PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Upstaza 2,8 × 1011 vektorů genomu (vg) / 0,5 ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

• 2.1 Obecný popis

Eladocagenum exuparvovecum je léčivá látka pro genovou terapii, která exprimuje lidský enzym dekarboxylázu aromatických L-aminokyselin (hAADC). Jde o vektor na bázi nereplikujícího se rekombinantního adenoasociovaného viru sérotypu 2 (AAV2) obsahující cDNA lidského genu dopadekarboxylázy (DDC) pod kontrolou bezprostředně časného promotoru cytomegaloviru.

Eladocagenum exuparvovecum je produkován v lidských embryonálních ledvinových buňkách technologií rekombinantní DNA.

• 2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje eladocagenum exuparvovecum 2,8 × 1011 vg v 0,5 ml extrahovatelného roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum 5,6 × 1011 vg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Po rozmrazení ze zmrazeného stavu je infuzní roztok čirá až mírně neprůhledná, bezbarvá až slabě bílá tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Upstaza je indikována k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších s klinickou, molekulárně a geneticky potvrzenou diagnózou deficitu dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin (AADC) se závažným fenotypem (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek musí být podáván kvalifikovaným neurochirurgem za kontrolovaných aseptických podmínek v centru, které se specializuje na stereotaktickou neurochirurgii.

Dávkování Pacienti dostanou celkovou dávku 1,8 × 1011 vg formou čtyř infuzí o objemu 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvě na putamen). Dávkování je stejné pro celou populaci, pro niž platí indikace.

Zvláštní populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u dětí mladších 18 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Zkušenosti u pacientů ve věku 12 let a starších jsou omezené. Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku u těchto pacientů nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě

• 5.1. Není zapotřebí zvažovat úpravu dávky.

Porucha funkce jater a ledvin Bezpečnost a účinnost eladokagenu exuparvoveku nebyly u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin ověřovány.

Imunogenita Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 před léčbou > 1:50 (viz bod 4.4).

Způsob podání Intraputaminální podání. Příprava Přípravek Upstaza je sterilní infuzní roztok, který je třeba před podáním rozmrazit a připravit v nemocniční lékárně.

Podrobné pokyny pro přípravu, podání, opatření, která se použijí v případě náhodné expozice a likvidaci přípravku Upstaza viz bod 6.6.

Neurochirurgické podání Jednorázová injekční lahvička přípravku Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí během jednoho chirurgického výkonu na dvou místech v každém putamen. Podávají se čtyři samostatné infuze stejného objemu do pravého předního putamen, pravého zadního putamen, levého předního putamen a levého zadního putamen. Pokyny pro přípravu infuze přípravku Upstaza na operačním sále viz bod 6.6.

Cílová místa infuze jsou definována podle standardních stereotaktických neurochirurgických postupů. Přípravek Upstaza se podává jako oboustranná infuze (2 infuze na putamen) intrakraniální kanylou. Konečné 4 cíle pro každou trajektorii mají být definovány 2 mm dorzálně od předního a zadního cílového bodu (nad ním) ve středohorizontální rovině (obrázek 1).

Obrázek 1 Čtyři cílové body pro podání infuze

• Po dokončení stereotaktického zaměření se na lebce označí vstupní bod. Chirurgický přístup se má provést přes lebeční kost a tvrdou plenu mozkovou.

• Infuzní kanyla se umístí na určené místo v putamen pomocí stereotaktických nástrojů podle naplánovaných trajektorií. Připomínáme, že infuzní kanyla se zavádí a infuze se provádí pro každé putamen zvlášť.

• Infuze přípravku Upstaza se podává rychlostí 0,003 ml/min do každého ze 2 cílových bodů v každém putamen. Do každého místa v putamen se podává 0,08 ml přípravku Upstaza, což představuje 4 infuze o celkovém objemu 0,320 ml (neboli 1,8 × 1011 vg).

• Od prvního cílového místa se kanyla zavede vrtaným otvorem do putamen a poté se pomalu vytahuje a 0,08 ml přípravku Upstaza se rozvádí po plánované trajektorii, aby se optimalizovala distribuce po putamen.

• Po první infuzi se kanyla vytáhne a znovu zavede do dalšího cílového bodu a tentýž postup se pak opakuje pro zbývající 3 cílové body (přední a zadní část každého putamen).

• Po standardním neurochirurgickém uzavření pak pacient podstoupí pooperační vyšetření mozku (magnetickou rezonanci [MRI] nebo počítačovou tomografii [CT]) k ověření, zda nedošlo ke komplikacím (tj. krvácení).

• Pacient se musí minimálně 48 hodin po výkonu zdržovat v blízkosti zdravotnického zařízení, v němž byl výkon proveden. Po výkonu se pacient může na doporučení ošetřujícího lékaře vrátit domů. Následnou péči po výkonu má řídit příslušný neurochirurg spolu s příslušným neurologem. První kontrolní vyšetření má pacient podstoupit 7 dnů po výkonu k ověření, zda se nerozvíjejí nějaké komplikace. Další kontrolní návštěva se má uskutečnit o 2 týdny později (tj. 3 týdny po operaci) k monitorování zotavení po výkonu a výskytu nežádoucích účinků.

• Pacientům se nabídne zařazení do registru, aby bylo možné pokračovat v hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby v běžných podmínkách klinické praxe.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíPři přípravě a infuzi přípravku Upstaza je třeba vždy používat správné aseptické techniky.Sledování

Pacienti podstupující genovou terapii se během perioperačního období mají pečlivě sledovat, zda nedošlo ke komplikacím souvisejícím s prováděnými postupy a riziky spojenými s celkovou anestezií.

• U pacientů může dojít ke zhoršení příznaků jejich základní deficience AADC v důsledku chirurgického výkonu a anestezie (viz bod 4.8). Autonomní a serotonergní příznaky AADC mohou přetrvávat po léčbě eladokagenem exuparvovekem. Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Imunogenita Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici.

Únik mozkomíšního moku K úniku mozkomíšního moku (cerebrospinal fluid, CSF) dochází, když se v mozkových blanách obklopujících mozek nebo míchu objeví trhlina nebo otvor, kudy může CSF unikat. Přípravek Upstaza se podává oboustrannou intraputaminální infuzí s použitím vrtaných otvorů, proto může po operaci dojít k úniku mozkomíšního moku. Pacienti léčení eladokagenem exuparvovekem musejí být po podání přípravku pečlivě sledováni z důvodu úniku mozkomíšního moku, zejména s ohledem na riziko meningitidy a encefalitidy. Dyskineze Pacienti s deficitem AADC mohou mít v důsledku chronického nedostatku dopaminu zvýšenou citlivost na dopamin. Po léčbě eladokagenem exuparvovekem byla hlášena dyskineze u 26/30 pacientů (viz bod 4.8). Výskyt dyskineze je způsoben senzitivitou na dopamin a začíná obvykle 1 měsíc po podání genové terapie a postupně se během několika měsíců snižuje. Případy dyskineze byly řešeny běžnou lékařskou péčí, jako je antidopaminergní léčba (např. risperidon) (viz bod 5.1). Riziko z vylučování/uvolňování virů

Riziko z vylučování/uvolňování se považuje za nízké vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku (viz bod 5.2). V rámci preventivních opatření mají být pacienti/pečovatelé poučeni o vhodném zacházení s odpadním materiálem z obvazů/sekretů (slzy, krev, nosní sekret a mozkomíšní mok), např. ukládání odpadního materiálu do uzavřených sáčků před likvidací a používání rukavic pacienty/pečovateli při výměně obvazů a likvidaci odpadu. Tato opatření pro zacházení s přípravkem je třeba dodržovat po dobu 14 dnů po podání eladokagenu exuparvoveku. Doporučuje se, aby pacient a osoby, které o ně pečují, používali při výměně obvazů a likvidaci odpadu rukavice. To platí zejména pro těhotné nebo kojící ženy nebo osoby s oslabeným imunitním systémem.

Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem Upstaza nesmějí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci. Obsah sodíku a draslíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k velmi omezené systémové distribuci eladokagenu exuparvoveku se neočekává žádná interakce.

Vakcinace Nebyla zaznamenána žádná interakce mezi běžnou vakcinací a podáváním genové terapie. Poskytovatel zdravotní péče má určit, zda je nutné upravit pacientův vakcinační režim.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k tomu, že nedochází k systémové expozici a biodistribuce do gonád je zanedbatelná, je riziko zárodečného přenosu nízké.

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o použití eladokagenu exuparvoveku u těhotných žen. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s eladokagenem exuparvovekem prováděny (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se eladokagen exuparvovek vylučuje do mateřského mléka. Eladokagen exuparvovek se po intraputaminálním podání systémově nevstřebává a nepředpokládá se vliv na kojené novorozence/děti. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické ani neklinické údaje o vlivu eladokagenu exuparvoveku na fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní.
• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Informace o bezpečnosti byly sledovány ve 3 otevřených klinických studiích, v nichž byl eladokagen exuparvovek podáván 30 pacientům s deficitem AADC ve věku 19 měsíců až 8,5 roku v době podání dávky. Medián doby sledování pacientů byl 59,3 měsíce (minimálně 11,8 měsíce až maximálně 5,7 roku). Dvacet šest pacientů léčených v klinických studiích bylo zařazeno do dlouhodobé studie návazného sledování. Doba návazného sledování od zahájení genové terapie se pohybovala od 27,2 do 126,5 měsíce (přibližně 2 až 10,5 roku). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla dyskineze, která byla hlášena u 26 (86,7 %) pacientů a vyskytovala se převážně během prvních dvou měsíců po léčbě.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 2 pacientů ve 3 otevřených klinickýchstudiích po léčbě eladokagenem exuparvovekem (n = 30)

Tabulka 2 Nežádoucí účinky související s neurochirurgickým výkonem vyskytující se u ≥ 2pacientů ve 3 otevřených klinických studiích po léčbě eladokagenemexuparvovekem (n = 30)

a Může zahrnovat pseudomeningokélu

Tabulka 3 Nežádoucí účinky související s anestezií a pooperačním stavem vyskytující seu ≥ 2 pacientů během ≤ 2 týdnů ve 3 otevřených klinických studiích poléčbě (n = 30)

Popis vybraných nežádoucích účinků Dyskineze Případy dyskineze byly hlášeny u 26 (86,7 %) subjektů (viz bod 4.4). Z 37 příhod dyskineze jich bylo 35 mírných až středně závažných a 2 příhody byly závažné. Většina příhod odezněla přibližně do 2 měsíců a všechny odezněly nejpozději do 7 měsíců od prvního výskytu příznaků. Průměrná doba do nástupu dyskineze byla 25 dnů po podání genové terapie. Případy dyskineze se zvládly běžnou lékařskou péčí, např. antidopaminergní léčbou. Po uvedení na trh byly pozorovány příhody dyskineze, jejichž odeznění trvalo déle než 7 měsíců.

Imunogenita Klinických studií se směli účastnit pacienti s titry protilátek proti AAV2 <1:1200. Nicméně všichni pacienti, kteří dostali eladokagen exuparvovek, měli před léčbou titry protilátek proti AAV2 1: 50 nebo nižší. Po léčbě byla většina subjektů (n = 20) pozitivní na protilátky proti AAV2 alespoň jednou během prvních 12 měsíců. Koncentrace protilátek se obecně časem ustálila nebo klesala. Neexistoval žádný konkrétní program sledování pro zachycení potenciálních imunogenních reakcí v žádné z klinických studií, ale nebylo hlášeno, že má být přítomnost protilátek proti AAV2 v klinických studiích spojována se zvýšením závažnosti nebo počtu nežádoucích účinků ani se sníženou účinností. Zkušenosti s eladokagenem exuparvovekem u pacientů s hladinou protilátek proti AAV2 > 1:50 před léčbou nejsou k dispozici. Imunitní odpověď na transgen a buněčná imunitní odpověď se neměřily.

Únik mozkomíšního moku

• U tří pacientů, kteří v klinických studiích dostávali eladokagen exuparvovek, došlo k úniku mozkomíšního moku. U jednoho pacienta byly hlášeny dvě samostatné příhody jako závažné

nežádoucí účinky potenciálně související s chirurgickým výkonem, zatímco všechny ostatní příhody byly nezávažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Riziko předávkování je vzhledem k řízenému a neurochirurgickému podávání nepravděpodobné. S předávkováním eladokagenem exuparvovekem nejsou žádné klinické zkušenosti. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba, kterou ošetřující lékař považuje za nezbytnou. Doporučuje se pečlivé klinické pozorování a sledování laboratorních parametrů (včetně kompletního krevního obrazu s diferenciálním počtem a komplexního metabolického panelu) kvůli systémové imunitní odpovědi. Pokyny pro případ neúmyslného vystavení přípravku viz bod 6.6.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB26 Mechanismus účinku

Deficit AADC je vrozená porucha biosyntézy neurotransmiterů s autozomálně recesivní dědičností v genu pro dopa-dekarboxylázu (DDC). Gen DDC kóduje enzym AADC, který přeměňuje L-3,4dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) na dopamin. Mutace v genu DDC vedou ke snížení nebo k absenci aktivity enzymu AADC, což způsobuje snížení hladiny dopaminu a většina pacientů s deficitem AADC nedosahuje vývojových milníků.

Eladokagen exuparvovek je genová terapie založená na rekombinantním vektoru AAV2 obsahujícím lidskou cDNA pro gen DDC. Po infuzi do putamen dochází k expresi enzymu AADC a následné produkci dopaminu a poté k rozvoji motorických funkcí u léčených pacientů s deficitem AADC.

Farmakodynamické účinky

Vychytávání L-6-[18F]-fluor-3, 4-dihydroxyfenylalaninu (18F-DOPA) v centrálním nervovém systému (CNS) Měření vychytávání 18F-DOPA v putamen pozitronovou emisní tomografií (PET) po léčbě je objektivním měřením produkce de novo dopaminu v mozku a hodnotí úspěšnost a stabilitu transdukce genu DDC v čase. U většiny pacientů bylo na zjištěno trvalé zvýšení specifického vychytávání PET. Zvýšení bylo patrné už po 6 měsících, ještě se zvýšilo po 12 měsících léčby a udrželo se nejméně po dobu 5 let.

• Tabulka 4 Procentuální změna vychytávání 18F-DOPA oproti výchozí hodnotě po léčbě eladokagenem exuparvovekem (studie AADC-010 a AADC-011)

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost genové terapie přípravkem Upstaza se hodnotila ve 2 klinických studiích (AADC-010, AADC-011). Tyto 2 studie dohromady zahrnovaly 22 pacientů s těžkým deficitem AADC diagnostikovaným na základě snížené hladiny kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové a zvýšené hladiny L-DOPA v mozkomíšním moku, přítomnosti mutace genu DDC v obou alelách a přítomnosti klinických příznaků deficitu AADC (opoždění vývoje, hypotonie, dystonie a okulogyrické krize [OGC]). Na začátku léčby tito pacienti vykazovali nulový motorický vývoj, kdy schopnost sedět, stát nebo chodit odpovídaly závažnému fenotypu při onemocnění. Pacienti byli léčeni celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg (n = 13) nebo 2,4 × 1011 vg (n = 9) během jednoho operačního výkonu. Výsledky parametrů účinnosti a bezpečnosti byly u obou dávek podobné. Údaje po 60. měsíci a 12. měsíci studie AADC 010, resp. studie AADC 011, byly shromážděny v dlouhodobé studii následného sledování AADC-1602, jak je uvedeno níže, s datem ukončení údajů

16. června 2023. Studie AADC-CU/1601 byla provedena pomocí léčby ze staršího výrobního procesu. Do této studie bylo zařazeno 8 pacientů a dosáhli podobných výsledků s přínosy, které přetrvávaly až 126,5 měsíců. Motorická funkce Dosažené motorické milníky byly odvozeny z Peabodyho škály motorického vývoje, verze 2 (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 je nástroj pro hodnocení motorického vývoje dítěte, který posuzuje hrubou i jemnou motoriku až do vývojového věku 5 let a zahrnuje položky, které konkrétně zachycující dosažení motorických milníků. (Zvládnutí dovedností – skóre 2): 1) plné ovládání hlavy (sedět s oporou v kyčlích a držet hlavu v jedné rovině a zároveň otáčet hlavou za hračkou po dobu 8 sekund), 2) sezení bez opory (sedět bez opory a udržet rovnováhu v sedě po dobu 60 sekund), 3) stání s oporou (udělat alespoň 4 střídavé kroky, buď na místě, nebo v pohybu vpřed, s rukama hodnoticího kolem trupu dítěte) a 4) chůze s oporou (ujít alespoň 240 cm střídavými kroky, přičemž hodnoticí stojí vedle pacienta a drží pouze jednu ruku dítěte).

• V tabulce 5 je souhrn primární analýzy, která hodnotila počet pacientů, kteří dosáhli klíčových motorických milníků (Zvládnutí), po 24 měsících, 60 měsících a 96 měsících od zahájení genové terapie. Léčba eladokagenem exuparvovekem prokázala dosažení motorických milníků, které bylo pozorováno

• už 3 měsíce po operaci. Dosahování klíčových motorických milníků pokračovalo nebo zůstávalo zachováno i po 24 měsících až do uplynutí 96 měsíců, což odpovídá 8 letům následného sledování

• (obrázek 2).

• Tabulka 5 Kumulativní počet pacientů, kteří dosáhli nových motorických milníků na škále PDMS-2 (zvládnutí dovedností – skóre 2) ve 24., 60. a 96. měsíci (studie AADC010, AADC 011 a AADC-1602; n=22)

Obrázek 2 Kumulativní počet pacientů, u nichž byl do 96. měsíce prokázán motorickýmilník (zvládnutá dovednost) (studie AADC-010, AADC-011 a AADC-1602)

Celkové skóre PDSS-2 Jako sekundární cílový parametr bylo v klinických hodnoceních sledováno celkové skóre PDMS-2. Maximální skóre PDMS-2 je 450-482 v závislosti na věku (< 12 měsíců nebo > 12 měsíců). U všech subjektů léčených eladokagenem exuparvovekem došlo v čase ke zvýšení průměrného celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu, přičemž určitý přínos byl pozorován už po 3 měsících

• (obrázek 3). Po 24 měsících byl průměr změny nejmenších čtverců (LS) celkového skóre PDMS2 oproti výchozímu stavu 111,2 bodu. Zlepšení celkového skóre PDMS-2 oproti výchozímu stavu nastalo už 12 měsíců po léčbě (77,6 bodu) a udrželo se až do uplynutí 60 měsíců (139,0 bodu) a 96 měsíců (141,6). Rychlejší odpověď na léčbu vykazují pacienti, kteří eladokagen exuparvovek dostanou v mladším věku, a zdá se, že dosáhnou vyšší konečné úrovně.

Obrázek 3 Průměrné celkové skóre PDMS-2 podle návštěv – do 96. měsíce (studie AADC--010, AADC-011 a AADC-1602; n=22)

• V klinických studiích byly jako sekundární cílové parametry shromážděny následující údaje.

Kognitivní a komunikační dovednosti Ve studiích AADC-010 a AADC-011 byl k hodnocení kognitivního a motorického vývoje použit standardní test Bayley-III pro kojence a batolata (1–42 měsíců věku). Jazyková dílčí škála se skládá z receptivní a expresivní komunikace.

V průběhu času se u všech pacientů postupně a trvale zvyšovalo průměrné skóre v oblasti kognitivních funkcí a celkového jazykového skóre, které je kombinací skóre v oblasti receptivní a expresivní komunikace. Průměrné celkové hrubé skóre pro kognitivní dílčí škálu na počátku bylo 12,41 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu skóre v kognitivní podskupině ukázala nárůst o 12,3 ve 12. měsíci, 16,4 ve 24. měsíci a 23,6 v 60. měsíci. Průměrné celkové hrubé skóre jazykové dílčí škály na počátku bylo 18,09 (n=22). Průměrná změna LS oproti výchozímu stavu v celkovém jazykovém skóre vykázala nárůst o 7,6 ve 12. měsíci, 10,1 ve 24. měsíci a 14,9 v 60. měsíci.

Tělesná hmotnost Osmnáct z 19 subjektů (95 %) si udrželo svou tělesnou hmotnost 9 (47 %) nebo u 9 (47 %) došlo ke zvýšení během 12měsíčního období na základě grafu růstu specifického pro pohlaví a věk.

Poddajnost (hypotonie), dystonie končetin, stimulací vyvolaná dystonie Po genové terapii se v čase snížil procentuální podíl subjektů s příznaky poddajnosti (hypotonie) z 80,0 % ve výchozím stavu (n = 20) na 41,2 % v 12. měsíci po léčbě (n = 17). U žádného pacienta se neobjevila dystonie končetin a dystonie vyvolané podněty za 12 měsíců po léčbě v porovnání s 70,0 % pacientů ve výchozím stavu (n = 20).

Příhody OGC Trvání příhod OGC se po genové terapii v čase a až 12 měsíců po léčbě trvale snižovalo.

Průměrná doba u OGC byla 11,90 hodiny/týden ve výchozím stavu (n=21). Tato doba se po léčbě snížila o 1,39 hodiny za týden do 3. měsíce (n = 19) a o 4,82 hodiny za týden do 12. měsíce (n = 6). Velikost účinku eladokagenu exuparvoveku na autonomní příznaky deficitu AADC nebyla systematicky hodnocena. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností.“ Znamená to, vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické studie s eladokagenem exuparvovekem se neprováděly. Eladokagen exuparvovek se podává přímo do mozku a neprokázala se jeho distribuce mimo CNS.

Distribuce Biodistribuce virového vektoru AAV2-hAADC v krvi a moči byla u subjektů měřena validovaným testem kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase. U jednoho pacienta léčeného eladokagenem exuparvovekem byly v 6. měsíci zjištěny v moči velmi nízké hladiny, hluboko pod léčebnými koncentracemi.

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily účinky eladokagenu exuparvoveku na karcinogenezi, mutagenezi nebo poškození fertility. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné toxikologické účinky na samčí nebo samičí reprodukční orgány.

U potkanů nebyla prokázána žádná toxicita až 6 měsíců po oboustranné infuzi do putamen

• v dávkách 21krát vyšších, než je terapeutická dávka u člověka v přepočtu na jednotku hmotnosti mozku (g).

Studie na potkanech neprokázaly žádné vylučování viru do krve ani do jiných systémových tkáních mimo CNS, s výjimkou mozkomíšního moku 7. den, kdy byl zjištěn pozitivní nález (kopií/µg DNA) v 6měsíční toxikologické studii. Při testování v následujících časových bodech (30. den, 90. den a 180. den) byly všechny vzorky negativní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid draselný Chlorid sodný Dihydrogenfosforečnan draselný Hydrogenfosforečnan sodný Poloxamer 188 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená zmrazená injekční lahvička 5 let Po rozmrazení a otevření

Po rozmrazení se léčivý přípravek nesmí znovu zmrazovat. Naplněnou injekční stříkačku připravenou za aseptických podmínek k předání na operační sál je třeba použít okamžitě; pokud se nepoužije okamžitě, lze ji uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C) a použít do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ -65 °C. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozmrazení a otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z borosilikátového skla třídy I, s chlorbutylovou zátkou potaženou silikonem, uzavřenou hliníkovým uzávěrem s plastovým víčkem.

Velikost balení: jedna injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna injekční lahvička je pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek se smí podávat pouze pomocí komorové kanyly SmartFlow.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Během přípravy, podávání a likvidace eladokagenu exuparvoveku je při nakládání s ním a s materiály, které byly s roztokem ve styku (pevné a tekuté odpady), nutno používat osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí, roušky a rukavic).

Rozmrazování v nemocniční lékárně

• Přípravek Upstaza se do lékárny dodává zmrazený a musí být uchováván ve vnějším obalu při teplotě ≤ -65 ºC, dokud se nepřipravuje k použití.
• S přípravkem Upstaza je třeba zacházet asepticky za sterilních podmínek.
• Zmrazenou injekční lahvičku přípravku Upstaza nechte rozmrazit ve svislé poloze při pokojové teplotě, dokud obsah zcela nerozmrzne. Injekční lahvičku přibližně 3krát opatrně otočte dnem vzhůru. NEPROTŘEPÁVEJTE ji.
• Po promíchání přípravek Upstaza zkontrolujte. Pokud jsou v něm vidět částečky, je zakalený nebo změní barvu, přípravek nepoužívejte.

Příprava před podáním

• Přeneste injekční lahvičku, injekční stříkačku, jehlu, uzávěr injekční stříkačky, štítek, sterilní sáčky nebo sterilní obaly (v souladu s nemocničním postupem pro přenášení a používání naplněných injekčních stříkaček na operačním sále) do biologické bezpečnostní skříně (biological safety cabinet, BSC). Používejte sterilní rukavice a další osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí a roušky) podle běžného postupu pro práci v BSC.
• Otevřete 1ml nebo 5ml injekční stříkačku [1 ml nebo 5 ml, polypropylenové injekční stříkačky s elastomerovým pístem bez latexu, lubrikované lékařským silikonovým olejem) a podle pokynů lékárny a místních předpisů ji označte jako přípravkem naplněnou stříkačku.
• Na injekční stříkačku nasaďte filtrační jehlu 18 nebo 19 G (jehla velikosti 18 nebo 19, 1,5 palce, z nerezové oceli, 5µm filtr).
• Do injekční stříkačky natáhněte celý objem lahvičky přípravku Upstaza. Obraťte injekční lahvičku a injekční stříkačku dnem vzhůru a podle potřeby jehlu částečně vytáhněte nebo nakloňte, abyste natáhli co nejvíce přípravku.
• Natáhněte do injekční stříkačky vzduch, aby se přípravek dostal z jehly do stříkačky. Z 1ml nebo 5ml injekční stříkačky s přípravkem Upstaza opatrně sejměte jehlu. Vytlačujte z injekční stříkačky vzduch, dokud z ní neodstraníte všechny bublinky vzduchu, a poté ji uzavřete uzávěrem injekční stříkačky.
• Zabalte injekční stříkačku do jednoho sterilního plastového sáčku (nebo několika sáčků podle standardního nemocničního postupu) a vložte ji do vhodného sekundárního obalu (např. tvrdého plastového chladicího boxu) pro dodání na operační sál při pokojové teplotě. Injekční stříkačku je třeba začít používat (tj. připojit injekční stříkačku k infuzní pumpě a spustit plnění kanyly) do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.

Podání na operačním sále

• Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza pevně připojte ke komorové kanyle SmartFlow.
• Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza zapojte do infuzní pumpy kompatibilní s1ml nebo 5ml injekční stříkačkou Luer Lock. Pumpujte přípravek Upstaza infuzní pumpou

rychlostí 0,003 ml/min, dokud se na špičce jehly neobjeví první kapka přípravku Upstaza. Zastavte pumpu a počkejte, dokud nebude vše připraveno na podání infuze.

Opatření pro likvidaci léčivého přípravku a pro případ náhodné expozice

• Je třeba se vyvarovat náhodné expozice eladokagenu exuparvoveku, včetně kontaktu s kůží, očima a sliznicemi.
• V případě zasažení kůže je třeba postižené místo důkladně omývat vodou a mýdlem po dobu nejméně 5 minut. V případě zasažení očí je třeba postižené místo důkladně vyplachovat vodou po dobu nejméně 5 minut.
• V případě poranění jehlou je třeba postižené místo důkladně omýt vodu a mýdlem nebo dezinfekčním prostředkem.
• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek a odpadní materiál je třeba zlikvidovat v souladu s místními pokyny pro likvidaci farmaceutického odpadu. Případně uniklý přípravek se má setřít absorpční gázou a postižené místo ošetřit dezinfekčním roztokem a poté otřít ubrouskem s alkoholem.
• Po podání se riziko vylučování/uvolňování považuje za nízké. Doporučuje se, aby pečovatelé a rodiny pacientů byli poučeni o správných opatřeních pro zacházení s pacientovými tělesnými tekutinami a s odpadem a aby tato opatření dodržovali po dobu 14 dnů po podání eladokagenu exuparvoveku (viz bod 4.4).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/22/1653/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18. července 2022
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky MassBiologics South Coast 1240 Innovation Way Fall River MA 02720 Spojené státy americké Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Irsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Upstaza na trh se v každém členském státě držitel registrace musí dohodnout s příslušným národním kontrolním úřadem na obsahu a formátu edukačního materiálu (tj. příručky pro chirurgy a příručky pro lékárny), včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu.

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl přípravek Upstaza distribuován do vybraných léčebných center provádějících jeho podávání, kde budou kvalifikovanému personálu poskytnuty edukační materiály, včetně příručky k přípravku Upstaza pro chirurgy a příručky pro lékárny.

Léčebná centra budou vybírána podle těchto kritérií:

• Přítomnost neurochirurga se zkušenostmi se stereotaktickými neurochirurgickými operacemi, který je schopen podávat přípravek Upstaza, nebo spolupráce s takovým neurochirurgem.

• Přítomnost klinické lékárny schopné zpracovávat a připravovat přípravky genové terapie založené na adenoasociovaném viru.

• V lékárně léčebného centra jsou k dispozici mrazicí boxy s velmi nízkou teplotou (≤ -65 ºC) pro uchovávání léčivého přípravku.

• Má být rovněž poskytnuto školení a pokyny pro bezpečné zacházení s dotčenými materiály a jejich likvidaci po dobu 14 dnů po podání přípravku spolu s informacemi o vyloučení pacientů z darování krve, orgánů, tkání a buněk pro transplantaci po podání přípravku Upstaza.

Kvalifikovaný personál (tj. neurologové, neurochirurgové a lékárníci) v léčebných centrech má mít k dispozici edukační materiály:

• Schválený souhrn údajů o přípravku
• Edukační materiály pro chirurgy k podávání přípravku Upstaza, včetně popisu potřebného vybavení a materiálů a postupů potřebných ke stereotaktickému podání přípravku Upstaza. Příručka k přípravku Upstaza pro chirurgy má za cíl zajistit správné podání přípravku, aby se minimalizovala rizika spojená s postupem podání včetně úniku mozkomíšního moku.
• Edukační materiály pro lékárníky včetně informací o příjmu, uchovávání, výdeji, přípravě, vracení / nebo likvidaci přípravku Upstaza a vedení evidence o něm.

Před naplánováním výkonu projde zástupce společnosti PTC Therapeutics s neurochirurgem příručku k přípravku Upstaza pro chirurgy a s lékárníkem příručku pro lékárníky.

Pacienti a osoby, které o ně pečují, mají mít k dispozici tyto materiály:

• Příbalovou informaci, která má být k dispozici i v alternativních formátech (včetně velkého tisku a zvukového souboru).

• Kartu pacienta

• o k připomenutí preventivních opatření na minimalizaci rizika vylučování/uvolňování,

• o k připomenutí důležitosti následných kontrolních návštěv a hlášení nežádoucích účinků pacientovu lékaři,

• o k informování zdravotnických pracovníků, že pacient podstoupil genovou terapii, a k připomenutí důležitosti hlášení nežádoucích účinků,

• o k poskytnutí kontaktních údajů pro hlášení nežádoucích příhod.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROREGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Upstaza 2,8 × 1011 vektorů genomu/ 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum

0,5 ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum 2,8 × 1011 vektorů genomu.

Pomocné látky: chlorid draselný, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan sodný, poloxamer 188, voda pro injekci. Další údaje viz příbalová informace.

Infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

K jednorázovému podání oboustrannou intraputaminální infuzí na dvou místech v každém putamen. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intraputaminální podání.

Pouze k jednorázovému použití.

EXP

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě ≤ -65 °C. Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu. Po rozmrazení použijte přípravek do 6 hodin. Chraňte před mrazem.

Nepoužité léčivo zlikvidujte. Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Zlikvidujte v souladu s místním pokynem pro farmaceutický odpad.

PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Irsko

EU1/22/1653/001

Č. šarže

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Upstaza 2,8 × 1011 vg / 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum Intraputaminální podání

EXP

Č. šarže

0,5 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Upstaza 2,8 × 1011 vektorů genomu/ 0,5 ml infuzní roztok eladocagenum exuparvovecum

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky, je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než bude tento přípravek Vám nebo Vašemu dítěti podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Upstaza a k čemu se používá
2. Co máte vědět, než bude přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti podán
3. Jak bude přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti podán
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Upstaza uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Upstaza a k čemu se používá

Co je přípravek Upstaza Přípravek Upstaza je léčivý přípravek pro genovou terapii, který obsahuje léčivou látku eladokagen exuparvovek.

K čemu se přípravek Upstaza používá Přípravek Upstaza se používá k léčbě pacientů ve věku 18 měsíců a starších s nedostatkem bílkoviny zvané dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin (AADC). Tato bílkovina je nezbytná pro tvorbu určitých látek, které nervový systém těla potřebuje ke správné činnosti.

Deficit AADC je dědičné onemocnění způsobené mutací (změnou) genu, který řídí tvorbu AADC (nazývaného také gen dopa-dekarboxylázy neboli DDC). Onemocnění brání vývoji nervového systému dítěte, což znamená, že se mnohé tělesné funkce včetně pohybu, jídla, dýchání, řeči a duševních schopností nevyvíjejí v dětství správně.

Jak funguje přípravek Upstaza Léčivá látka přípravku Upstaza, eladokagen exuparvovek, je typ viru zvaného adenoasociovaný virus, který byl upraven tak, aby obsahoval správně fungující kopii genu DDC. Přípravek Upstaza se podává infuzí (kapačkou) do oblasti mozku zvané putamen, kde se tvoří AADC. Adenoasociovaný virus umožňuje genu DDC proniknout do mozkových buněk. Přípravek Upstaza tak umožňuje buňkám produkovat AADC a tělo si pak může vytvářet látky, které nervový systém potřebuje.

Adenoasociovaný virus použitý k přenosu genu nezpůsobuje onemocnění u lidí.

2. Co máte vědět, než bude přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti podán

Přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti nebude podán:

– jestliže je Vaše dítě alergické na eladokagen exuparvovek nebo na kteroukoli další složku

tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření

• Jeden měsíc po léčbě přípravkem Upstaza se mohou objevit nebo zhoršit mírné nebo středně závažné nekontrolovatelné trhavé pohyby (nazývané dyskineze) nebo poruchy spánku (potíže s usínáním) a mohou přetrvávat i několik měsíců. Lékař rozhodne, zda bude nutné takové účinky u Vás nebo Vašeho dítěte nějak léčit.
• Lékař bude Vás nebo Vaše dítě sledovat, zda nedošlo ke komplikacím po léčbě přípravkem Upstaza, např. k úniku tekutiny obklopující mozek, meningitidě (zánětu mozkových blan) nebo encefalitidě (zánětu mozku).
• Během dnů následujících po operaci bude lékař Vás nebo Vaše dítě sledovat, zda nedošlo k jakýmkoli sekundárním komplikacím v důsledku operace nebo celkové anestezie. Některé příznaky onemocnění se mohou během této doby zesílit.
• Některé specifické příznaky deficitu AADC mohou přetrvávat i po léčbě, jsou jimi například vliv na náladu, pocení nebo tělesná teplota.
• Po léčbě se některé léky mohou dostat do Vašich tělesných tekutin nebo tekutin Vašeho dítěte (např. slz, krve, nosního sekretu a mozkomíšního moku); tento jev se nazývá vylučování nebo uvolňování. Dítě a jeho pečovatel (zejména pokud se jedná o těhotnou nebo kojící ženu nebo osobu s oslabeným imunitním systémem), mají používat rukavice a použité obvazy a další odpadní materiál se slzami a nosními sekrety mají před vyhozením uložit do uzavřených sáčků. Tato opatření je třeba dodržovat po dobu 14 dnů.
• Vy nebo Vaše dítě nesmíte po léčbě přípravkem Upstaza darovat krev, orgány, tkáně ani buňky k transplantaci, protože Upstaza je přípravek genové terapie.

Děti a dospívající Přípravek Upstaza nebyl zkoumán u dětí mladších 18 měsíců. Zkušenosti u pacientů ve věku 12 let a starších jsou omezené.

Další léčivé přípravky a přípravek Upstaza Informujte lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užívali nebo které možná bude užívat.

Lékař Vám potvrdí, zda můžete Vy nebo Vaše dítě podstoupit běžné očkování, nebo zda je nutné upravit očkovací režim.

Těhotenství, kojení a plodnost Účinky tohoto přípravku na těhotenství a na plod v matčině těle nejsou známy. Přípravek Upstaza nebyl zkoumán u kojících žen. Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu přípravku Upstaza na mužskou nebo ženskou plodnost. Přípravek Upstaza obsahuje sodík a draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

3. Jak bude přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti podán

• Přípravek Upstaza Vám nebo Vašemu dítěti bude podán na operačním sále neurochirurgem se zkušenostmi s operacemi mozku.
• Přípravek Upstaza se podává v anestezii. Neurochirurg, který bude Vás nebo Vaše dítě operovat, Vám anestezii a způsob jejího podání vysvětlí.
• Před podáním přípravku Upstaza udělá neurochirurg Vám nebo Vašemu dítěti do lebky dva malé otvory, na každé straně jeden.
• Poté bude těmito otvory podán přípravek Upstaza do čtyř míst ve Vašem mozku nebo mozku Vašeho dítěte v oblasti zvané putamen.
• Po infuzi budou oba otvory uzavřeny a Vy nebo Vaše dítě podstoupí zobrazovací vyšetření mozku.
• Vy nebo Vaše dítě bude muset zůstat několik dnů v nemocnici nebo v její blízkosti, aby bylo možné sledovat zotavování a případné nežádoucí účinky operace nebo anestezie.
• Lékař Vás nebo Vaše dítě prohlédne v nemocnici dvakrát, jednou asi 1 týden po operaci a poté 3 týdny po operaci a bude dál sledovat zotavování a případné nežádoucí účinky operace a léčby.

Jestliže Vy nebo Vaše dítě dostalo více přípravku Upstaza, než mělo Vzhledem k tomu, že tento lék podává Vám nebo Vašemu dítěti lékař, je nepravděpodobné, že by Vám nebo Vašemu dítěti bylo podáno příliš velké množství. Pokud k tomu přesto dojde, lékař bude podle potřeby léčit příznaky.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U přípravku Upstaza se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• Nespavost (potíže s usínáním)

• Dyskineze (nekontrolovatelné trhavé pohyby) Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• Potíže s příjmem potravy

• Podrážděnost

• Zvýšená tvorba slin Při výkonu k podávání přípravku Upstaza se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• Nízký počet červených krvinek (anemie)

• Únik tekutiny obklopující mozek (tzv. mozkomíšního moku) (možné příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení a zvracení, bolest nebo ztuhlost šíje, změna sluchu, pocit nerovnováhy, závrať nebo vertigo)

• Následující nežádoucí účinky mohou nastat během dalších 2 týdnů po operaci při podávání přípravku Upstaza buď kvůli anestezii nebo účinkům po chirurgickém výkonu: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• Zápal plic

• Nízká hladina draslíku v krvi

• Podrážděnost

• Hypotenze (nízký krevní tlak)

• Krvácení do trávicího ústrojí, průjem

• Proleženina

• Horečka

• Abnormální zvuky při dýchání Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• Gastroenteritida

• Dyskineze (nekontrolovatelné trhavé pohyby)

• Cyanóza (namodralé zbarvení kůže způsobené nedostatkem kyslíku v krvi)

• Hypovolemický šok (závažná ztráta krve nebo tělních tekutin)

• Respirační selhání

• Tvorba vředů v ústech

• Plenková vyrážka, vyrážka

• Hypotermie (nízká tělesná teplota)

• Vytržení zubu

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Upstaza uchovávat

Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře. Přípravek Upstaza bude uchováván v nemocnici. Musí být uchováván a převážen zmrazený při teplotě ≤ -65 °C. Před použitím se rozmrazí a po rozmrazení se musí použít do 6 hodin. Nesmí se znovu zmrazit. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za zkratkou EXP.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Upstaza obsahuje

− Léčivou látkou je eladocagenenum exuparvovecum. 0,5 ml roztoku obsahuje eladocagenum exuparvovecum. 2,8 × 1011 vg

Dalšími složkami jsou chlorid draselný, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan sodný, poloxamer 188, voda pro injekci (viz bod 2 „Přípravek Upstaza obsahuje sodík a draslík“).

Jak přípravek Upstaza vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Upstaza je čirý až mírně neprůhledný, bezbarvý až slabě bílý infuzní roztok dodávaný v bezbarvé skleněné injekční lahvičce.

Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2

Irsko Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE PTC Therapeutics International Ltd. (Irsko)

+353 (0)1 447 5165 [email protected]

FR

PTC Therapeutics France Tel: +33(0)1 76 70 10 01 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností,“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto léčivém přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny pro přípravu, podání, opatření, která se použijí v případě náhodné expozice a likvidaci přípravku Upstaza

Jedna injekční lahvička je pouze na jedno použití. Tento léčivý přípravek se smí podávat pouze pomocí komorové kanyly SmartFlow.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikovaný virus. Během přípravy, podávání a likvidace eladokagenu exuparvoveku je při nakládání s ním a s materiály, které byly s přípravkem ve styku (pevné a tekuté odpady), třeba používat osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí, roušky a rukavic). Rozmrazování v nemocniční lékárně

• Přípravek Upstaza se do lékárny dodává zmrazený a musí být uchováván ve vnějším obalu při teplotě ≤ -65 ºC, dokud se nepřipravuje k použití.
• S přípravkem Upstaza je třeba zacházet asepticky za sterilních podmínek.
• Zmrazenou injekční lahvičku přípravku Upstaza nechte rozmrazit ve svislé poloze při pokojové teplotě, dokud obsah zcela nerozmrzne. Injekční lahvičku přibližně 3krát opatrně otočte dnem vzhůru. NEPROTŘEPÁVEJTE JI.
• Po promíchání přípravek Upstaza zkontrolujte. Pokud jsou v něm vidět částečky, je zakalený nebo změní barvu, přípravek nepoužívejte.

Příprava před podáním

• Přeneste injekční lahvičku, injekční stříkačku, jehlu, uzávěr injekční stříkačky, štítek, sterilní sáčky nebo sterilní obaly (v souladu s nemocničním postupem pro přenášení a používání naplněných injekčních stříkaček na operačním sále) a do biologické bezpečnostní skříně (biological safety cabinet, BSC). Používejte sterilní rukavice a další osobní ochranné prostředky (včetně pláště, ochranných brýlí a roušky) podle běžného postupu pro práci s BSC.
• Otevřete 1ml nebo 5ml injekční stříkačku (1ml nebo 5ml polypropylenová injekční stříkačka, s elastomerovým pístem bez latexu) a podle pokynů lékárny a místních předpisů ji označte jako přípravkem naplněnou stříkačku.
• Na injekční stříkačku nasaďte filtrační jehlu 18 nebo 19 G (jehla velikosti 18 nebo 19, 1,5 palce, z nerezové oceli, 5µm filtr).
• Do injekční stříkačky natáhněte celý objem injekční lahvičky přípravku Upstaza. Obraťte injekční lahvičku a injekční stříkačku dnem vzhůru a podle potřeby jehlu částečně vytáhněte nebo nakloňte, abyste natáhli co nejvíce přípravku.
• Natáhněte do injekční stříkačky vzduch, aby se přípravek dostal z jehly do stříkačky. Z 1ml nebo 5ml injekční stříkačky s přípravkem Upstaza opatrně sejměte jehlu. Vytlačujte z injekční stříkačky vzduch, dokud z ní neodstraníte všechny bublinky vzduchu, a poté ji uzavřete uzávěrem injekční stříkačky.
• Zabalte injekční stříkačku do jednoho sterilního plastového sáčku (nebo několika sáčků podle standardního nemocničního postupu) a vložte ji do vhodného sekundárního obalu (např. tvrdého plastového chladicího boxu) pro dodání na operační sál při pokojové teplotě. Injekční stříkačku je třeba začít používat (tj. připojit injekční stříkačku k infuzní pumpě a spustit plnění kanyly) do 6 hodin od zahájení rozmrazování přípravku.

Podání na operačním sále

• Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza pevně připojte ke komorové kanyle SmartFlow.
• Injekční stříkačku s přípravkem Upstaza zapojte do infuzní pumpy kompatibilní s1ml nebo 5ml injekční stříkačkou. Pumpujte přípravek Upstaza infuzní pumpou rychlostí 0,003 ml/min, dokud se na špičce jehly neobjeví první kapka přípravku Upstaza. Zastavte pumpu a počkejte, dokud nebude vše připraveno na podání infuze.

Opatření pro likvidaci léčivého přípravku a pro případ náhodné expozice

• Je třeba se vyvarovat náhodné expozice eladokagenu exuparvoveku, včetně kontaktu s kůží, očima a sliznicemi.
• V případě zasažení kůže je třeba postižené místo důkladně omývat vodou a mýdlem po dobu nejméně 5 minut. V případě zasažení očí je třeba postižené místo důkladně vyplachovat vodou po dobu nejméně 5 minut.
• V případě poranění jehlou je třeba postižené místo důkladně omýt vodu a mýdlem nebo dezinfekčním prostředkem. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek a odpadní materiál je třeba zlikvidovat v souladu s místními pokyny pro likvidaci farmaceutického odpadu.
• Případně uniklý přípravek se má setřít absorpční gázou a postižené místo ošetřit dezinfekčním roztokem a poté otřít ubrouskem s alkoholem.
• Po podání se riziko vylučování/uvolňování považuje za nízké. Doporučuje se, aby pečovatelé a rodiny pacientů byli poučeni o správných opatřeních pro zacházení s pacientovými tělesnými tekutinami a s odpadem a aby tato opatření dodržovali po dobu 14 dnů po podání eladokageneu exuparvoveku (viz SPC bod 4.4).

Dávkování Přípravek musí být podáván kvalifikovaným neurochirurgem za kontrolovaných aseptických podmínek v centru, které se specializuje na stereotaktickou neurochirurgii.

Pacienti budou dostávat celkovou dávku 1,8 × 1011 vg formou čtyř infuzí o objemu 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvě na putamen). Dávkování je stejné pro celou populaci, pro niž platí indikace.

Způsob podání Intraputaminální podání. Podávání přípravku Upstaza může způsobit únik mozkomíšního moku po zákroku. Pacienti léčení přípravkem Upstaza musejí být po podání pečlivě sledováni. Neurochirurgické podávání Jednorázová injekční lahvička přípravku Upstaza se podávaná oboustrannou intraputaminální infuzí během jednoho chirurgického výkonu na dvou místech v každém putamen. Podávají se čtyři samostatné infuze stejného objemu do pravého předního putamen, pravého zadního putamen, levého předního putamen a levého zadního putamen. Při podávání přípravku Upstaza postupujte podle těchto kroků:

• Cílová místa infuze jsou definována podle standardních stereotaktických neurochirurgických postupů. Přípravek Upstaza se podává jako oboustranná infuze (2 infuze na putamen) intrakraniální kanylou. Konečné 4 cíle pro každou trajektorii mají být definovány 2 mm dorzálně od předního a zadního cílového bodu (nad ním) ve středohorizontální rovině (obrázek 1).

Obrázek 1 Čtyři cílové body pro podání infuze

• Po dokončení stereotaktického zaměření se na lebce označí vstupní bod. Chirurgický přístup se má provést přes lebeční kost a tvrdou plenu mozkovou.

• Infuzní kanyla se umístí na určené místo v putamen pomocí stereotaktických nástrojů podle naplánovaných trajektorií. Připomínáme, že infuzní kanyla se zavádí a infuze se provádí pro každé putamen zvlášť.

• Infuze přípravku Upstaza se podává rychlostí 0,003 ml/min do každého ze 2 cílových bodů v každém putamen. Do každého místa v putamen se podává 0,08 ml přípravku Upstaza, což představuje 4 infuze o celkovém objemu 0,320 ml (neboli 1,8 × 1011 vg).

• Od prvního cílového místa se kanyla zavede vrtaným otvorem do putamen a poté se pomalu vytahuje a 0,08 ml přípravku Upstaza se rozvádí po plánované trajektorii, aby se optimalizovala distribuce po putamen.

• Po první infuzi se kanyla vytáhne a znovu zavede do dalšího cílového bodu a tentýž postup se pak opakuje pro zbývající 3 cílové body (přední a zadní část každého putamen).

• Po standardním neurochirurgickém uzavření pak pacient podstoupí pooperační vyšetření mozku (magnetickou rezonanci [MRI] nebo počítačovou tomografii [CT]) k ověření, zda nedošlo ke komplikacím (tj. krvácení).

• Pacient se musí minimálně 48 hodin po výkonu zdržovat v blízkosti zdravotnického zařízení, v němž byl zákrok proveden. Po výkonu se může pacient na doporučení ošetřujícího lékaře vrátit domů. Následnou péči po výkonu má řídit příslušný neurochirurg spolu s příslušným neurologem. Kontrolní vyšetření má pacient podstoupit 7 dnů po zákroku k ověření, zda se nerozvíjejí nějaké komplikace. Další kontrolní návštěva se má uskutečnit o 2 týdny později (tj. 3 týdny po operaci) k monitorování zotavení po výkonu a výskytu nežádoucích účinků.

• Pacientům se nabídne zařazení do registru, aby bylo možné pokračovat v hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby v běžných podmínkách klinické praxe.