Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Eladocagenum exuparvovecum je léčivá látka pro genovou terapii, která exprimuje lidský enzym dekarboxylázu aromatických L-aminokyselin (hAADC). Jde o vektor na bázi nereplikujícího se rekombinantního adenoasociovaného viru sérotypu 2 (AAV2) obsahující cDNA lidského genu dopadekarboxylázy (DDC) pod kontrolou bezprostředně časného promotoru cytomegaloviru.
Eladocagenum exuparvovecum je produkován v lidských embryonálních ledvinových buňkách technologií rekombinantní DNA.
Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje eladocagenum exuparvovecum 2,8 × 1011 vg v 0,5 ml extrahovatelného roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum 5,6 × 1011 vg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Infuzní roztok. Po rozmrazení ze zmrazeného stavu je infuzní roztok čirá až mírně neprůhledná, bezbarvá až slabě bílá tekutina.
Upstaza je indikována k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších s klinickou, molekulárně a geneticky potvrzenou diagnózou deficitu dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC) se závažným fenotypem (viz bod 5.1).
Přípravek musí být podáván kvalifikovaným neurochirurgem za kontrolovaných aseptických podmínek v centru, které se specializuje na stereotaktickou neurochirurgii.
Dávkování Pacienti dostanou celkovou dávku 1,8 × 1011 vg formou čtyř infuzí o objemu 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvě na putamen). Dávkování je stejné pro celou populaci, pro niž platí indikace.
Zvláštní populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u dětí mladších 18 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Zkušenosti u pacientů ve věku 12 let a starších jsou omezené. Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u těchto pacientů nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě
Porucha funkce jater a ledvin Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku nebyly u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin ověřovány.
Imunogenita Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 před léčbou > 1:50 (viz bod 4.4).
Způsob podání Intraputaminální podání. Příprava Přípravek Upstaza je sterilní infuzní roztok, který je třeba před podáním rozmrazit a připravit v nemocniční lékárně.
Podrobné pokyny pro přípravu, podání, opatření, která se použijí v případě náhodné expozice a likvidaci přípravku Upstaza viz bod 6.6.
Neurochirurgické podání Jednorázová injekční lahvička přípravku Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí během jednoho chirurgického výkonu na dvou místech v každém putamen. Podávají se čtyři samostatné infuze stejného objemu do pravého předního putamen, pravého zadního putamen, levého předního putamen a levého zadního putamen. Pokyny pro přípravu infuze přípravku Upstaza na operačním sále viz bod 6.6.
Cílová místa infuze jsou definována podle standardních stereotaktických neurochirurgických postupů. Přípravek Upstaza se podává jako oboustranná infuze (2 infuze na putamen) intrakraniální kanylou. Konečné 4 cíle pro každou trajektorii mají být definovány 2 mm dorzálně od předního a zadního cílového bodu (nad ním) ve středohorizontální rovině (obrázek 1).
Po dokončení stereotaktického zaměření se na lebce označí vstupní bod. Chirurgický přístup se má provést přes lebeční kost a tvrdou plenu mozkovou.
Infuzní kanyla se umístí na určené místo v putamen pomocí stereotaktických nástrojů podle naplánovaných trajektorií. Připomínáme, že infuzní kanyla se zavádí a infuze se provádí pro každé putamen zvlášť.
Infuze přípravku Upstaza se podává rychlostí 0,003 ml/min do každého ze 2 cílových bodů v každém putamen. Do každého místa v putamen se podává 0,08 ml přípravku Upstaza, což představuje 4 infuze o celkovém objemu 0,320 ml (neboli 1,8 × 1011 vg).
Od prvního cílového místa se kanyla zavede vrtaným otvorem do putamen a poté se pomalu vytahuje a 0,08 ml přípravku Upstaza se rozvádí po plánované trajektorii, aby se optimalizovala distribuce po putamen.
Po první infuzi se kanyla vytáhne a znovu zavede do dalšího cílového bodu a tentýž postup se pak opakuje pro zbývající 3 cílové body (přední a zadní část každého putamen).
Po standardním neurochirurgickém uzavření pak pacient podstoupí pooperační vyšetření mozku (magnetickou rezonanci [MRI] nebo počítačovou tomografii [CT]) k ověření, zda nedošlo ke komplikacím (tj. krvácení).
Pacient se musí minimálně 48 hodin po výkonu zdržovat v blízkosti zdravotnického zařízení, v němž byl výkon proveden. Po výkonu se pacient může na doporučení ošetřujícího lékaře vrátit domů. Následnou péči po výkonu má řídit příslušný neurochirurg spolu s příslušným neurologem. První kontrolní vyšetření má pacient podstoupit 7 dnů po výkonu k ověření, zda se nerozvíjejí nějaké komplikace. Další kontrolní návštěva se má uskutečnit o 2 týdny později (tj. 3 týdny po operaci) k monitorování zotavení po výkonu a výskytu nežádoucích účinků.
Pacientům se nabídne zařazení do registru, aby bylo možné pokračovat v hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby v běžných podmínkách klinické praxe.
Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti podstupující genovou terapii se během perioperačního období mají pečlivě sledovat, zda nedošlo ke komplikacím souvisejícím s prováděnými postupy a riziky spojenými s celkovou anestezií.
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Imunogenita Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici.
Únik mozkomíšního moku K úniku mozkomíšního moku (cerebrospinal fluid, CSF) dochází, když se v mozkových blanách obklopujících mozek nebo míchu objeví trhlina nebo otvor, kudy může CSF unikat. Přípravek Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí s použitím vrtaných otvorů, proto může po operaci dojít k úniku mozkomíšního moku. Pacienti léčení eladokagenem exuparvovekem musejí být po podání přípravku pečlivě sledováni z důvodu úniku mozkomíšního moku, zejména s ohledem na riziko meningitidy a encefalitidy. Dyskineze Pacienti s deficitem AADC mohou mít v důsledku chronického nedostatku dopaminu zvýšenou citlivost na dopamin. Po léčbě eladokagenem exuparvovekem byla hlášena dyskineze u 26/30 pacientů (viz bod 4.8). Výskyt dyskineze je způsoben senzitivitou na dopamin a začíná obvykle 1 měsíc po podání genové terapie a postupně se během několika měsíců snižuje. Případy dyskineze byly řešeny běžnou lékařskou péčí, jako je antidopaminergní léčba (např. risperidon) (viz bod 5.1). Riziko z vylučování/uvolňování virů
Riziko z vylučování/uvolňování se považuje za nízké vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku (viz bod 5.2). V rámci preventivních opatření mají být pacienti/pečovatelé poučeni o vhodném zacházení s odpadním materiálem z obvazů/sekretů (slzy, krev, nosní sekret a mozkomíšní mok), např. ukládání odpadního materiálu do uzavřených sáčků před likvidací a používání rukavic pacienty/pečovateli při výměně obvazů a likvidaci odpadu. Tato opatření pro zacházení s přípravkem je třeba dodržovat po dobu 14 dnů po podání eladokagenu exuparvoveku. Doporučuje se, aby pacient a osoby, které o ně pečují, používali při výměně obvazů a likvidaci odpadu rukavice. To platí zejména pro těhotné nebo kojící ženy nebo osoby s oslabeným imunitním systémem.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem Upstaza nesmějí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci. Obsah sodíku a draslíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku se neočekává žádná interakce.
Vakcinace Nebyla zaznamenána žádná interakce mezi běžnou vakcinací a podáváním genové terapie. Poskytovatel zdravotní péče má určit, zda je nutné upravit pacientův vakcinační režim.
Vzhledem k tomu, že nedochází k systémové expozici a biodistribuce do gonád je zanedbatelná, je riziko zárodečného přenosu nízké.
Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o použití eladokagenu exuparvoveku u těhotných žen. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s eladokagenem exuparvovekem prováděny (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se eladokagen exuparvovek vylučuje do mateřského mléka. Eladokagen exuparvovek se po intraputaminálním podání systémově nevstřebává a nepředpokládá se vliv na kojené novorozence/děti. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické ani neklinické údaje o vlivu eladokagenu exuparvoveku na fertilitu.
Informace o bezpečnosti byly sledovány ve 3 otevřených klinických studiích, v nichž byl eladokagen exuparvovek podáván 30 pacientům s deficitem AADC ve věku 19 měsíců až 8,5 roku v době podání dávky. Medián doby sledování pacientů byl 59,3 měsíce (minimálně 11,8 měsíce až maximálně 5,7 roku). Dvacet šest pacientů léčených v klinických studiích bylo zařazeno do dlouhodobé studie návazného sledování. Doba návazného sledování od zahájení genové terapie se pohybovala od 27,2 do 126,5 měsíce (přibližně 2 až 10,5 roku). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla dyskineze, která byla hlášena u 26 (86,7 %) pacientů a vyskytovala se převážně během prvních dvou měsíců po léčbě.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy příjmu potravy | |
| Psychiatrické poruchy | Potíže s usínáním | Podrážděnost |
| Poruchy nervového systému | Dyskineze | |
| Gastrointestinální poruchy | Hypersekrece slin |
| Kategorie nežádoucího účinku | Velmi časté |
|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anemie |
| Poruchy nervového systému | Únik mozkomíšního mokua |
a Může zahrnovat pseudomeningokélu
| Kategorie nežádoucího účinku | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Pneumonie | Gastroenteritida |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypokalemie | |
| Psychiatrické poruchy | Podrážděnost | |
| Poruchy nervového systému | Dyskineze | |
| Srdeční poruchy | Cyanóza | |
| Cévní poruchy | Hypotenze | Hypovolemický šok |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační selhání | |
| Gastrointestinální poruchy | Krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, průjem | Vředy v ústech |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Dekubitální vřed | Plenková dermatitida, vyrážka |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie Abnormální dýchací šelesty | Hypotermie |
| Chirurgické a léčebné postupy | Extrakce zubu |
Popis vybraných nežádoucích účinků Dyskineze Případy dyskineze byly hlášeny u 26 (86,7 %) subjektů (viz bod 4.4). Z 37 příhod dyskineze jich bylo 35 mírných až středně závažných a 2 příhody byly závažné. Většina příhod odezněla přibližně do 2 měsíců a všechny odezněly nejpozději do 7 měsíců od prvního výskytu příznaků. Průměrná doba do nástupu dyskineze byla 25 dnů po podání genové terapie. Případy dyskineze se zvládly běžnou lékařskou péčí, např. antidopaminergní léčbou. Po uvedení na trh byly pozorovány příhody dyskineze, jejichž odeznění trvalo déle než 7 měsíců.
Imunogenita Klinických studií se směli účastnit pacienti s titry protilátek proti AAV2 <1:1200. Nicméně všichni pacienti, kteří dostali eladokagen exuparvovek, měli před léčbou titry protilátek proti AAV2 1: 50 nebo nižší. Po léčbě byla většina subjektů (n = 20) pozitivní na protilátky proti AAV2 alespoň jednou během prvních 12 měsíců. Koncentrace protilátek se obecně časem ustálila nebo klesala. Neexistoval žádný konkrétní program sledování pro zachycení potenciálních imunogenních reakcí v žádné z klinických studií, ale nebylo hlášeno, že má být přítomnost protilátek proti AAV2 v klinických studiích spojována se zvýšením závažnosti nebo počtu nežádoucích účinků ani se sníženou účinností. Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici. Imunitní odpověď na transgen a buněčná imunitní odpověď se neměřily.
Únik mozkomíšního moku
nežádoucí účinky potenciálně související s chirurgickým výkonem, zatímco všechny ostatní příhody byly nezávažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Riziko předávkování je vzhledem k řízenému a neurochirurgickému podávání nepravděpodobné. S předávkováním eladokagenem exuparvovekem nejsou žádné klinické zkušenosti. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba, kterou ošetřující lékař považuje za nezbytnou. Doporučuje se pečlivé klinické pozorování a sledování laboratorních parametrů (včetně kompletního krevního obrazu s diferenciálním počtem a komplexního metabolického panelu) kvůli systémové imunitní odpovědi. Pokyny pro případ neúmyslného vystavení přípravku viz bod 6.6.
Deficit AADC je vrozená porucha biosyntézy neurotransmiterů s autozomálně recesivní dědičností v genu pro dopa-dekarboxylázu (DDC). Gen DDC kóduje enzym AADC, který přeměňuje L-3,4dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) na dopamin. Mutace v genu DDC vedou ke snížení nebo k absenci aktivity enzymu AADC, což způsobuje snížení hladiny dopaminu a většina pacientů s deficitem AADC nedosahuje vývojových milníků.
Eladokagen exuparvovek je genová terapie založená na rekombinantním vektoru AAV2 obsahujícím lidskou cDNA pro gen DDC. Po infuzi do putamen dochází k expresi enzymu AADC a následné produkci dopaminu a poté k rozvoji motorických funkcí u léčených pacientů s deficitem AADC.
Farmakodynamické účinky
Vychytávání L-6-[18F]-fluor-3, 4-dihydroxyfenylalaninu (18F-DOPA) v centrálním nervovém systému (CNS) Měření vychytávání 18F-DOPA v putamen pozitronovou emisní tomografií (PET) po léčbě je objektivním měřením produkce de novo dopaminu v mozku a hodnotí úspěšnost a stabilitu transdukce genu DDC v čase. U většiny pacientů bylo na zjištěno trvalé zvýšení specifického vychytávání PET. Zvýšení bylo patrné už po 6 měsících, ještě se zvýšilo po 12 měsících léčby a udrželo se nejméně po dobu 5 let.
| Časový bod | 12. měsíc (n = 19) | 24. měsíc (n = 17) | 60. měsíc (n = 11) |
|---|---|---|---|
| Specifické vychytávání PET % Změna oproti výchozí hodnotě | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost genové terapie přípravkem Upstaza se hodnotila ve 2 klinických studiích (AADC-010, AADC-011). Tyto 2 studie dohromady zahrnovaly 22 pacientů s těžkým deficitem AADC diagnostikovaným na základě snížené hladiny kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové a zvýšené hladiny L-DOPA v mozkomíšním moku, přítomnosti mutace genu DDC v obou alelách a přítomnosti klinických příznaků deficitu AADC (opoždění vývoje, hypotonie, dystonie a okulogyrické krize [OGC]). Na začátku léčby tito pacienti vykazovali nulový motorický vývoj, kdy schopnost sedět, stát nebo chodit odpovídaly závažnému fenotypu při onemocnění. Pacienti byli léčeni celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg (n = 13) nebo 2,4 × 1011 vg (n = 9) během jednoho operačního výkonu. Výsledky parametrů účinnosti a bezpečnosti byly u obou dávek podobné. Údaje po 60. měsíci a 12. měsíci studie AADC 010, resp. studie AADC 011, byly shromážděny v dlouhodobé studii následného sledování AADC-1602, jak je uvedeno níže, s datem ukončení údajů
V tabulce 5 je souhrn primární analýzy, která hodnotila počet pacientů, kteří dosáhli klíčových motorických milníků (Zvládnutí), po 24 měsících, 60 měsících a 96 měsících od zahájení genové terapie. Léčba eladokagenem exuparvovekem prokázala dosažení motorických milníků, které bylo pozorováno
už 3 měsíce po operaci. Dosahování klíčových motorických milníků pokračovalo nebo zůstávalo zachováno i po 24 měsících až do uplynutí 96 měsíců, což odpovídá 8 letům následného sledování
(obrázek 2).
Tabulka 5 Kumulativní počet pacientů, kteří dosáhli nových motorických milníků na škále PDMS-2 (zvládnutí dovedností – skóre 2) ve 24., 60. a 96. měsíci (studie AADC010, AADC 011 a AADC-1602; n=22)
| Motorický milník/měsíc<br><br> | Počet pacientů (%) | Počet pacientů (%) | Počet pacientů (%) |
|---|---|---|---|
| Motorický milník/měsíc<br><br> | 24. měsíc | 60. měsíc | 96. měsíc |
| Plné ovládání hlavy | 14 (64) | 16 (73) | 16 (73) |
| Sezení bez pomoci | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Stání s oporou | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Chůze s oporou | 2 (9) | 6 (27) | 7 (32) |
Celkové skóre PDSS-2 Jako sekundární cílový parametr bylo v klinických hodnoceních sledováno celkové skóre PDMS-2. Maximální skóre PDMS-2 je 450-482 v závislosti na věku (< 12 měsíců nebo > 12 měsíců). U všech subjektů léčených eladokagenem exuparvovekem došlo v čase ke zvýšení průměrného celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu, přičemž určitý přínos byl pozorován už po 3 měsících
Kognitivní a komunikační dovednosti Ve studiích AADC-010 a AADC-011 byl k hodnocení kognitivního a motorického vývoje použit standardní test Bayley-III pro kojence a batolata (1–42 měsíců věku). Jazyková dílčí škála se skládá z receptivní a expresivní komunikace.
V průběhu času se u všech pacientů postupně a trvale zvyšovalo průměrné skóre v oblasti kognitivních funkcí a celkového jazykového skóre, které je kombinací skóre v oblasti receptivní a expresivní komunikace. Průměrné celkové hrubé skóre pro kognitivní dílčí škálu na počátku bylo 12,41 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu skóre v kognitivní podskupině ukázala nárůst o 12,3 ve 12. měsíci, 16,4 ve 24. měsíci a 23,6 v 60. měsíci. Průměrné celkové hrubé skóre jazykové dílčí škály na počátku bylo 18,09 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu stavu v celkovém jazykovém skóre vykázala nárůst o 7,6 ve 12. měsíci, 10,1 ve 24. měsíci a 14,9 v 60. měsíci.
Tělesná hmotnost Osmnáct z 19 subjektů (95 %) si udrželo svou tělesnou hmotnost 9 (47 %) nebo u 9 (47 %) došlo ke zvýšení během 12měsíčního období na základě grafu růstu specifického pro pohlaví a věk.
Poddajnost (hypotonie), dystonie končetin, stimulací vyvolaná dystonie Po genové terapii se v čase snížil procentuální podíl subjektů s příznaky poddajnosti (hypotonie) z 80,0 % ve výchozím stavu (n = 20) na 41,2 % v 12. měsíci po léčbě (n = 17). U žádného pacienta se neobjevila dystonie končetin a dystonie vyvolané podněty za 12 měsíců po léčbě v porovnání s 70,0 % pacientů ve výchozím stavu (n = 20).
Příhody OGC Trvání příhod OGC se po genové terapii v čase a až 12 měsíců po léčbě trvale snižovalo.
Průměrná doba u OGC byla 11,90 hodiny/týden ve výchozím stavu (n=21). Tato doba se po léčbě snížila o 1,39 hodiny za týden do 3. měsíce (n = 19) a o 4,82 hodiny za týden do 12. měsíce (n = 6). Velikost účinku eladokagenu exuparvoveku na autonomní příznaky deficitu AADC nebyla systematicky hodnocena. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností.“ Znamená to, vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetické studie s eladokagenem exuparvovekem se neprováděly. Eladokagen exuparvovek se podává přímo do mozku a neprokázala se jeho distribuce mimo CNS.
Distribuce Biodistribuce virového vektoru AAV2-hAADC v krvi a moči byla u subjektů měřena validovaným testem kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase. U jednoho pacienta léčeného eladokagenem exuparvovekem byly v 6. měsíci zjištěny v moči velmi nízké hladiny, hluboko pod léčebnými koncentracemi.
Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily účinky eladokagenu exuparvoveku na karcinogenezi, mutagenezi nebo poškození fertility. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné toxikologické účinky na samčí nebo samičí reprodukční orgány.
U potkanů nebyla prokázána žádná toxicita až 6 měsíců po oboustranné infuzi do putamen
Studie na potkanech neprokázaly žádné vylučování viru do krve ani do jiných systémových tkáních mimo CNS, s výjimkou mozkomíšního moku 7. den, kdy byl zjištěn pozitivní nález (kopií/µg DNA) v 6měsíční toxikologické studii. Při testování v následujících časových bodech (30. den, 90. den a 180. den) byly všechny vzorky negativní.
Chlorid draselný Chlorid sodný Dihydrogenfosforečnan draselný Hydrogenfosforečnan sodný Poloxamer 188 Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Po rozmrazení se léčivý přípravek nesmí znovu zmrazovat. Naplněnou injekční stříkačku připravenou za aseptických podmínek k předání na operační sál je třeba použít okamžitě; pokud se nepoužije okamžitě, lze ji uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C) a použít do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.
Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ -65 °C. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozmrazení a otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z borosilikátového skla třídy I, s chlorbutylovou zátkou potaženou silikonem, uzavřenou hliníkovým uzávěrem s plastovým víčkem.
Velikost balení: jedna injekční lahvička.
Jedna injekční lahvička je pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek se smí podávat pouze pomocí komorové kanyly SmartFlow.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Během přípravy, podávání a likvidace eladokagenu exuparvoveku je při nakládání s ním a s materiály, které byly s roztokem ve styku (pevné a tekuté odpady), nutno používat osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí, roušky a rukavic).
Rozmrazování v nemocniční lékárně
Příprava před podáním
Podání na operačním sále
rychlostí 0,003 ml/min, dokud se na špičce jehly neobjeví první kapka přípravku Upstaza. Zastavte pumpu a počkejte, dokud nebude vše připraveno na podání infuze.
Opatření pro likvidaci léčivého přípravku a pro případ náhodné expozice
PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Irsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky MassBiologics South Coast 1240 Innovation Way Fall River MA 02720 Spojené státy americké Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Irsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Před uvedením přípravku Upstaza na trh se v každém členském státě držitel registrace musí dohodnout s příslušným národním kontrolním úřadem na obsahu a formátu edukačního materiálu (tj. příručky pro chirurgy a příručky pro lékárny), včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu.
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl přípravek Upstaza distribuován do vybraných léčebných center provádějících jeho podávání, kde budou kvalifikovanému personálu poskytnuty edukační materiály, včetně příručky k přípravku Upstaza pro chirurgy a příručky pro lékárny.
Léčebná centra budou vybírána podle těchto kritérií:
Přítomnost neurochirurga se zkušenostmi se stereotaktickými neurochirurgickými operacemi, který je schopen podávat přípravek Upstaza, nebo spolupráce s takovým neurochirurgem.
Přítomnost klinické lékárny schopné zpracovávat a připravovat přípravky genové terapie založené na adenoasociovaném viru.
V lékárně léčebného centra jsou k dispozici mrazicí boxy s velmi nízkou teplotou (≤ -65 ºC) pro uchovávání léčivého přípravku.
Má být rovněž poskytnuto školení a pokyny pro bezpečné zacházení s dotčenými materiály a jejich likvidaci po dobu 14 dnů po podání přípravku spolu s informacemi o vyloučení pacientů z darování krve, orgánů, tkání a buněk pro transplantaci po podání přípravku Upstaza.
Kvalifikovaný personál (tj. neurologové, neurochirurgové a lékárníci) v léčebných centrech má mít k dispozici edukační materiály:
Před naplánováním výkonu projde zástupce společnosti PTC Therapeutics s neurochirurgem příručku k přípravku Upstaza pro chirurgy a s lékárníkem příručku pro lékárníky.
Pacienti a osoby, které o ně pečují, mají mít k dispozici tyto materiály:
Příbalovou informaci, která má být k dispozici i v alternativních formátech (včetně velkého tisku a zvukového souboru).
Kartu pacienta
o k připomenutí preventivních opatření na minimalizaci rizika vylučování/uvolňování,
o k připomenutí důležitosti následných kontrolních návštěv a hlášení nežádoucích účinků pacientovu lékaři,
o k informování zdravotnických pracovníků, že pacient podstoupil genovou terapii, a k připomenutí důležitosti hlášení nežádoucích účinků,
o k poskytnutí kontaktních údajů pro hlášení nežádoucích příhod.
Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:
| Popis | Termín splnění |
|---|---|
| Studie AADC-1602(sledování klinických hodnocení) Za účelem další charakterizace dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přípravku Upstaza u pacientů s deficitem dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC)a se závažným fenotypem MAH předloží výsledky studie AADC-1602, 10letého sledování populace pacientů zařazených do klinických studií AADC-CU/1601, AADC-010 a AADC-011. | Předkládá jednou ročně při každoročním prodloužení<br><br>Závěrečná zpráva: prosinec 2032 |
| Studie PTC-AADC-MA-406 (registrační studie) Za účelem další charakterizace dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přípravku Upstaza u pacientů s deficitem dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC) se závažným fenotypem MAH provede a předloží výsledky studie PTC-AADC-MA-406, observační, multicentrické a dlouhodobé studie pacientů léčených globálně komerčním přípravkem na základě dat z registru podle odsouhlaseného protokolu | Předkládá jednou ročně při každoročním prodloužení |
Upstaza 2,8 × 1011 vektorů genomu/ 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
0,5 ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum 2,8 × 1011 vektorů genomu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: chlorid draselný, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan sodný, poloxamer 188, voda pro injekci. Další údaje viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
K jednorázovému podání oboustrannou intraputaminální infuzí na dvou místech v každém putamen. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intraputaminální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ -65 °C. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu. Po rozmrazení použijte přípravek do 6 hodin. Chraňte před mrazem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Nepoužité léčivo zlikvidujte. Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Zlikvidujte v souladu s místním pokynem pro farmaceutický odpad.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU1/22/1653/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Upstaza 2,8 × 1011 vg / 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum Intraputaminální podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
0,5 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Upstaza 2,8 × 1011 vektorů genomu/ 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky, je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než bude tento přípravek Vám nebo Vašemu dítěti podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Upstaza Přípravek Upstaza je léčivý přípravek pro genovou terapii, který obsahuje léčivou látku eladokagen exuparvovek.
K čemu se přípravek Upstaza používá Přípravek Upstaza se používá k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších s nedostatkem bílkoviny zvané dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin (AADC). Tato bílkovina je nezbytná pro tvorbu určitých látek, které nervový systém těla potřebuje ke správné činnosti.
Deficit AADC je dědičné onemocnění způsobené mutací (změnou) genu, který řídí tvorbu AADC (nazývaného také gen dopa-dekarboxylázy neboli DDC). Onemocnění brání vývoji nervového systému dítěte, což znamená, že se mnohé tělesné funkce včetně pohybu, jídla, dýchání, řeči a duševních schopností nevyvíjejí v dětství správně.
Jak funguje přípravek Upstaza Léčivá látka přípravku Upstaza, eladokagen exuparvovek, je typ viru zvaného adenoasociovaný virus, který byl upraven tak, aby obsahoval správně fungující kopii genu DDC. Přípravek Upstaza se podává infuzí (kapačkou) do oblasti mozku zvané putamen, kde se tvoří AADC. Adenoasociovaný virus umožňuje genu DDC proniknout do mozkových buněk. Přípravek Upstaza tak umožňuje buňkám produkovat AADC a tělo si pak může vytvářet látky, které nervový systém potřebuje.
Adenoasociovaný virus použitý k přenosu genu nezpůsobuje onemocnění u lidí.
Přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti nebude podán:
– jestliže je Vaše dítě alergické na eladokagen exuparvovek nebo na kteroukoli další složku
tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření
Děti a dospívající Přípravek Upstaza nebyl zkoumán u dětí mladších 18 měsíců. Zkušenosti u pacientů ve věku 12 let a starších jsou omezené.
Další léčivé přípravky a přípravek Upstaza Informujte lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užívali nebo které možná bude užívat.
Lékař Vám potvrdí, zda můžete Vy nebo Vaše dítě podstoupit běžné očkování, nebo zda je nutné upravit očkovací režim.
Těhotenství, kojení a plodnost Účinky tohoto přípravku na těhotenství a na plod v matčině těle nejsou známy. Přípravek Upstaza nebyl zkoumán u kojících žen. Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu přípravku Upstaza na mužskou nebo ženskou plodnost. Přípravek Upstaza obsahuje sodík a draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.
Jestliže Vy nebo Vaše dítě dostalo více přípravku Upstaza, než mělo Vzhledem k tomu, že tento lék podává Vám nebo Vašemu dítěti lékař, je nepravděpodobné, že by Vám nebo Vašemu dítěti bylo podáno příliš velké množství. Pokud k tomu přesto dojde, lékař bude podle potřeby léčit příznaky.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
U přípravku Upstaza se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Nespavost (potíže s usínáním)
Dyskineze (nekontrolovatelné trhavé pohyby) Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
Potíže s příjmem potravy
Podrážděnost
Zvýšená tvorba slin Při výkonu k podávání přípravku Upstaza se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Nízký počet červených krvinek (anemie)
Únik tekutiny obklopující mozek (tzv. mozkomíšního moku) (možné příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení a zvracení, bolest nebo ztuhlost šíje, změna sluchu, pocit nerovnováhy, závrať nebo vertigo)
Následující nežádoucí účinky mohou nastat během dalších 2 týdnů po operaci při podávání přípravku Upstaza buď kvůli anestezii nebo účinkům po chirurgickém výkonu: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Zápal plic
Nízká hladina draslíku v krvi
Podrážděnost
Hypotenze (nízký krevní tlak)
Krvácení do trávicího ústrojí, průjem
Proleženina
Horečka
Abnormální zvuky při dýchání Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
Gastroenteritida
Dyskineze (nekontrolovatelné trhavé pohyby)
Cyanóza (namodralé zbarvení kůže způsobené nedostatkem kyslíku v krvi)
Hypovolemický šok (závažná ztráta krve nebo tělních tekutin)
Respirační selhání
Tvorba vředů v ústech
Plenková vyrážka, vyrážka
Hypotermie (nízká tělesná teplota)
Vytržení zubu
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře. Přípravek Upstaza bude uchováván v nemocnici. Musí být uchováván a převážen zmrazený při teplotě ≤ -65 °C. Před použitím se rozmrazí a po rozmrazení se musí použít do 6 hodin. Nesmí se znovu zmrazit. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za zkratkou EXP.
Co přípravek Upstaza obsahuje
− Léčivou látkou je eladocagenenum exuparvovecum. 0,5 ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum. 2,8 × 1011 vg
Dalšími složkami jsou chlorid draselný, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan sodný, poloxamer 188, voda pro injekci (viz bod 2 „Přípravek Upstaza obsahuje sodík a draslík“).
Přípravek Upstaza je čirý až mírně neprůhledný, bezbarvý až slabě bílý infuzní roztok dodávaný v bezbarvé skleněné injekční lahvičce.
Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2
Irsko Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE PTC Therapeutics International Ltd. (Irsko)
+353 (0)1 447 5165 [email protected]
PTC Therapeutics France Tel: +33(0)1 76 70 10 01 [email protected]
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností,“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto léčivém přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro přípravu, podání, opatření, která se použijí v případě náhodné expozice a likvidaci přípravku Upstaza
Jedna injekční lahvička je pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek se smí podávat pouze pomocí komorové kanyly SmartFlow.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Během přípravy, podávání a likvidace eladokagenu exuparvoveku je při nakládání s ním a s materiály, které byly s přípravkem ve styku (pevné a tekuté odpady), třeba používat osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí, roušky a rukavic). Rozmrazování v nemocniční lékárně
Příprava před podáním
Podání na operačním sále
Opatření pro likvidaci léčivého přípravku a pro případ náhodné expozice
Dávkování Přípravek musí být podáván kvalifikovaným neurochirurgem za kontrolovaných aseptických podmínek v centru, které se specializuje na stereotaktickou neurochirurgii.
Pacienti budou dostávat celkovou dávku 1,8 × 1011 vg formou čtyř infuzí o objemu 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvě na putamen). Dávkování je stejné pro celou populaci, pro niž platí indikace.
Způsob podání Intraputaminální podání. Podávání přípravku Upstaza může způsobit únik mozkomíšního moku po zákroku. Pacienti léčení přípravkem Upstaza musejí být po podání pečlivě sledováni. Neurochirurgické podávání Jednorázová injekční lahvička přípravku Upstaza se podávaná oboustrannou intraputaminální infuzí během jednoho chirurgického výkonu na dvou místech v každém putamen. Podávají se čtyři samostatné infuze stejného objemu do pravého předního putamen, pravého zadního putamen, levého předního putamen a levého zadního putamen. Při podávání přípravku Upstaza postupujte podle těchto kroků:
• Cílová místa infuze jsou definována podle standardních stereotaktických neurochirurgických postupů. Přípravek Upstaza se podává jako oboustranná infuze (2 infuze na putamen) intrakraniální kanylou. Konečné 4 cíle pro každou trajektorii mají být definovány 2 mm dorzálně od předního a zadního cílového bodu (nad ním) ve středohorizontální rovině (obrázek 1).
Po dokončení stereotaktického zaměření se na lebce označí vstupní bod. Chirurgický přístup se má provést přes lebeční kost a tvrdou plenu mozkovou.
Infuzní kanyla se umístí na určené místo v putamen pomocí stereotaktických nástrojů podle naplánovaných trajektorií. Připomínáme, že infuzní kanyla se zavádí a infuze se provádí pro každé putamen zvlášť.
Infuze přípravku Upstaza se podává rychlostí 0,003 ml/min do každého ze 2 cílových bodů v každém putamen. Do každého místa v putamen se podává 0,08 ml přípravku Upstaza, což představuje 4 infuze o celkovém objemu 0,320 ml (neboli 1,8 × 1011 vg).
Od prvního cílového místa se kanyla zavede vrtaným otvorem do putamen a poté se pomalu vytahuje a 0,08 ml přípravku Upstaza se rozvádí po plánované trajektorii, aby se optimalizovala distribuce po putamen.
Po první infuzi se kanyla vytáhne a znovu zavede do dalšího cílového bodu a tentýž postup se pak opakuje pro zbývající 3 cílové body (přední a zadní část každého putamen).
Po standardním neurochirurgickém uzavření pak pacient podstoupí pooperační vyšetření mozku (magnetickou rezonanci [MRI] nebo počítačovou tomografii [CT]) k ověření, zda nedošlo ke komplikacím (tj. krvácení).
Pacient se musí minimálně 48 hodin po výkonu zdržovat v blízkosti zdravotnického zařízení, v němž byl zákrok proveden. Po výkonu se může pacient na doporučení ošetřujícího lékaře vrátit domů. Následnou péči po výkonu má řídit příslušný neurochirurg spolu s příslušným neurologem. Kontrolní vyšetření má pacient podstoupit 7 dnů po zákroku k ověření, zda se nerozvíjejí nějaké komplikace. Další kontrolní návštěva se má uskutečnit o 2 týdny později (tj. 3 týdny po operaci) k monitorování zotavení po výkonu a výskytu nežádoucích účinků.
Pacientům se nabídne zařazení do registru, aby bylo možné pokračovat v hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby v běžných podmínkách klinické praxe.