protože se u nich hodnoty Hb snížily o ≥ 2 g/dl pod výchozí hodnotu. Z 53 randomizovaných pacientů podstoupilo 52 (97,8 %) profylaktickou léčbu antibiotiky v souladu s místními pokyny pro předepisování léčivých přípravků.

Primární a sekundární cílové parametry účinnosti byly hodnoceny ve 26. týdnu. Dva koprimární cílové parametry účinnosti byly stabilizace Hb definovaná jako zabránění snížení koncentrace Hb o > 1 g/dl oproti výchozímu stavu bez podání transfuze a změna koncentrace LDH oproti výchozímu stavu.

Ve skupině léčené pegcetakoplanem dosáhlo stabilizace Hb 30 z 35 pacientů (85,7 %) oproti 0 pacientů v kontrolním rameni. Upravený rozdíl mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byl 73,1 % (95% CI, 57,2 % až 89,0 %; p < 0,0001).

Změny koncentrace LDH z výchozího stavu měřené jako průměr (SE) metodou nejmenších čtverců (LS) ve 26. týdnu byly -1 870 U/l v rameni léčeném pegcetakoplanem oproti -400 U/l v kontrolním rameni (p < 0,0001). Rozdíl mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byl -1 470 (95 % CI, -2 113 až -827). Rozdíly související s léčbou mezi ramenem s pegcetakoplanem a kontrolním ramenem byly patrné ve 2. týdnu a zůstaly zachovány do konce 26. týdne (obrázek 3). Koncentrace LDH v kontrolním rameni zůstaly zvýšené.

• Obrázek 3. Průměrná (± SE) koncentrace LDH (U/l) v průběhu doby podle léčebných skupin ve studii APL2-308

Pegcetakoplan Kontrolní rameno

Průměrná koncentrace LDH (± SE) (U/l)

Pegcetakoplan Kontrolní rameno

Návštěva s analýzou

Co se týče odpovědi hemoglobinu při nepodávání transfuzí, změny hladiny hemoglobinu a změny ARC jako vybraných klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti, byl v rameni léčeném pegcetakoplanem oproti kontrolnímu rameni prokázán významný rozdíl související s léčbou (tabulka 3).

Tabulka 3: Analýza klíčových sekundárních cílových parametrů ve studii APL2-308

aOdpověď hemoglobinu byla definována jako zvýšení hladiny hemoglobinu ≥ 1 g/dl ve 26. týdnu oproti výchozímu stavu. ARC = absolutní počet retikulocytů, CI = interval spolehlivosti, LS = nejmenší čtverce, SE = standardní chyba

C3G a primární IC-MPGN Účinnost a bezpečnost pegcetakoplanu u pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 APL2-C3G-310, která zahrnovala dospělé i dospívající pacienty s nativní ledvinou nebo s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci.

Pegcetakoplan se podával dvakrát týdně v dávce 1 080 mg dospělým nebo dospívajícím pacientům s tělesnou hmotností ≥ 50 kg nebo v dávce podle tělesné hmotnosti u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg.

Studie u dospělých a dospívajících pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN (APL2-C3G-310) Studie APL2-C3G-310 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s placebem kontrolovaným obdobím trvajícím 26 týdnů, po němž následovalo 26týdenní otevřené období léčby (OLP). Do studie byli zařazeni dospívající ve věku 12-17 let a dospělí s C3G nebo primární IC-MPGN. Studie zahrnovala pacienty s onemocněním nativních ledvin nebo s rekurentním onemocněním po transplantaci, kteří měli proteinurii ≥ 1 g/den a eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Pacienti museli být alespoň 12 týdnů před randomizací na stabilním a optimalizovaném léčebném režimu pro C3G / primární IC-MPGN (např. inhibitory RAS, inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 [SGLT-2], imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nepřesahující dávku 20 mg ekvivalentu prednisonu za den).

Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání pegcetakoplanu nebo placeba subkutánně dvakrát týdně během 26týdenního kontrolovaného období (RCP). Při randomizaci byly použity dva stratifikační faktory: pacienti s rekurentním onemocněním po transplantaci versus pacienti s onemocněním nativních ledvin, a pacienti s renální biopsií při vstupu do studie (provedenou při screeningu nebo do 28 týdnů před randomizací) versus pacienti bez renální biopsie při vstupu do studie. Během období RCP byly změny v základním léčebném režimu pro C3G / primární IC-MPGN minimalizovány a prováděny pouze tehdy, pokud to bylo nezbytné pro dobrý stav pacienta. Pacienti, kteří dokončili období RCP, zahájili 26týdenní období OLP, v němž všichni účastníci dostávali dvakrát týdně pegcetakoplan.

Celkem bylo randomizováno 124 pacientů, 63 do skupiny s pegcetakoplanem a 61 do skupiny s placebem. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi těmito dvěma skupinami obecně vyvážené (viz tabulka 4). Celkem 118 pacientů dokončilo 26týdenní období RCP, z toho 114 pacientů dokončilo období OLP s pegcetakoplanem (n = 59 přechod z pegcetakoplanu na pegcetakoplan; n = 55 přechod z placeba na pegcetakoplan).

Tabulka 4: Výchozí demografické charakteristiky pacientů a onemocnění ve studiiAPL2-C3G-310

*Do 12 týdnů před zařazením do studie. C3G = C3 glomerulopatie, C3GN = C3 glomerulonefritida, DDD = nemoc denzních depozit, IC-MPGN = imunokomplexová membranoproliferativní glomerulonefritida, FMU = první ranní moč, uPCR = poměr proteinu ke kreatininu v moči, eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, SD = standardní odchylka

Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti byly hodnoceny ve 26. týdnu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl logaritmicky transformovaný poměr uPCR v první ranní moči (FMU) ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě.

Pegcetakoplan byl lepší než placebo, se statisticky významným snížením uPCR o 68,1 % (95% CI: 57,3 % až 76,2 %, p < 0,0001) oproti placebu od výchozího stavu do 26. týdne léčby (-67,2 % [95% CI: -74,9 % až -57,2 %] pro pegcetakoplan a +2,9 % [95% CI: -8,6 % až 15,9 %] pro placebo). Účinnost podobného rozsahu byla pozorována napříč podskupinami bez ohledu na věk (dospívající vs. dospělí), typ onemocnění (C3G vs. primární IC-MPGN), stav onemocnění (onemocnění nativních ledvin vs. rekurentní onemocnění po transplantaci) a současné užívání imunosupresiv/glukokortikoidů (ano vs. ne). Účinek pegcetakoplanu na uPCR přetrvával až do 52. týdne (-67,2 % oproti výchozí hodnotě). Pacienti, kteří přešli z placeba na pegcetakoplan ve 26. týdnu (obrázek 4), zaznamenali podobné snížení (-51,3 %) v 52. týdnu.

Obrázek 4. Poměr geometrických průměrů (95% CI) uPCR z první ranní moči (FMU) ve srovnání s výchozí hodnotou v průběhu času podle léčebné skupiny z modelu MMRM ve studii APL2-C3G-310

transformovaného poměru uPCR oproti výchozí hodnotě

Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období Otevřené období

Geometrický průměr (95% CI) logaritmicky

Přechod na pegcetakoplan

Pegcetakoplan

Týden

Poznámka: Poměr geometrických průměrů vypočítaný z reexponenciovaných průměrů dle metody nejmenších čtverců (LS). CI = interval spolehlivosti, LS = nejmenší čtverce, FMU = první ranní moč, uPCR = poměr proteinu ku kreatininu v moči, MMRM = smíšený model opakovaných měření

Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů prokázala statisticky významné zlepšení klíčového sekundárního cílového parametru souvisejícího se snížením proteinurie, kdy 60,3 % pacientů léčených pegcetakoplanem dosáhlo ≥ 50% snížení uPCR oproti 4,9 % ve skupině s placebem, což představuje rozdíl 52,7 % (95% CI: 29,2 % - 76,2 %; p < 0,0001).

Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů vedla k vyššímu podílu pacientů, kteří dosáhli snížení intenzity barvení C3 v ledvinách o dva řády nebo více na škále 0-3; konkrétně šlo o 26 (74,3 %) pacientů léčených pegcetakoplanem oproti 4 (11,8 %) pacientům na placebu, s rozdílem 64,3 % (95% CI: 41,4 % - 87,2 %, nominální p < 0,0001).

Léčba pegcetakoplanem trvající 26 týdnů prokázala stabilizaci eGFR se změnou oproti výchozí hodnotě o -1,497 (2,242) u pegcetakoplanu oproti -7,808 (1,919) u placeba, s rozdílem v léčbě 6,312 ml/min/1,73 m² (95% CI: 0,501; 12,122; nominální p = 0,0333). Účinek pegcetakoplanu na eGFR přetrvával až do 52. týdne. Pacienti, kteří přešli z placeba na pegcetakoplan ve 26. týdnu, zaznamenali podobnou stabilizaci v 52. týdnu.

Účinnost zhruba podobného rozsahu byla ve 26. týdnu pozorována u snížení proteinurie o ≥ 50 %, clearance barvení C3 a stabilizace hodnoty eGFR napříč podskupinami bez ohledu na věk (dospívající vs. dospělí), typ onemocnění (C3G vs. primární IC-MPGN), stav onemocnění (onemocnění nativních ledvin vs. rekurentní onemocnění po transplantaci) a současné užívání imunosupresiv/glukokortikoidů (ano vs. ne).

Studie u dospělých s rekurentní C3G nebo primární IC-MPGN po transplantaci (APL2-C3G-204) Studie APL2-C3G-204 byla otevřená, randomizovaná studie fáze 2 trvající 52 týdnů se 13 dospělými pacienty s rekurentní C3G (n = 10) nebo primární IC-MPGN (n = 3) po transplantaci.

Během prvních 12 týdnů studie dostávalo 10 pacientů pegcetakoplan navíc ke standardní léčbě (SOC; standard of care) a 3 pacienti dostávali pouze SOC. Od 13. do 52. týdne dostávali pegcetakoplan všichni pacienti.

Primárního cílového parametru – snížení intenzity barvení C3 v renální biopsii ve 12. týdnu – dosáhlo 50 % pacientů léčených pegcetakoplanem (5 z 10 pacientů; z toho 4 dosáhli skóre barvení nula) a 33,3 % pacientů v kontrolní skupině (1 ze 3 pacientů; tento pacient dosáhl skóre barvení 1).

Obecně byly změny a procentuální změny eGFR (sekundární cílový parametr) oproti výchozímu stavu malé. Průměrná (SD) eGFR se změnila z 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² ve výchozím stavu na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² v 52. týdnu, medián eGFR se změnil z 50,5 ml/min/1,73 m² ve výchozím stavu na 58,5 ml/min/1,73 m² v 52. týdnu. Většina pacientů (9 ze 13 [69,2 %]) napříč skupinami dosáhla do 52. týdne stabilizace nebo zlepšení eGFR.

Imunogenita

V klinických studiích u pacientů s PNH a s C3G nebo primární IC-MPGN byly použity dva různé testy pro detekci protilátek proti peptidu pegcetakoplanu (ADA; anti-drug antibody). Test použitý

• u C3G nebo primární ICK-MPGN byl citlivější. Rozdíly mezi testy znemožňují smysluplné srovnání incidence ADA ve studiích popsaných níže.

V klinických studiích u pacientů s PNH byla incidence ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA oproti předchozí hodnotě) nízká, a pokud byly tyto protilátky přítomny, neměly žádný vliv na FK/FD, účinnost nebo bezpečnostní profil pegcetakoplanu. Během studií APL2-302 a APL2-308 měli 3 ze 126 pacientů s expozicí pegcetakoplanu potvrzené protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Všichni 3 pacienti byli také pozitivně testováni na neutralizační protilátky (NAb). Odpověď NAb neměla žádný zjevný vliv na FK nebo na klinickou účinnost. Osmnáct ze 126 pacientů si vytvořilo protilátky proti PEG; u 9 se objevily během léčby a u 9 došlo k posílení při léčbě.

V klinických studiích u pacientů s C3G a primární IC-MPGN byla incidence ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA oproti předchozí hodnotě) ve studii APL2-C3G-310 23,6 %

• v případě protilátek proti PEG a 16,3 % v případě protilátek proti peptidu pegcetakoplanu. Na základě populační analýzy FK a FD neměly ADA žádný klinicky významný vliv na účinnost ani na FK/FD v souhrnné analyzované populaci. U pěti pacientů byla navíc prokázána pozitivita na NAb. Odpověď NAb neměla zjevný vliv na FK ani na klinickou účinnost. U 29 ze 123 pacientů se vyvinuly protilátky proti PEG; u 14 pacientů se objevily během léčby a u 15 pacientů došlo k posílení při léčbě. U pacientů s rekurentním onemocněním po transplantaci ve studii APL2-C3G-204 nebyla u žádného z nich zaznamenána pozitivní odpověď ADA (ADA, které vznikly během léčby, nebo zvýšené ADA ve srovnání s předchozí hodnotou) na peptid pegcetakoplanu ani na PEG. Během 26týdenního placebem kontrolovaného období ve studii APL2-C3G-310 nebyl zjištěn žádný detekovatelný vliv ADA na bezpečnost léčby pegcetakoplanem.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ASPAVELI u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci PNH a C3G, resp. primární IC-MPGN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Pegcetakoplan se podává jako subkutánní infuze a postupně se vstřebává do systémového oběhu, přičemž medián Tmax zjištěný po jedné subkutánní dávce u zdravých dobrovolníků byl 108 až 144 hodin (4,5 až 6,0 dnů).

Ustáleného stavu koncentrací v séru po podávání dávky 1 080 mg dvakrát týdně pacientům s PNH bylo dosaženo přibližně za 4 až 6 týdnů po podání první dávky. U pacientů již léčených inhibitorem komplementu (studie APL2-302) byl geometrický průměr (% CV) koncentrace v séru v ustáleném stavu u pacientů léčených po dobu 16 týdnů byly v rozsahu 655 (18,6 %) až 706 (15,1 %) µg/ml. Hodnota koncentrace v ustáleném stavu u pacientů (n = 22), jimž byl pegcetakoplan dále podáván až do 48. týdne, činila 623 μg/ml (39,7 %), což naznačuje setrvalou terapeutickou koncentraci pegcetakoplanu až do konce 48. týdne. U pacientů neléčených inhibitorem komplementu (studie APL2-308) byl geometrický průměr (% CV) sérové koncentrace v ustáleném stavu ve 26. týdnu 744 µg/ml (25,5 %) při podávání dvakrát týdně. Biologická dostupnost subkutánní dávky pegcetakoplanu se na základě populační FK analýzy odhaduje na 76 %.

Ustáleného stavu koncentrací v séru po podávání dávky 1 080 mg dvakrát týdně pacientům s C3G nebo primární IC-MPGN bylo dosaženo přibližně za 4 až 8 týdnů po podání první dávky a terapeutické koncentrace pegcetakoplanu byly udržovány až do 52. týdne. U pacientů zařazených do studie APL2-C3G-310 se průměrné ustálené koncentrace v séru (% CV) pohybovaly mezi 715,8 (31,2 %) a 765,7 (23,2 %) μg/ml do 26. týdne a zůstaly mezi hodnotami 670,1 (30,1 %) a 726,6 (30,5 %) μg/ml až do 52. týdne.

Distribuce Průměrný (% CV) distribuční objem pegcetakoplanu u pacientů s PNH, stanovený na základě populační farmakokinetické analýzy, činí přibližně 3,98 l (32 %).

Průměrný (% CV) centrální distribuční objem pegcetakoplanu u dospělých pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN činí přibližně 4,31 l (32,1 %).

Metabolismus/eliminace Vzhledem k PEGylované peptidové struktuře se předpokládá, že metabolismus pegcetakoplanu se uskutečňuje prostřednictvím katabolických drah a že přípravek je odbouráván na malé peptidy, aminokyseliny a PEG. Výsledky studie s látkou značenou radioaktivním izotopem u makaků jávských naznačují, že hlavní cestou eliminace označené peptidové části je exkrece močí. Ačkoli eliminace PEG nebyla studována, je známo, že je vylučován ledvinami.

Pegcetakoplan nezpůsoboval inhibici nebo indukci testovaných izoforem enzymů CYP, jak vyplývá z výsledků studií in vitro. Pegcetakoplan nebyl substrátem ani inhibitorem transportérů pro absorpci nebo eflux u člověka.

Po podání více subkutánních dávek přípravku pegcetakoplanu pacientům s PNH činí průměrná hodnota (% CV) clearance 0,015 l/h (30 %) a medián efektivního poločasu eliminace (t1/2) je 8,6 dne (odhady na základě populační farmakokinetické analýzy).

Odhadovaná průměrná hodnota (CV %) clearance činí u dospělých pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN 0,012 l/h (43 %). Medián terminálního poločasu (t1/2) je u dospělých pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN 10,1 dne.

Linearita/nelinearita Expozice pegcetakoplanu se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí 45 až 1 440 mg.

Zvláštní populace Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy u pacientů s PNH, C3G nebo primární IC-MPGN nebyl zjištěn žádný vliv věku (12-81 let), rasy ani pohlaví na farmakokinetiku pegcetakoplanu.

Předpokládá se, že v porovnání s referenčním pacientem s tělesnou hmotností 70 kg bude průměrná koncentrace v ustáleném stavu u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg přibližně o 20 % vyšší. Předpokládá se, že pacienti s PNH s tělesnou hmotností 40 kg budou mít průměrnou koncentraci vyšší o 45 %. O bezpečnostním profilu pegcetakoplanu u pacientů s PNH s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je k dispozici jen velmi málo údajů.

Starší pacienti I když v těchto studiích nebyly pozorovány žádné zřetelné rozdíly související s věkem, počet pacientů ve věku 65 a více let není dostatečný pro zjištění, zda reagují jinak než mladší pacienti. Viz bod 4.2.

Pediatrická populace Na základě výsledků populační analýzy FK má tělesná hmotnost u dospívajících pacientů (12-17 let) vliv na clearance a distribuční objem. Dávkovací režim u dospívajících s C3G nebo primární IC-MPGN je stanoven podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2). Expozice předpokládaná na základě modelu odpovídá u dospívajících s C3G nebo primární IC-MPGN referenční expozici

• u dospělých.

Porucha funkce ledvin Ve studii zahrnující 8 pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, definovanou jako clearance kreatininu (CrCl) nižší než 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice (se 4 pacienty s hodnotami nižšími než 20 ml/min), neměla porucha funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku jedné 270mg dávky pegcetakoplanu. K dispozici je jen velmi málo údajů o pacientech s PNH s poruchou funkce ledvin, jimž byla podávána klinická dávka 1 080 mg dvakrát týdně. Na základě výsledků populační analýzy FK neměla eGFR v souhrnné analyzované populaci žádný klinicky významný vliv na expozici pegcetakoplanu. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o použití pegcetakoplanu u pacientů s ESRD, kteří potřebují dialýzu. Viz bod 4.2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické údaje in vitro a in vivo neodhalily žádné zvláštní obavy z toxicity u člověka. Účinky pozorované u zvířat při úrovních expozice podobných úrovním expozice v klinických podmínkách jsou popsány níže. Tyto účinky nebyly v klinických studiích pozorovány.

Reprodukce u zvířat Podávání pegcetakoplanu březím samicím makaka jávského při subkutánní dávce 28 mg/kg/den (tj. 2,9násobku Cmax v ustáleném stavu u člověka) od období gestace až do porodu vedlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu potratů nebo porodů mrtvých mláďat. U mláďat narozených v termínu nebyly pozorovány žádné projevy toxických účinků na matku ani teratogenní účinky. Navíc nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj kojenců až do 6 měsíců po porodu. Systémová expozice pegcetakoplanu byla zjištěna u plodů opic, které dostávaly dávku 28 mg/kg/den od období organogeneze až do konce druhého trimestru, ale expozice byla minimální (méně než 1 %, tj. farmakologicky nevýznamná).

Karcinogeneze Dlouhodobé studie kancerogenního potenciálu pegcetakoplanu na zvířatech nebyly provedeny.

Genotoxicita Pegcetakoplan nebyl mutagenní při testování in vitro v testech založených na reverzních mutacích bakterií (Amesův test) a nebyl genotoxický při in vitro testu na lidských buňkách TK6 nebo v in vivo testu na vznik mikrojader u myší.

Toxikologie u zvířat Byly provedeny studie opakovaných dávek u králíků a makaků jávských s každodenními subkutánními dávkami pegcetakoplanu až 7krát vyššími, než je dávka podávaná u člověka (1 080 mg dvakrát týdně). Histologické nálezy u obou druhů zahrnovaly dávkově závislou epiteliální vakuolizaci a infiltráty tvořené vakuolizovanými makrofágy v různých tkáních. Tyto nálezy byly spojeny s vysokými kumulativními dávkami PEG s dlouhým řetězcem u jiných PEGylovaných léků již uvedených na trh, neměly klinické následky a nebyly považovány za nepříznivý jev. Ve studiích pegcetakoplanu u zvířat nebyla reverzibilita po jednom měsíci prokázána a dlouhodobě nebyla hodnocena. Data z literatury naznačují reverzibilitu PEG vakuol.

Mikroskopicky byly pozorovány degenerativní změny na ledvinových tubulech u obou druhů při expozicích (Cmax a AUC) nižších nebo srovnatelných s expozicemi po dávce podávané u člověka při každodenním podávání pegcetakoplanu po dobu 4 týdnů až 9 měsíců; tyto změny byly minimální a neprogresivní. Ačkoli u zvířat nebyly pozorovány zjevné známky ledvinové dysfunkce, klinický význam a funkční následky těchto nálezů nejsou známé.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E 420) Ledová kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla typu I se zátkou (z chlorbutylu nebo z brombutylu) s odtrhávacím („flip-off“) víčkem (z polypropylenu) a pertlem (z hliníku) obsahující 54 mg/ml sterilního roztoku.

Jedno jednokusové balení obsahuje 1 injekční lahvičku. Vícečetné balení obsahující 8 injekčních lahviček (8 balení po 1 injekční lahvičce). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ASPAVELI se dodává jako roztok připravený k okamžitému použití („ready-to-use“)

• v injekčních lahvičkách na-jedno použití. Protože roztok neobsahuje žádnou konzervační látku, musí být infuze tohoto léčivého přípravku podána ihned po přípravě injekční stříkačky.

Přípravek ASPAVELI je čirý, bezbarvý až mírně nažloutlý vodný roztok. Pokud se tekutina jeví zakalená, obsahuje částice nebo je tmavě žlutá, nesmí se používat.

Přibližně 30 minut před použitím vždy nechejte injekční lahvičku dojít pokojové teploty.

Odstraňte z injekční lahvičky ochranné odtrhávací víčko, aby se obnažila středová část šedé pryžové zátky. Vyčistěte zátku novým tamponem navlhčeným v alkoholu a nechte ji uschnout. Nepoužívejte, pokud ochranné odtrhávací víčko chybí nebo je poškozené.

Příprava injekční stříkačky:

1. možnost: Pokud používáte bezjehlový přepouštěcí systém (například adaptér injekční lahvičky), postupujte podle pokynů, které vám dodal výrobce tohoto zařízení.
2. možnost: Pokud pro přenesení obsahu použijete transferovou jehlu a injekční stříkačku, postupujte podle následujících pokynů:

• Připojte sterilní transferovou jehlu ke sterilní injekční stříkačce.
• Vytažením pístu naplňte injekční stříkačku přibližně 20 ml vzduchu.
• Ujistěte se, že se injekční lahvička nachází ve svislé poloze. Neotáčejte injekční lahvičku vzhůru nohama.
• Zatlačte transferovou jehlu na injekční stříkačce naplněné vzduchem skrz střed zátky na injekční lahvičce.
• Hrot transferové jehly nesmí být ponořen do roztoku, aby se netvořily bublinky.
• Opatrně vytlačte vzduch z injekční stříkačky do injekční lahvičky. Vzduch se přemístí ze stříkačky do injekční lahvičky.
• Otočte injekční lahvičku vzhůru nohama.
• S hrotem transferové jehly ponořeným do roztoku pomalu vytahujte píst, aby se do injekční stříkačky natáhla předepsaná dávka přípravku ASPAVELI.
• Vyjměte naplněnou injekční stříkačku a transferovou jehlu z injekční lahvičky.
• Na transferovou jehlu již nenasazujte chránič. Jehlu odšroubujte a vyhoďte do schránky na ostrý odpad.

Podání: Přípravek ASPAVELI se má podávat pouze subkutánně buď pomocí systému infuzní pumpy používajícího injekční stříkačku, nebo aplikátorem umístěným na těle.

• Připravte infuzní pumpu a hadičku podle pokynů výrobce zařízení. Při použití infuzní pumpy s injekční stříkačkou jsou místy podání infuze břicho, stehna, oblast kyčlí nebo horní části paží. Místa infuze mezi jednotlivými aplikacemi střídejte. Pokud podáváte infuzi do více míst, musí být od sebe vzdálena nejméně 7,5 cm. Podání infuze trvá přibližně 30 minut (pokud se podává do dvou míst) nebo přibližně 60 minut (pokud se použije jedno místo).
• Při použití aplikátoru umístěného na těle se řiďte pokyny výrobce zařízení. Při použití aplikátoru umístěného na těle se má přípravek ASPAVELI podávat do oblasti břicha. Místa aplikace infuze střídejte mezi jednotlivými aplikacemi. Doba podání infuze se u jednotlivých pacientů liší a obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 do 60 minut.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/21/1595/001
• EU/1/21/1595/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13. prosince 2021
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku ASPAVELI na trh v jednotlivých členských státech musí držitel rozhodnutí o registraci (MAH) s příslušným národním kontrolním úřadem odsouhlasit obsah a formát edukačního programu a programu řízené distribuce, a to včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu.

Cíle edukačního programu a programu řízené distribuce jsou následující:

• Zajistit, že pacient byl očkován proti kmenům N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem ASPAVELI.

• Zajistit léčbu širokospektrými antibiotiky po dobu 2 týdnů po podání vakcín u pacientů, u kterých nelze dodržet odstup 2 týdnů před zahájením léčby přípravkem ASPAVELI.

• Zajistit, aby byl přípravek ASPAVELI vydáván pouze po písemném potvrzení, že pacient byl očkován proti kmenům N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae a/nebo podstupuje profylaktickou léčbu antibiotiky podle národních pokynů.

• Zajistit, aby předepisující lékaři nebo vydávající lékárníci každoročně obdrželi připomínku povinného přeočkování pacientů v souladu s národními vakcinačními pokyny (včetně N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae).

• Poskytnout zdravotnickým pracovníkům a pacientům informace o známkách a symptomech závažných infekcí.

• Zajistit, aby předepisující lékaři předali pacientům příbalovou informaci a kartu pacienta a vysvětlili hlavní rizika přípravku ASPAVELI s použitím těchto materiálů.

• Zajistit, aby pacienti, kteří mají příznaky závažných infekcí, vyhledali lékařskou pohotovost a předložili poskytovateli pohotovostní péče svou kartu pacienta.

• Informovat předepisující lékaře a pacienty o riziku IVH (intravaskulární hemolýzy) po vysazení anebo odložení podání léčivého přípravku a o potřebě udržovat účinnou léčbu inhibitorem komplementu (pouze indikace PNH).

• Informovat předepisující lékaře o riziku potenciálních dlouhodobých účinků akumulace PEG (polyetylenglykolu) a o doporučení monitorování podle klinické indikace včetně laboratorních testů.

MAH zajistí, aby v každém státě, kde bude přípravek ASPAVELI uveden na trh, měli všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, o nichž se předpokládá, že budou přípravek ASPAVELI předepisovat a používat, přístup k níže uvedenému souboru edukačních materiálů nebo aby jim tento soubor byl poskytnut:

• Edukační materiály pro lékaře
• Informační materiály pro pacienty

Edukační materiály pro lékaře:

• o Souhrn údajů o přípravku (SmPC)
• o Příručka pro zdravotnické pracovníky
• o Karta pacienta

• Příručka pro zdravotnické pracovníky:

• o Léčba přípravkem ASPAVELI může zvýšit riziko závažných infekcí opouzdřenými bakteriemi.

• o Pacienti musí být očkováni proti kmenům N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae a/nebo absolvovat profylaktickou léčbu antibiotiky.

• o Každoroční připomínky povinného přeočkování (v souladu se stávajícími národními pokyny k očkování).

• o Riziko IVH po vysazení přípravku anebo odložení podání léčivého přípravku, kritéria tohoto stavu, potřebné sledování po léčbě a navrhovaný postup zvládání (pouze indikace PNH).

• o Riziko možných dlouhodobých účinků kumulace PEG a doporučení monitorování dle klinické indikace, včetně laboratorních testů.

• o Nutnost informovat pacienty/pečovatele o následujících bodech:

•  rizika léčby přípravkem ASPAVELI

•  známky a symptomy závažných infekcí a hypersenzitivních reakcí a jak v takových případech postupovat

•  účel příručky pro pacienty/pečovatele a její obsah

•  nutnost mít vždy u sebe kartu pacienta a informovat všechny pečující zdravotnické pracovníky, že pacient podstupuje léčbu přípravkem ASPAVELI

•  nezbytnost očkování/profylaxe antibiotiky

•  možnost zařazení do poregistrační studie bezpečnosti (PASS)/registru (kde je to možné)

• o Pokyny k tomu, jak postupovat v případě nežádoucích příhod.

• o Informace o studii PASS (kde je to možné), význam zapojení se do takových studií a jak do nich pacienty zařadit.

• o Připomenutí významu hlášení specifických nežádoucích účinků, zejména závažných infekcí, závažných hypersenzitivních reakcí a rizika IVH po vysazení léčivého přípravku.

• Karta pacienta:

• o Upozornění pro zdravotnické pracovníky ošetřující pacienta za jakýchkoli okolností, včetně pohotovostní péče, že pacient používá přípravek ASPAVELI.
• o Známky nebo symptomy závažných infekcí a upozornění, že je nutné okamžitě vyhledat zdravotnické ošetření, pokud se uvedené známky nebo symptomy vyskytnou.
• o Kontaktní údaje lékaře předepisujícího přípravek ASPAVELI.

Informační soubor pro pacienty:

• o Příbalová informace
• o Příručka pro pacienty/pečovatele

• Příručka pro pacienty/pečovatele:

• o Léčba přípravkem ASPAVELI může zvýšit riziko závažných infekcí určitými bakteriemi, riziko hypersenzitivních reakcí a riziko IVH po vysazení léčivého přípravku, které je specifické pro PNH.
• o Popis známek a symptomů závažných infekcí, hypersenzitivních reakcí a IVH po vysazení léčivého přípravku a nutnost vyhledat okamžitě lékařskou péči v nejbližší nemocnici.
• o Význam očkování před léčbou přípravkem ASPAVELI a/nebo podstoupení profylaktické léčby antibiotiky.
• o Každoroční připomínky povinného přeočkování (v souladu se stávajícími národními pokyny k očkování).
• o Podrobný popis způsobů samostatného podání přípravku ASPAVELI pacientem.
• o Doporučení ženám ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
• o Připomenutí významu hlášení specifických nežádoucích účinků, zejména závažných infekcí a závažných hypersenzitivních reakcí a riziku IVH po vysazení léčivého přípravku.
• o Návod, jak zhlédnout video k samostatnému podání přípravku pacientem dostupné na internetu.
• o Zařazení do poregistrační studie bezpečnosti (PASS)/registru (kde je to možné).

Roční připomínka povinného přeočkování MAH bude každý rok zasílat všem předepisujícím lékařům a lékárníkům, kteří přípravek ASPAVELI předepisují/vydávají, připomínku, že je nutno zkontrolovat, zda pacient léčený přípravkem ASPAVELI musí v souladu s národními směrnicemi k očkování absolvovat přeočkování proti bakteriím N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae.

Systém řízené distribuce MAH také zajistí, aby byl v každém členském státě, kde bude přípravek ASPAVELI uveden na trh, zaveden systém zaměřený na kontrolu distribuce přesahující úroveň běžných opatření k minimalizaci rizik. Před vydáním přípravku musí být splněna následující podmínka:

• Předložení písemného potvrzení nebo ekvivalentního dokumentu podle národních norem o tom, že pacient byl očkován proti N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae a/nebo absolvoval profylaktickou léčbu antibiotiky v souladu s národními pokyny k očkování.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Pomocné látky: sorbitol, ledová kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, hydroxid sodný a voda pro injekci

Infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

Pouze na jedno použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/21/1595/001

Lot

ASPAVELI 1 080 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: sorbitol, ledová kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, hydroxid sodný a voda pro injekci

Infuzní roztok 8 injekčních lahviček

Pouze na jedno použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/21/1595/002

Lot

ASPAVELI 1 080 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Infuzní roztok

• 1 injekční lahvička. Součást vícečetného balení, samostatně neprodejné.

Pouze na jedno použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

EU/1/21/1595/002

Lot

ASPAVELI 1 080 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Subkutánní podání.

EXP

Lot

20 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele ASPAVELI 1 080 mg infuzní roztok pegcetakoplan

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ASPAVELI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ASPAVELI používat
3. Jak se přípravek ASPAVELI používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek ASPAVELI uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek ASPAVELI a k čemu se používá

Co je přípravek ASPAVELI ASPAVELI je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku pegcetakoplan. Pegcetakoplan je navržen tak, aby se vázal na C3 bílkovinu komplementu, která je součástí systému obranyschopnosti těla nazývaného „komplementový systém“.

K čemu se přípravek ASPAVELI používá Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) Přípravek ASPAVELI se používá k léčbě dospělých pacientů s onemocněním, které se nazývá paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), kterým toto onemocnění způsobuje anemii.

U pacientů s PNH je „komplementový systém“ nadměrně aktivní a napadá jejich červené krvinky, což může vést k nízkým počtům těchto krvinek (anemii), únavě, potížím při vykonávání běžných funkcí, bolestem, bolesti břicha, tmavé moči, dušnosti, potížím při polykání, poruše erekce a krevním sraženinám. Tento léčivý přípravek umí zablokovat útoky komplementového systému na červené krvinky tím, že se naváže na bílkovinu C3 a zablokuje ji, takže příznaky onemocnění jsou pod kontrolou. Bylo prokázáno, že léčivý přípravek zvyšuje počet červených krvinek (zmenšuje anemii), což může uvedené příznaky zlepšit.

C3 glomerulopatie (C3G) a primární imunokomplexová membranoproliferativní glomerulonefritida (IC-MPGN) Přípravek ASPAVELI se používá k léčbě dospělých a dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) s onemocněními nazývanými komplementová C3 glomerulopatie (C3G) nebo primární imunokomplexová membranoproliferativní glomerulonefritida (primární IC-MPGN). U těchto onemocnění se přípravek ASPAVELI podává současně s inhibitorem renin-angiotenzinového systému (inhibitor RAS), pokud není použití inhibitoru RAS považováno za nevhodné.

Glomerulonefritida je onemocnění ledvin, při kterém dochází k zánětu v ledvinách. C3G a primární IC-MPGN jsou typy glomerulonefritidy. U pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN je nadměrně aktivní takzvaný komplementový systém a pokud není dobře regulován, může poškodit glomeruly – sítě (klubíčka) drobných krevních cév v ledvinách, které filtrují krev. Postupem času tak ledviny ztratí schopnost odstraňovat z krve odpadní látky. Tyto odpadní látky, pokud nejsou z krve odstraněny, se hromadí v těle a mohou vést k zánětu, poškození a selhání ledvin. To se může projevit krví v moči (hematurií), nadbytkem bílkoviny v moči (proteinurií), sníženou funkcí ledvin (měřenou rychlostí glomerulární filtrace [GFR]), zvýšenou hladinou kreatininu v krvi, únavou a otoky (edémem) rukou, dolní části nohou nebo kotníků. Tento přípravek prokázal, že může snížit množství bílkoviny v moči a stabilizovat funkci ledvin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ASPAVELI používat

Nepoužívejte přípravek ASPAVELI

• jestliže jste alergický(á) na pegcetakoplan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže máte infekci způsobenou tzv. opouzdřenou bakterií.
• jestliže v současnosti nejste naočkován(a) proti bakteriím Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku ASPAVELI se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Příznaky infekce Než začnete používat přípravek ASPAVELI, informujte svého lékaře, jestliže máte jakoukoli infekci. Vzhledem k tomu, že přípravek je zaměřený na komplementový systém, který je součástí systému obranyschopnosti těla proti infekci, zvyšuje používání tohoto přípravku riziko infekcí, včetně infekcí způsobených tzv. opouzdřenými bakteriemi, jako jsou bakterie Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis a Haemophilus influenzae. Zmíněné infekce patří k závažným infekcím postihujícím Váš nos, hrdlo a plíce, nebo mozkové pleny, a mohou se šířit krví po těle. Než začnete používat přípravek ASPAVELI, poraďte se s lékařem a zajistěte si očkování proti bakteriím Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis a Haemophilus influenzae, pokud jste vakcíny proti těmto bakteriím nedostal(a) již v minulosti. I v případě, že jste v minulosti dostal(a) vakcíny proti těmto bakteriím, možná budete potřebovat před zahájením používání tohoto přípravku další očkování. Toto očkování má proběhnout nejméně 2 týdny před zahájením léčby. Pokud nemůžete podstoupit očkování 2 týdny předem, Váš lékař Vám předepíše antibiotika, která budete užívat, dokud od očkování neuplynou 2 týdny, aby se snížilo riziko infekce. Po očkování Vás možná bude Váš lékař pečlivěji sledovat, aby zjistil, zda nemáte příznaky infekce. Příznaky infekce Pokud u sebe zpozorujete kterýkoli z následujících příznaků, musíte ihned informovat svého lékaře:

• bolest hlavy a horečka,
• horečka a vyrážka,
• horečka se zimnicí či třesavkou nebo bez nich,
• dušnost,
• rychlý srdeční tep,
• studená vlhká pokožka
• bolest hlavy se ztuhlým krkem nebo ztuhlými zády,
• bolest hlavy s pocitem na zvracení (nevolností) nebo zvracením,
• oči citlivé na světlo,
• bolesti svalů s příznaky podobnými chřipce,
• zmatenost,
• extrémní bolest nebo nepříjemné pocity.

Dbejte na to, abyste měl(a) svá očkování aktuální. Pamatujte také, že vakcíny snižují riziko závažných infekcí, ale nezabrání všem závažným infekcím. V souladu s národními doporučeními může Váš lékař usoudit, že k zabránění infekci je potřeba přijmout další opatření, jako je podávání antibakteriálních léčivých přípravků.

Alergické reakce U některých pacientů se mohou objevit alergické reakce. V případě závažné alergické reakce přerušte infuzi přípravku ASPAVELI a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc. Závažná alergická reakce se může projevit jako potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo svírání na hrudi a/nebo pocit závratě/mdloby, silné svědění kůže nebo vyvýšené pupeny na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, který může způsobit potíže s polykáním nebo kolaps.

Reakce v místě vpichu Při použití přípravku ASPAVELI byly pozorovány reakce v místě vpichu. Před vlastním podáním byste měli absolvovat odpovídající školení o správné injekční technice.

Laboratorní sledování u PNH Během léčby přípravkem ASPAVELI bude lékař provádět pravidelné kontroly, včetně krevních testů na hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) a testů funkce ledvin, a v případě potřeby může upravit dávku.

Účinky na laboratorní testy Je třeba se vyhnout používání křemičitých činidel při koagulačních testech, protože to může vést k umělému prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT).

Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 18 let s PNH, protože nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u této skupiny pacientů.

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 12 let s C3G nebo primární IC-MPGN, protože nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u této skupiny pacientů.

Další léčivé přípravky a přípravek ASPAVELI Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost Ženy, které mohou otěhotnět Účinky tohoto léčivého přípravku na nenarozené dítě nejsou známé. Během léčby a po dobu 8 týdnů po léčbě se u žen schopných otěhotnění doporučuje používání účinných metod antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Těhotenství/kojení Podávání přípravku ASPAVELI se v těhotenství a během kojení nedoporučuje. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek ASPAVELI obsahuje sorbitol Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než užijete tento léčivý přípravek nebo než Vám bude tento přípravek podán.

Přípravek ASPAVELI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek ASPAVELI používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Nejméně 2 týdny před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem Váš lékař zkontroluje Vaši zdravotní dokumentaci a možná Vás naočkuje jednou či více vakcínami. Pokud nemůžete podstoupit očkování nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem ASPAVELI, Váš lékař Vám předepíše antibiotika, která budete užívat, dokud od očkování neuplynou 2 týdny, aby se snížilo riziko infekce.

Pokud používáte tento přípravek k léčbě PNH Dávka pro dospělé: Počáteční doporučená dávka u dospělých s PNH je 1 080 mg dvakrát týdně. 1. a 4. den každého týdne léčby byste si měli podat dávku, kterou máte aplikovat dvakrát týdně.

Pokud přecházíte na léčbu přípravkem ASPAVELI z jiného typu léku na PNH zvaného inhibitor C5, bude Vám navíc k Vaší stávající předepsané dávce inhibitoru C5 podáván po dobu 4 týdnů přípravek ASPAVELI. Po 4 týdnech musíte přestat inhibitor C5 užívat.

Dávku ani interval dávkování nesmíte měnit, dokud se neporadíte se svým lékařem. Bude-li to Váš lékař považovat za vhodné, může dávku upravit na 1 080 mg každý třetí den (např. 1. den, 4. den,

7. den, 10. den, 13. den a tak dále). Pokud se domníváte, že jste vynechal(a) dávku, co nejdříve se poraďte se svým lékařem.

Pokud používáte tento přípravek k léčbě C3G nebo primární IC-MPGN Dávka pro dospělé: Počáteční doporučená dávka u dospělých s C3G nebo primární IC-MPGN je 1 080 mg dvakrát týdně. Dávku si aplikujte dvakrát týdně, vždy 1. a 4. den každého týdne léčby.

Dávka pro dospívající: Počáteční doporučená dávka u dospívajících s C3G nebo primární IC-MPGN podávaná dvakrát týdně se odvíjí od tělesné hmotnosti pacienta. Lékař vypočítá Vaši dávku podle níže uvedené tabulky dávkování. Dávku si aplikujte dvakrát týdně, vždy 1. a 4. den každého týdne léčby.

Způsob a cesta podání Přípravek ASPAVELI je určen k podání jako infuze pod kůži pomocí:

• infuzní pumpy nebo
• aplikátoru umístěného na těle.

První dávku léčivého přípravku Vám podá zdravotnický pracovník na klinice nebo v léčebném centru. Pokud bude léčba bez problémů, lékař s Vámi může projednat možnost, že byste si léčivý přípravek podával(a) sám (sama) doma. Pokud bude tato možnost přijatelná, zdravotnický pracovník proškolí Vás nebo Vašeho pečovatele, jak infuzi podávat.

Rychlost(i) infuze Podání infuze pomocí infuzní pumpy trvá přibližně 30 minut, pokud se podává do 2 míst, nebo přibližně 60 minut, pokud se použije 1 místo.

Podání infuze pomocí aplikátoru umístěného na těle trvá obvykle 30 až 60 minut (podle toho, jak rychle odtéká léčivý přípravek do těla).

Infuze musí být zahájena ihned po natažení léčivého přípravku do injekční stříkačky a dokončena do 2 hodin od přípravy injekční stříkačky.

Návod k použití – příprava injekční stříkačky

Při infuzi přípravku pomocí aplikátoru umístěného na těle se řiďte pokyny výrobce zařízení. Všechny použité jednorázové pomůcky, stejně jako nepoužitý přípravek a prázdnou lahvičku, zlikvidujte podle doporučení zdravotnického pracovníka.

Při infuzi přípravku pomocí systému infuzní pumpy s injekční stříkačkou postupujte podle následujících kroků.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek ASPAVELI Vynechaná dávka přípravku ASPAVELI musí být podána co nejdříve; poté podejte následující dávku v obvyklou naplánovanou dobu.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek ASPAVELI k léčbě PNH PNH je celoživotní stav, takže se předpokládá, že tento přípravek budete používat dlouhodobě. Pokud si přejete přestat používat tento přípravek, poraďte se svým lékařem. Jestliže náhle přestanete používat tento přípravek, můžete být ohrožen(a) zhoršením příznaků.

Jestliže se Váš lékař rozhodne ukončit Vaši léčbu tímto léčivým přípravkem, dodržujte pokyny k ukončení. Váš lékař Vás bude nejméně po dobu 8 týdnů po ukončení léčby pečlivě sledovat, zda se

• u Vás nevyskytnou známky rozpadu červených krvinek (hemolýza) způsobeného PNH. Rozpad červených krvinek mohou provázet následující příznaky nebo problémy:

• únava,

• dušnost,

• krev v moči,

• bolest břicha,

• pokles počtu červených krvinek,

• krevní sraženiny (trombóza),

• potíže s polykáním,

• porucha erekce u mužů. Pokud se u Vás objeví tyto známky a příznaky, kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek ASPAVELI k léčbě C3G nebo primární IC-MPGN C3G a primární IC-MPGN jsou celoživotní onemocnění, proto se předpokládá, že tento přípravek budete používat dlouhodobě. Pokud si přejete přestat tento přípravek používat, poraďte se nejdříve se svým lékařem.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Před léčbou s Vámi lékař probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika a přínosy léčby přípravkem ASPAVELI.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je závažná infekce.

Pokud u sebe zpozorujete jakékoli příznaky infekce (viz bod 2, „Příznaky infekce“), musíte ihned informovat svého lékaře.

Jestliže si nejste jistý (jistá), co znamenají níže uvedené nežádoucí účinky, požádejte svého lékaře, aby Vám je vysvětlil.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PNH jsou uvedeny níže: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• Reakce v místě infuze: Zahrnují zarudnutí, otok, svědění, podlitiny a bolest nebo ztvrdnutí kůže. Tyto reakce obvykle během několika dní vymizí.

• Infekce nosu, hrdla nebo dýchacích cest (infekce horních cest dýchacích)

• Průjem

• Rozpad červených krvinek (hemolýza)

• Bolest žaludku (bolest břicha)

• Bolest hlavy

• Únava (vyčerpání)

• Horečka nebo zvýšená teplota (pyrexie)

• Kašel

• Infekce močových cest

• Komplikace související s povinným očkováním

• Bolest paží a nohou (bolest v končetinách)

• Závrať

• Bolest kloubů (artralgie)

• Bolest zad Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• Infekce ucha, úst nebo kůže

• Bolest v krku

• Snížený počet krevních destiček (trombocytopenie), který může způsobit krvácení nebo tvorbu modřin snadněji než obvykle

• Pocit na zvracení

• Snížená hladina draslíku v krvi (hypokalemie)

• Krvácení z nosu (epistaxe)

• Zarudnutí kůže (erytém)

• Bolest svalů (myalgie)

• Infekce žaludku a střev, která může způsobit příznaky mírného až silného pocitu na zvracení, zvracení, křeče, průjem (gastrointestinální infekce)

• Zvýšené hodnoty jaterních testů

• Potíže s dýcháním (dyspnoe)

• Snížený počet bílých krvinek (neutropenie)

• Porucha funkce ledvin

• Změna barvy moči

• Vysoký krevní tlak

• Svalové křeče

• Ucpaný nos (nazální kongesce)

• Vyrážka

• Infekce v krvi (sepse)

• Virová infekce

• Plísňová infekce

• Infekce dýchacích cest

• Oční infekce

• Kopřivka

• Covid-19

• Bakteriální infekce

• Vaginální infekce

• Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• Zánět děložního hrdla

• Infekce třísel

• Váček hnisu v nose (nosní absces)

• Zánět plic (pneumonie)

• Tuberkulóza

• Kvasinková infekce v jícnu

• Hnisavé ložisko v řitním otvoru (anální absces) Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s C3G nebo primární IC-MPGN jsou uvedeny níže: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• Reakce v místě infuze

• Infekce nosu, hrdla nebo dýchacích cest (infekce horních cest dýchacích)

• Alergická reakce (včetně vyrážky a ekzému)

• Horečka nebo zvýšená teplota (pyrexie)

• Bolest hlavy

• Průjem

• Pocit na zvracení

• Porucha funkce ledvin

• Chřipka Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• Kašel

• Zánět plic (pneumonie)

• Únava (vyčerpání)

• Oportunní infekce (patří sem pásový opar a další infekce, které se objevují, když je imunitní systém oslabený)

• Infekce močových cest

• Infekce ucha

• Snížený počet krevních destiček (trombocytopenie)

• Bolest svalů (myalgie)

• Krvácení z nosu (epistaxe)

• Snížený počet bílých krvinek (neutropenie)

• Snížená hladina draslíku v krvi (hypokalemie)

• Bolest paží a nohou (bolest v končetinách)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek ASPAVELI uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
• Uchovávejte injekční lahvičku v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ASPAVELI obsahuje Léčivou látkou je 1 080 mg pegcetakoplanu (54 mg/ml v injekční lahvičce o objemu 20 ml). Dalšími složkami jsou sorbitol (E 420) (viz bod 2 „Přípravek ASPAVELI obsahuje sorbitol“): ledová kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu (viz bod 2, „Přípravek ASPAVELI obsahuje sodík“), hydroxid sodný (viz bod 2, „Přípravek ASPAVELI obsahuje sodík“) a voda pro injekci. Jak přípravek ASPAVELI vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek ASPAVELI je čirý, bezbarvý až mírně nažloutlý roztok pro subkutánní infuzi (54 mg/ml v injekční lahvičce o objemu 20 ml). Roztoky, které jsou zakalené, obsahují částice nebo mají změněnou barvu, se nesmí používat. Velikosti balení Přípravek ASPAVELI se dodává v balení, které obsahuje 1 injekční lahvičku, nebo ve vícečetném balení, které obsahuje 1 x 8 injekčních lahviček.

Upozorňujeme, že tato balení neobsahují tampony navlhčené v alkoholu, jehly a další spotřební materiál nebo vybavení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko Výrobce Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR. Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.